SGLT2i 抑制劑治療糖尿病腎病相關研究進展

許晨，李丹陽，林曉龍，史國輝

(1.華北理工大學，河北 唐山 063000；2.華北理工大學附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，河北 唐山 063000)

0 引言

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)可以呈現(xiàn)出輕重不一的蛋白尿及腎功能的逐步惡化，包括腎小球濾過率(eGFR)下降持續(xù)超過3個月等，最終轉(zhuǎn)為終末期腎衰竭(end-stage renal disease，ESRD)，其與視網(wǎng)膜病變成為糖尿病最易累及的微血管并發(fā)癥。據(jù)第七次國家統(tǒng)計局普查全國人口數(shù)據(jù)顯示，我國在2020年≥60歲的老年人口數(shù)占總?cè)丝跀?shù)的18.7%，約2.604億，其中約有30%的老年人罹患糖尿病且T2DM占9%-5%以上[1-2]。而DN占患有糖尿病總?cè)藬?shù)的20%～40%[3]。既往專家認為慢性腎小球腎炎所致腎臟損害是導致慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)的病因，目前，CKD進展的原因已被糖尿病腎病逐步取代成為最主要的原因，同時成為終末期腎衰竭最主要的病因，其對患者的生活及安全質(zhì)量的影響不可預估[4-6]。王宓等人在分析《糖尿病腎病診治專家共識》中指出，導致DN發(fā)生并非單一危險因素，而是多種因素相互相協(xié)調(diào)共同作用的結(jié)果，三高包括血壓、血糖、血脂的升高、體重的不斷增加、不健康飲食的及作息方式等可糾正因素在患者自主意識的控制下減緩DN進展，而蛋白尿和(或)內(nèi)生肌酐清除率的逐步下降則是DN發(fā)生、發(fā)展的極為重要的預測指標[7]?！拔羼{馬車”方案為糖尿病廣為人知的治療方案，即糖尿病飲食控制、餐后半小時適當運動、進行糖尿病健康教育、應用藥物降低血糖、規(guī)律監(jiān)測血糖水平。但僅嚴格控制血糖，而未對腎臟做出相應保護及預防措施，仍不能逆轉(zhuǎn)糖尿病腎病向終末期腎衰轉(zhuǎn)變的局面。近年來，臨床上通過各種不同作用機制的藥物選擇并予以聯(lián)合，從而發(fā)揮協(xié)同作用，促進療效的提升，成為一大熱點，逐漸得到廣泛應用[8-10]。其中，鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑(SGLT2i)作為藥物界的黑馬出現(xiàn)在了醫(yī)生的視野，其獲益程度可因腎功能而異，并將腎臟疾病進展的風險降低45%，逐漸受到醫(yī)務人員的青睞[11]。

1 糖尿病腎病發(fā)病機制

導致DN的因素多種多樣如氧化應激致活性氧(ROS)的產(chǎn)生、促炎分子、遺傳因素、細胞信號傳導和轉(zhuǎn)錄因子以及血流動力學的改變?nèi)缧用}阻力不平衡等[12]。這些途徑均可致使足細胞凋亡、丟失和GFR下降，這是DN的關鍵特征。

1.1 氧化應激致活性氧(ROS)的產(chǎn)生

Samsu N等指出高血糖引起的活性氧增加是DN發(fā)病機制的核心[13]，通過浸潤巨噬細胞促使促炎蛋白的水平升高，炎性細胞因子被巨噬細胞分泌引起局部和全身炎癥[14]。而在暴露于高葡萄糖水平的系膜細胞中，轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)參與由NADPH氧化酶介導的ROS的產(chǎn)生。由于ROS產(chǎn)生的增加，TGF-β1的持續(xù)增加和激活導致系膜細胞外基質(zhì)過度重塑，并促進腎小管間質(zhì)的纖維化過程[15]。系膜細胞中存在p38有絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路，TNF受體相關因子2(TRAF2)-RIP復合物可以通過激活該信號通路，不斷生成活性氧(ROS)，改變血管通透性，降低機械屏障和分子屏障，從而增加了白蛋白丟失量[16]。

