PD-1/PD-L1抑制劑相關(guān)性皮膚免疫不良反應(yīng)護(hù)理對(duì)策的研究進(jìn)展

馬永紅，敬 潔，△，周 敏，劉 宇

(1.電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院護(hù)理系，四川 成都 610054；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院,四川 成都 610072)

目前，對(duì)于腫瘤的治療僅使用化放療等傳統(tǒng)的治療方法預(yù)后差、不良反應(yīng)多且嚴(yán)重不可逆，而免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune-checkpoint inhibitors，ICPis)的問世打破了這一僵局，其在腫瘤治療的無進(jìn)展期和生存期有顯著的療效[1]。程序性細(xì)胞死亡蛋白1抑制劑(programmed death 1，PD-1)/程序性細(xì)胞死亡蛋白配體1抑制劑(programmed death ligand 1，PD-L1)是目前臨床應(yīng)用最多的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，以自身免疫細(xì)胞為靶點(diǎn)，通過增強(qiáng)T細(xì)胞抗腫瘤效應(yīng)，發(fā)揮抗腫瘤作用[2]，可降低腫瘤患者的死亡率，提高治療效果[3]，是目前腫瘤治療中研究最多，發(fā)展最快，前景最好的免疫治療方法之一[4]。然而，由于其獨(dú)特的作用機(jī)制易使機(jī)體免疫耐受失衡，出現(xiàn)自身免疫樣的炎癥反應(yīng)，稱為免疫相關(guān)性不良反應(yīng)(immune-related adverse events, irAEs)，其中以皮膚irAEs最普遍，出現(xiàn)最早[5]。盡管嚴(yán)重的皮膚不良事件較為罕見，然而，輕中度的免疫相關(guān)性皮膚毒性仍會(huì)在一定程度上影響患者的生活質(zhì)量、治療效果、治療體驗(yàn)；降低患者依從性，導(dǎo)致治療終止甚至出現(xiàn)死亡[6～8]。然而在臨床實(shí)踐中缺乏對(duì)皮膚irAEs指導(dǎo)性的護(hù)理規(guī)范。本文基于現(xiàn)有的研究和臨床指南歸納了不同級(jí)別皮膚irAEs的護(hù)理對(duì)策，為護(hù)理人員早期識(shí)別并采取相應(yīng)的護(hù)理措施提供參考。同時(shí)，希望通過規(guī)范的護(hù)理對(duì)策，提高免疫治療的臨床療效。

1 PD-1/PD-L1抑制劑的應(yīng)用現(xiàn)狀

免疫檢查點(diǎn)抑制劑是一種廣譜、有效、作用持久且相對(duì)安全的抗腫瘤治療藥物，已成功應(yīng)用于多種惡性腫瘤的治療，越來越多的患者從免疫治療中獲得顯著的療效[9]。常見的ICPis包括CTLA-4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4)、PD -1及PD-L1[5]。特別是PD-1/PD-L1抑制劑應(yīng)用廣泛，已被證實(shí)在黑色素瘤、胃癌、非小細(xì)胞肺癌、腎癌等多種腫瘤中均有顯著的療效，代表性藥物包括：PD-1抑制劑(納武利尤單抗和帕博利珠單抗)，PD-L1抑制劑(阿替利珠單抗和德瓦魯單抗)[10]。中國自主研發(fā)的PD-1抑制劑如特瑞普利單抗(拓益)、信迪利單抗(達(dá)伯舒)及卡瑞利珠單抗(艾瑞卡)[11]。與傳統(tǒng)的化療藥物相比，PD-1/PD-L1 抑制劑的不良反應(yīng)總體較少，但由于其作用機(jī)制的原因，irAEs較多，特別是皮膚irAEs不良反應(yīng)。

