國內外母乳生物標記物在產婦泌乳啟動延遲預警中的應用

陳紹傳，王 鑫，龐 艷，張瓊月，鄧 媛，李慧敏，涂國芳

(電子科技大學醫(yī)學院附屬醫(yī)院/成都市婦女兒童中心醫(yī)院護理部，四川成都 611731)

促進母乳喂養(yǎng)已被視為世界公共衛(wèi)生重點工作，而泌乳啟動成功與否是其先決條件，對確保足夠奶量、延長母乳喂養(yǎng)時間有重要意義[1]。有報道指出，泌乳啟動延遲嚴重影響了母乳喂養(yǎng)，已成為導致母乳喂養(yǎng)中斷或者母乳喂養(yǎng)時間不夠的最重要因素[2]。一項2021年的最新報道顯示，我國泌乳啟動延遲發(fā)生率高達24%[3]，高于西方發(fā)達國家水平[4]，需要廣大臨床工作者加強關注產婦泌乳啟動延遲的相關問題。若能及時對泌乳啟動延遲與否進行預測，及早采取措施，或許能在一定程度上降低泌乳啟動延遲的發(fā)生，提高純母乳喂養(yǎng)率。在國外，母乳生物標記物中各項指標的變化已被證實在泌乳啟動延遲中有預警作用，但在國內尚未見應用報道。本文重點介紹了母乳生物標記物的測定及對產婦泌乳啟動延遲的預警作用，以及在國內應用需要解決的關鍵問題并加以評論，以期為國內開展相關研究提供依據和思路。

1 母乳生物標記物、產婦泌乳啟動延遲的定義及診斷

母乳生物標記物是指母乳中生化指標(如乳糖、檸檬酸鹽、總蛋白、鈉)等的總稱，已有研究表明，產婦初乳中成分的變化可以用作衡量泌乳成功與否的指標[5]，母乳中的乳糖、檸檬酸、總蛋白、鈉，這4種不同生物標記物通過細胞外途徑參與乳汁的合成與分泌，正常狀態(tài)下表現為乳糖及檸檬酸鹽含量增加，鈉及總蛋白含量降低，這一濃度變化在分娩后立即開始，早于自感乳房脹滿感至少24小時，并在產后72小時內基本完成[6]。

產婦結束分娩后，腦垂體前葉分泌的生乳素、促腎上腺皮質素、生長素等作用于已發(fā)育的乳腺，從而引起乳汁分泌[7]，其中乳汁量發(fā)生改變最明顯的時期為產后約48～72小時，若產后滿72小時乳房沒有明顯的充盈和脹滿感，則可判斷為泌乳啟動延遲[8]。目前，這一標準被認定為國內外公認的判斷標準，運用于臨床，進行泌乳啟動延遲篩查[9]。

2 產婦泌乳啟動延遲發(fā)生的流行病學特點

產后泌乳啟動延遲發(fā)生率較高，但由于不同地區(qū)的地域環(huán)境、生活習慣、生育觀念、評估篩查工具等存在差異，國內外關于產婦泌乳啟動延遲的發(fā)生率亦有所不同。澳大利亞1項對453例產婦的研究中，泌乳啟動延遲發(fā)生率為11.7%[10]；危地馬拉地區(qū)報告的泌乳啟動延遲發(fā)生率為10.1%[11]，2017年，一項針對美國產婦的報道中指出美國泌乳啟動延遲發(fā)生率為23.7%[12]。國內相關研究主要集中在沿海城市等發(fā)達地區(qū)，且以調查相關因素、并進行結局評價為主，針對產婦泌乳啟動延遲預警的研究相對較少。2017年司曼麗等報道指出產婦泌乳啟動延遲發(fā)生率為33.8%[13]；欒丹丹等2018年所報道的產后泌乳啟動延遲發(fā)生率為36%[14]。目前，我國產婦泌乳啟動延遲發(fā)生率仍存在地域性差異，根據相關報道來看，華中地區(qū)產婦泌乳啟動延遲發(fā)生率最低，廣西地區(qū)發(fā)生率最高[15]。這在一定程度上表明，產婦泌乳啟動延遲發(fā)生率可能與經濟水平不平衡，偏遠地區(qū)、經濟欠發(fā)達地區(qū)衛(wèi)生服務功能不完善，傳統生育觀念及對科學孕育認知的偏差有關。