2 皮膚irAEs的概述

irAEs的發(fā)生率為15%～90%表現(xiàn)為全身性毒性、皮膚毒性、胃腸道毒性、內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性、免疫相關(guān)性肺炎、肝毒性等，其中，皮膚irAEs是最常見同時(shí)也是最早出現(xiàn)的irAEs[12]，通常在治療早期出現(xiàn)(治療開始后2～5周)，發(fā)病機(jī)制尚不清楚，臨床表現(xiàn)不典型，容易造成漏診、誤診[5]。有研究報(bào)道[13]6個(gè)月內(nèi)125例應(yīng)用PD-1抑制劑的肺癌患者不良反應(yīng)的發(fā)生率為 67%(84/125)，皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生率為37%(31/84)，且G1(輕度)和G2(中度)居多，多數(shù)發(fā)生在治療第一、二周期。另外，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院報(bào)道[14]了94例應(yīng)用PD-1抑制劑的腫瘤患者有37例(39.4%)出現(xiàn)了皮膚毒性反應(yīng)，其中34例(91.9%)為G1級(jí)患者，2例(5.4%)為G2級(jí)患者。由此可見皮膚irAEs有發(fā)生率高，出現(xiàn)周期早，癥狀分級(jí)多以輕、中度為主的臨床特點(diǎn)。然而，隨著PD-1/PD-L1 抑制劑的應(yīng)用越來越廣泛，一些罕見且嚴(yán)重的免疫相關(guān)性皮膚毒性陸續(xù)被報(bào)道出來。目前報(bào)道的有Stevens-Johnson綜合征(Stevens-Johnson syndrome)[15]、皮膚血管炎[16]、CCEP(皮膚毛細(xì)血管增生癥)、TEN(中毒性表皮壞死松解癥) 、DRESS(藥疹伴嗜酸粒細(xì)胞增多癥和系統(tǒng)癥狀)、Sweet綜合征(急性發(fā)熱性嗜中性皮病)等[17]。值得關(guān)注的是一些早期出現(xiàn)的輕度的皮膚irAEs，可能是一些嚴(yán)重皮膚irAEs的前期表現(xiàn)如苔蘚樣反應(yīng)、銀屑病、大皰性類天皰瘡等[17]。皮膚irAEs出現(xiàn)早易于觀察需要醫(yī)務(wù)人員在早期免疫治療過程中密切觀察、鑒別[7]，一旦發(fā)生嚴(yán)重的皮膚irAEs，需立即報(bào)道醫(yī)生，終身停止免疫治療，立即給予對(duì)癥護(hù)理和對(duì)癥治療。

3 皮膚irAEs的分級(jí)及治療推薦

2018年2月美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(American Society of Clinical Oncology，ASCO)聯(lián)合美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)基于已發(fā)表的研究成果和專家意見發(fā)表了《免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療相關(guān)毒性的管理指南》[6]。2019年4月中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO)基于國際已有的指南和共識(shí)并結(jié)合我國國情發(fā)表了我國首部《CSCO免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南》[18]。兩部指南都將皮膚相關(guān)不良反應(yīng)按照斑丘疹/皮疹、瘙癢、大皰性皮炎/Stevens-Johnson綜合征/中毒性表皮壞死松解癥等分為3類，但分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)略有不同，CSCO指南按照毒性嚴(yán)重程度分為5級(jí)，而ASCO/NCCN 指南根據(jù)皮膚癥狀對(duì)生活質(zhì)量的影響及皮疹控制程度分為4級(jí)。同時(shí)，兩部指南都指出了各級(jí)別的推薦治療方法，對(duì)于G1級(jí)患者兩部指南都推薦繼續(xù)免疫治療，CSCO則不推使用糖皮質(zhì)激素治療，而ASCO/NCCN推薦外用類固醇和潤(rùn)膚劑；G2級(jí)患者建議停止免疫治療并根據(jù)病情局部使用激素類藥物；G3～G4建議停止免疫治療，住院并給予全身/靜脈激素治療和專業(yè)的護(hù)理，同時(shí)需要邀請(qǐng)專科醫(yī)生指導(dǎo)[19～21]。臨床護(hù)士快速識(shí)別irAEs是治療皮膚irAEs的重要基石。護(hù)士必須了解皮膚irAEs治療方法，分級(jí)分類，及時(shí)鑒別并報(bào)告醫(yī)生，根據(jù)治療方案對(duì)癥護(hù)理，盡最大能力減少對(duì)患者的損害，發(fā)揮護(hù)理工作的關(guān)鍵作用。

4 皮膚irAEs的護(hù)理對(duì)策

一項(xiàng)RCT研究[22]對(duì)使用PD-1抑制劑的腫瘤患者實(shí)施臨床干預(yù)護(hù)理，顯示干預(yù)護(hù)理可有效的提高患者滿意程度、降低不良反應(yīng)發(fā)生率。本文基于ASCO/NCCN皮膚irAEs分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)和文獻(xiàn)報(bào)告將關(guān)于皮膚irAEs的護(hù)理對(duì)策歸納如下。

4.1 共同性護(hù)理對(duì)策

4.1.1健康教育 治療的開始也是教育患者的最佳時(shí)間[6]，對(duì)患者的健康教育應(yīng)側(cè)重于早期發(fā)現(xiàn)和報(bào)告[23]。①首先強(qiáng)調(diào)免疫治療的重要性：在治療前告知患者皮疹及瘙癢的發(fā)生率[12]以及早期識(shí)別和管理的重要性，與患者和照顧者共同制定皮膚管理目標(biāo)。②自我監(jiān)督教育：告知患者如出現(xiàn)皮膚瘙癢、紅疹等不適癥狀時(shí)及時(shí)告知醫(yī)務(wù)人員，特別注意觀察治療開始的1～2周。③動(dòng)態(tài)的健康教育：在整個(gè)治療過程中護(hù)士應(yīng)動(dòng)態(tài)觀察治療效果和不良反應(yīng)，可憑借健康宣教小手冊(cè)、移動(dòng)網(wǎng)絡(luò)等給予階段性的健康宣教。④用藥宣教：用藥前應(yīng)宣講免疫治療的用藥途徑、藥物名稱、治療周期以及可能會(huì)發(fā)生的irAEs和臨床表現(xiàn)[24～26]。

4.1.2心理護(hù)理 足夠的心理支持有利于提高患者的依從性，建立和諧的護(hù)患關(guān)系，促進(jìn)治療的順利進(jìn)行。為患者提供舒適安靜的治療環(huán)境、允許家人陪伴、鼓勵(lì)患者表達(dá)自己的感受，傾聽并積極為其解答。告知患者一旦PD-1抑制劑起效，可實(shí)質(zhì)性改善患者總生存期，實(shí)現(xiàn)臨床治愈，且其不良反應(yīng)多為輕中度的可逆性不良反應(yīng)，幫助其樹立戰(zhàn)勝疾病的信心[13,27]。對(duì)過度焦慮的患者可實(shí)施正念療法[28]。

4.1.3用藥指導(dǎo) 多數(shù)患者是自行購買進(jìn)口藥或國產(chǎn)藥[27]，護(hù)士應(yīng)告知藥物必須保存在2～8 ℃冰箱中，不能冷凍結(jié)冰，不能搖晃，需輕拿輕放。護(hù)士應(yīng)在嚴(yán)格的無菌操作下配置藥液，使用低蛋白結(jié)合的串聯(lián)過濾輸液器(孔徑 0.2 μm)[29]，選擇直徑大、彈性好的血管輸注，時(shí)間為30～60 min，每3周1次。首次輸注的患者給予心電監(jiān)護(hù)1 h，觀察生命體征變化，同時(shí)，密切觀察有無藥物外滲，皮疹等不良反應(yīng)。輸注結(jié)束后沖洗靜脈通路[30]。用藥后應(yīng)囑患者繼續(xù)觀察全身皮膚癥狀，保持皮膚清潔，避免刺激，如出現(xiàn)異常癥狀需經(jīng)專業(yè)醫(yī)生診治后對(duì)癥用藥。