3 產婦泌乳啟動延遲的危害

Michel等[16]研究指出，產婦分娩后如果發(fā)生泌乳啟動延遲，那勢必會誘發(fā)產后抑郁，也不利于產婦母性角色的達成，影響母嬰依戀關系。也有報道顯示，有80%的母親因母乳喂養(yǎng)信心不足而考慮采取混合喂養(yǎng)，這將直接影響到純母乳喂養(yǎng)率[17]，無形之中也增加了產婦的經濟負擔。同時，產婦泌乳啟動延遲導致的新生兒母乳喂養(yǎng)不足或中斷，不利于增強新生兒的免疫力，一定程度上增加新生兒病理性體質量下降的風險[18]，Hruschka等[8]在一項針對227例產婦的研究中提到，母親發(fā)生泌乳啟動延遲的新生兒出生3天內體質量下降超過10%的風險是未發(fā)生泌乳啟動延遲新生兒的4.4倍，另一項報道顯示[10]的這一風險更是高達7.1倍。另外，母乳喂養(yǎng)不足或中斷，同樣不利于兒童認知功能的發(fā)育，甚至會增加過敏性疾病發(fā)生風險[16]。以上證據足以說明產婦泌乳啟動延遲易導致母嬰不良結局，臨床研究人員更應將研究方向從單一的影響因素轉向基于客觀數據的、更科學的風險預警模型，并著重探索泌乳啟動延遲發(fā)生的防治措施。

4 母乳生物標記物對產婦泌乳啟動延遲的預警作用

Kulski等[19]指出，產后1～5天，母乳中血清總蛋白下降不低于10 g/L、鈉含量下降不低于10 mmol/L，乳糖不高于160 mmol/L、檸檬酸不高于5.0 mmol/L為正常值的界定范圍，如果超出正常范圍，則產婦可能發(fā)生泌乳啟動延遲。Humenick等[20]研究結果同樣顯示，產婦分娩后，母乳中鈉含量的下降表示泌乳將會正常啟動，且該標準已在臨床多次驗證。Lai等[21]報道指出鈉鉀檢測更加準確，其核心優(yōu)勢在于檢測時減少了因檢測方法不同而導致的乳汁中水和脂肪層比例變化的差異，保證了穩(wěn)定性，故鈉鉀比的變化可用作產婦泌乳啟動延遲是否發(fā)生的預警標志。Aryeetey等[22]在報道中提出了產婦分娩后3天鈉鉀比值各等級的范圍，其中<0.6為正常，0.6～1為輕度升高，>1為嚴重升高。Parker等[23]報道中對母乳中各成分的具體值做了進一步闡述，從而判斷是否有泌乳啟動延遲風險，其主要包括以下幾點：乳糖濃度>43.3 g/L為無風險，<43.3 g/L為有風險；檸檬酸濃度>0.24 g/L為無風險，<0.24 g/L為有風險；血清總蛋白濃度>34.1 g/L為無風險，<34.1 g/L為有風險；鈉濃度>0.81 g/L為無風險，<0.81g/L為有風險；鈉鉀比值<0.6為無風險，>0.6為有風險。國內尚未發(fā)現明確的臨床研究指出母乳生物標記物的變化對產婦泌乳啟動延遲有預警作用，只有少量綜述文章分析了國外的相關研究[24，25]。故探究已有研究中生物標記物的正常參考范圍是否能準確預測泌乳啟動延遲、其中哪些生物標記物最具延遲預警作用至關重要。