4.1.4評(píng)估和觀察 免疫治療過程中皮膚irAEs是最直觀、最直接的不良反應(yīng)，便于觀察，易于發(fā)現(xiàn)。評(píng)估和觀察應(yīng)為護(hù)理對(duì)策之首[13]。在治療開始時(shí)護(hù)士應(yīng)配合醫(yī)生進(jìn)行全面的評(píng)估，篩查特殊人群。其次，評(píng)估患者一般情況包括既往抗腫瘤治療情況、皮膚黏膜情況等，告知患者在免疫治療前完善皮膚黏膜基線檢查，全面了解患者的情況以制定預(yù)見性的護(hù)理計(jì)劃。觀察患者的皮膚完整性、顏色，口腔黏膜、瘙癢、癥狀是否有惡化等[2]。整個(gè)治療過程中動(dòng)態(tài)觀察及時(shí)發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，一旦出現(xiàn)異常反應(yīng)，應(yīng)立即通知醫(yī)生并采取積極的護(hù)理措施[14,24,25]。

4.1.5隨訪護(hù)理 研究[29]對(duì)實(shí)施免疫治療的70例肺癌患者進(jìn)行6個(gè)月隨訪，其中20例出現(xiàn)irAEs，其中4例為皮膚irAEs(最多)。通常皮膚irAEs出現(xiàn)在治療開始后的2～5周，部分患者可能在幾個(gè)月后發(fā)生。臨床護(hù)士須對(duì)延遲性的皮膚irAEs保持高度警惕。在患者出院后定期打電話跟蹤患者的皮膚情況并記錄，給予正確的護(hù)理指導(dǎo)[25]，必要時(shí)建議患者來院治療。

4.2 ?？菩宰o(hù)理對(duì)策皮膚irAEs中以G1～G2級(jí)最多見，此類不良反應(yīng)有癥狀輕，預(yù)后好，持續(xù)時(shí)間短的特點(diǎn)，如不及控制可嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，部分輕中度的不良反應(yīng)可能是重度不良反應(yīng)的前期表現(xiàn)。G3～G4級(jí)皮膚irAEs較為罕見，有發(fā)生率低、死亡率高、預(yù)后差以及延遲性發(fā)生的特點(diǎn)。一旦發(fā)生重度皮膚不良反應(yīng)需終身停止免疫抑制劑治療，重者可危及生命。鑒于不同級(jí)別皮膚irAEs的嚴(yán)重后果，臨床中需進(jìn)行分級(jí)護(hù)理。

4.2.1G1～G2級(jí)皮膚irAEs的皮膚護(hù)理 輕中度的皮膚irAEs皮膚護(hù)理的總體原則是保護(hù)皮膚完整性、避免感染、減少刺激、以局部護(hù)理為主。保持皮膚清潔，使用含尿素或甘油的保濕制劑涂抹皮膚；保持皮膚濕潤(rùn)；避免皮膚摩擦和皮膚破損；指導(dǎo)患者修剪指甲，避免用手抓撓，防止皮膚感染，一旦出現(xiàn)感染及時(shí)處理。建議使用溫和的洗護(hù)用品，禁用肥皂，注意防曬，避免陽光直射以及熱水燙洗。出現(xiàn)皮疹和瘙癢處增加皮膚護(hù)理頻率，保持皮膚水分，使用添加薄荷醇的保濕霜或者使用凡士林或含有神經(jīng)酰胺和酯類的保濕制劑，行燕麥浴等[8,12,14,24]。

4.2.2G1～G2級(jí)皮膚irAEs的用藥護(hù)理 輕度至中度的不良事件可繼續(xù)應(yīng)用PD-1抑制劑。G1級(jí)可不進(jìn)行藥物干預(yù)[26]，保持皮膚濕潤(rùn)，注意皮膚護(hù)理和生活護(hù)理即可(如G1患者經(jīng)積極的護(hù)理后癥狀不緩解者應(yīng)果斷進(jìn)入G2階段的藥物干預(yù))。G2級(jí)可通過口服抗組胺藥物、口服糖皮質(zhì)激素、外用皮質(zhì)類固醇藥物(糠酸莫米松乳膏)。夜間口服苯海拉明(25～50 mg)或300 mg的加巴噴丁治療瘙癢，也可涂抹爐甘石洗劑，莫匹羅星軟膏止癢[8,13]。觀察用藥后皮疹及瘙癢的改善情況。通常經(jīng)以上處理后癥狀可緩解或消失。

4.2.3G1～G2級(jí)皮膚irAEs的生活護(hù)理 全面評(píng)估患者的皮膚情況，積極聽取患者的主訴。吃：飲食清淡、避免油膩、辛辣刺激食物，忌飲濃茶、咖啡、酒類等飲料。穿：避免穿過緊、粗糙衣物，避免穿羊毛、尼龍等衣料的衣服，穿棉質(zhì)衣物，勤換衣褲，保持衣物清潔、干燥。行：外出時(shí)避免陽光照射，采取防曬措施，如戴遮陽帽、打遮陽傘。指導(dǎo)患者規(guī)律生活，保持心情舒暢；適當(dāng)參加體育鍛煉，增強(qiáng)機(jī)體抵抗能力[12,25,27]。

4.2.4G3～G4皮膚irAEs的皮膚護(hù)理 G3～G4級(jí)皮膚irAEs的癥狀限制患者的日?；顒?dòng)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者皮膚情況，使用氣墊床，避免皮膚壓力性損傷，定時(shí)翻身、下床活動(dòng)，每日行無菌換藥，保護(hù)新生黏膜，防止抓撓，預(yù)防感染；需請(qǐng)皮膚科/感染科/傷口造口護(hù)士等會(huì)診。同時(shí)詢問患者的感受，觀察皮膚的顏色、破損面積以及口腔、眼瞼等黏膜情況。皮膚損傷引起的疼痛者選擇合適的方法控制疼痛，每日進(jìn)行疼痛數(shù)字評(píng)分法(NRS)評(píng)分并做好記錄。取患者的血液、皮膚破損黏膜處的分泌物做細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)，行皮膚活檢，密切監(jiān)測(cè)生命體征、血常規(guī)、電解質(zhì)等及時(shí)調(diào)整治療方案[14,25]。

4.2.5G3～G4皮膚irAEs的用藥護(hù)理 首先應(yīng)立即停用免疫檢查點(diǎn)抑制劑。請(qǐng)?？茣?huì)診后給予全身激素聯(lián)合免疫球蛋白治療。多數(shù)患者伴有高熱需進(jìn)行藥物降溫、補(bǔ)充水電解質(zhì)、給予腸外營(yíng)養(yǎng)、升白細(xì)胞、預(yù)防感染等支持治療[25]。必要時(shí)進(jìn)行保護(hù)性隔離，安排患者住單人病房，限制探視，嚴(yán)格按照隔離及無菌原則進(jìn)行護(hù)理。此外，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療時(shí)，注意激素不良反應(yīng)，密切監(jiān)測(cè)患者的生命體征及意識(shí)變化，準(zhǔn)確記錄24 h出入量，復(fù)查血常規(guī)、尿便常規(guī)、生化等，及時(shí)糾正水、電解質(zhì)失衡[14]。破損及結(jié)痂處的皮膚使用0.9%氯化鈉溶液250 ml+0.1 g利多卡因5 ml+硫酸慶大霉素8萬單位2 ml擦拭，止痛消炎；潰瘍處涂抹潰瘍油劑促進(jìn)創(chuàng)面愈合；結(jié)痂處使用紅霉素等軟膏類藥物軟化硬痂部位，促進(jìn)結(jié)癡脫落；皮膚疼痛處外敷芬太尼透皮貼或定時(shí)、定量、規(guī)律口服鎮(zhèn)痛藥物；瘙癢處護(hù)理同G1～G2級(jí)[12,31，32]。