5 母乳生物標記物的標本采集及儲存

Neville等[26]研究提出，在分娩后一天內采集母乳標本，采集時間為早晚各一次，但是需保證兩次間隔12小時以上，標本量為0.2～1 ml，保存溫度為-20 ℃。Hoban等[27]報道顯示，分娩后1-3天內采集母乳標本，采集時間為每天一次，采集量為1ml，采集時需無菌操作，母乳標本保存條件為-8 ℃冰箱中保存。Filteau[28]的報道指出，第一次母乳采集時間應為分娩后12小時，之后每間隔12小時采集1次，總共需采集6次，其提出采集標本應該取中段乳，標本量為5ml，標本裝置為無菌容器，標本保存條件為-4℃冰箱。國內已有研究指出針對采集方法，如果研究對象僅僅是母乳成分，不涉及菌群的話，基本上是清潔操作即可，標本保存裝置為清潔容器，保存溫度為-8℃～-4℃，標本留置時間主要集中在6、12、24 h等[29，30]。由此可見，若要收集母乳監(jiān)測生物標記物以預測泌乳啟動延遲，有必要建立基于循證證據的母乳標本采集時間、采集量、儲存條件的標準，且還需考慮于產后初期、初乳寶貴且含量少的背景下，收集母乳的可行性。

6 母乳生物標記物的標本檢測技術

Arthur等[5]指出了母乳中各成分的具體檢測方法，其中乳糖用酶促分光度法、檸檬酸推薦使用1.47 M三氯乙酸沉淀蛋白試劑盒測量、總蛋白使用Bio-Rad蛋白檢測試劑盒、鈉離子采用火焰光度計或原子吸收光譜法等離子體質譜法進行測量，原子吸收光譜法等離子體質譜法對母乳中鈉的測量會更加穩(wěn)定可靠，但是該技術對實驗室的配置要求較高，耗材成本也會較高，還需要配置化學品，其檢測操作的流程化需要嚴格把控。另有學者[31]指出，火焰光度分析法在測量鈉的過程中可能導致其生物蛋白的破壞，一定程度上會影響測量結果。一項最新的研究表明，針對母乳中的成分，使用電極探針方法檢測，方便快捷，可立刻呈現檢測結果，且對鈉鉀濃度最敏感、最準確[32]。關于母乳含量的檢測技術，國內暫無快檢方法，報道最多的檢測技術就是紅外線透射光譜技術[33]，其利用蛋白質、脂肪和碳水化合物分別吸收不同波段中紅外線的能量來確定其含量，但暫不能檢測乳糖、檸檬酸鹽及鈉含量?；阝c鉀比最能預測泌乳啟動，且最有可能實現床旁快篩[25]。

7 母乳生物標記物對產婦泌乳啟動延遲的預警在國內應用需解決的關鍵問題

雖然母乳中的生物標記物對泌乳啟動具有較高的預測效度，但在國內尚無明確報道顯示相關臨床應用，如果在國內臨床應用，需要驗證可能影響母乳成分的各種因素如飲食結構與藥物代謝、母乳中的生物標記物是否所有指標都有效，以及乳汁標本的采集儲存、檢測技術的統一和每個指標的具體參考數值。另一方面，泌乳啟動延遲可能受多方面因素的影響，比如產婦的一般情況(年齡、孕前BMI、乳房因素)、分娩情況(是否早產及母嬰分離、分娩方式)、麻醉方式、產后心理情況等[34，35]。因此如果該技術在國內應用，建議基于科學的方法，以母乳生物標記物檢測技術為基礎，充分納入產婦泌乳啟動延遲的其他因素，構建基于母乳生物標記物的產婦泌乳啟動延遲預警模型。

8 小結與展望

目前針對泌乳啟動延遲的研究多集中于單一的影響因素分析及后期干預，尚無相關指南或風險預測模型。為了能在泌乳關鍵期構建基于循證的、準確的、可行的、客觀的泌乳啟動延遲預警工具，將基礎研究與良好的前瞻性臨床研究相結合，實現多學科交叉是大勢所趨。因此有必要關注泌乳啟動相關問題，尤其是基于泌乳生理變化的客觀指標,可能在一定程度上避免泌乳啟動延遲的發(fā)生，提高母乳喂養(yǎng)率。