4.2.6G3～G4皮膚irAEs的生活護(hù)理 提高患者生活質(zhì)量尤為重要。鼓勵(lì)患者經(jīng)口進(jìn)食高熱量、高蛋白、高維生素易消化的食物，不能經(jīng)口進(jìn)食者給予腸內(nèi)/腸外營(yíng)養(yǎng)，以提高機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀況。在G1～G2級(jí)基礎(chǔ)上每日更換消毒滅菌的床單、被套及病員服，保持床單位清潔干燥，每日開窗通風(fēng)15～30 min，紫外線空氣照射消毒30～60 min/次，每日2次，消毒擦拭物品表面、地面、餐具、水杯等，為患者提供舒適的環(huán)境。提供會(huì)陰護(hù)理、口腔護(hù)理，保持口腔清潔，口腔黏膜破損潰瘍者可用生理鹽水漱口[14]。

4.3 必要性護(hù)理對(duì)策①建立多學(xué)科綜合管理模式：早期規(guī)范化評(píng)估及建立多學(xué)科團(tuán)隊(duì)對(duì)減輕皮膚毒副反應(yīng)尤為重要。成立由腫瘤科醫(yī)生、皮膚科感染科醫(yī)生、腫瘤科護(hù)士長(zhǎng)及護(hù)士、傷口造口護(hù)士等組成的多學(xué)科癥狀管理團(tuán)隊(duì)，集中討論并提出治療及護(hù)理對(duì)策，實(shí)施規(guī)范化的皮膚毒性癥狀管理，有利于改善患者的癥狀體驗(yàn)，提高患者的生活質(zhì)量[31]。②經(jīng)外周靜脈穿刺中心靜脈置管(PICC)護(hù)理：對(duì)于發(fā)生皮膚irAEs的患者，PICC換藥時(shí)易撕破皮膚，更換敷貼時(shí)可用生理鹽水濕敷敷貼周邊，用濕棉簽輕柔、緩慢分離敷貼，改用紗布加彈力繃帶纏繞，不用任何膠布。交接班時(shí)注意觀察敷料及皮膚情況，做好健康宣教[25]。

綜上所述，臨床護(hù)士了解皮膚irAEs的發(fā)生率、分級(jí)、治療方法等是早期識(shí)別以及護(hù)理皮膚irAEs的基礎(chǔ)。在免疫治療前最關(guān)鍵的護(hù)理對(duì)策是面面俱到的健康教育，以及心理護(hù)理、用藥護(hù)理，讓患者充分了解免疫治療，提高患者的依從性，在治療開始前建立互信互助的護(hù)患關(guān)系，利于治療進(jìn)程的順利推進(jìn)。在治療初期評(píng)估和觀察是又一重要的護(hù)理對(duì)策，早期識(shí)別后及時(shí)處理可減少對(duì)患者的損害。治療過程中發(fā)生皮膚irAEs應(yīng)按照分級(jí)對(duì)癥護(hù)理和支持治療，包括皮膚護(hù)理、用藥護(hù)理、生活護(hù)理以及多學(xué)科綜合管理模和PICC護(hù)理，減輕患者痛苦，提高生活質(zhì)量是此期重要的護(hù)理目標(biāo)。在治療結(jié)束后定期的隨訪護(hù)理，有助于發(fā)現(xiàn)延遲性的皮膚irAEs。未來還需要更多的研究報(bào)告和護(hù)理經(jīng)驗(yàn)以完善皮膚irAEs的護(hù)理對(duì)策，形成指導(dǎo)性的護(hù)理規(guī)范。