1.2 炎癥因子作用

DN發(fā)生發(fā)展的基礎病生理之一是循環(huán)系統(tǒng)和腎組織的持續(xù)炎癥[13]。大量研究表明，相關炎癥因子除上述提到的TGF-β1外，腫瘤壞死因子 (TNF -α)、白細胞介素 (IL-) 6等在血液中升高可直接導致腎臟結(jié)構(gòu)破壞，產(chǎn)生間充質(zhì)細胞，從而引起細胞外基質(zhì)的不斷積聚，同時也可引起腎臟發(fā)生血流學變化、增加血管通透性或產(chǎn)生其他炎性因子，從而參與了DN的不斷進展[17-19]。除了合成促炎細胞因子，也上調(diào)了趨化細胞因子和粘附分子的表達。這些分子是腎臟損傷的主要介質(zhì)，有助于腎臟損傷進展，以及強化和延續(xù)已經(jīng)發(fā)生的炎癥[20]。炎癥和氧化應激在病生理過程中相互依賴、息息相關。如果氧化應激表現(xiàn)為器官的主要異常，炎癥最終會發(fā)展并進一步加劇氧化應激。相反，如果炎癥是主要病因，則會產(chǎn)生多種炎癥介質(zhì)增強氧化應激，從而進一步加劇炎癥，最終進入炎癥與氧化應激反應的惡性循環(huán)[21]。

1.3 遺傳機制

識別DN相關的遺傳機制為預防和早期診斷方面提供巨大的臨床意義。其中DN的主要標志之一為RAS的功能障礙，即腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)[22]。在調(diào)節(jié)腎血流動力學中起主要作用的RAS系統(tǒng)的激活，增加了細胞間粘附分子-1(ICAM1)和促纖維化細胞因子結(jié)締組織生長因子的轉(zhuǎn)錄和表達，從而導致系膜纖維化和炎癥[23]。腎內(nèi) Ang-II 可多方面作用促進腎損傷發(fā)展，例如改變血管通透性導致程度不一的蛋白尿，參與巨噬細胞浸潤和炎癥反應等[24-25]。同時增加Ang-II 水平將會激活 TGF-β，反過來刺激系膜基質(zhì)的合成。增加的 Ang-II 通過NADPH 氧化酶激活MAPK信號通路不斷產(chǎn)生ROS。另一個與之相關的是FRMD3基因，可以阻止糖尿病患者骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)的激活和BMP介導的腎臟保護的消耗[26-28]。

2 DN的治療方案

2.1 ACEI/ARB類

目前DN臨床治療的重點主要是抗高血壓和抗蛋白尿手段，這依賴于ACEI或ARB類藥物致使RAAS失活。纈沙坦是臨床常用的ARB類型，可有效降低血壓，改善腎小球濾過功能，有效減少白蛋白在腎小球的丟失量，從而有效保護腎臟功能[29]。這些措施通過抑制RAS系統(tǒng)從而抑制Ang-II的產(chǎn)生和形成，有效降低了腎小球內(nèi)出入球小動脈壓力，減緩了DN的進展。有多項研究評估了RAS阻斷的效果，其中大多數(shù)都有積極的結(jié)果，如Ang-II使活性氧及炎癥因子水平下降，減輕氧化及炎癥作用，還可使血壓水平下降、蛋白尿定量減少，最終改善腎小球的通透性[30-31]。然而，ACEI或ARB類藥物只能部分解決這個問題，因為這些藥物可以減緩而不是預防DN的進展，許多接受這類干預措施的患者可能最終進展為終末期腎衰[32]。

2.2 鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑

在腎臟中，葡萄糖被腎小球自由過濾，主要被早期近端小管中表達的鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2 (SGLT2)重吸收。近端腎小管上皮細胞(PTEC)在DN中出現(xiàn)病理和纖維化變化，以影響葡萄糖水平的升高[33]。血糖的升高促進了近曲小管轉(zhuǎn)運蛋白2的再吸收，增加鈉離子轉(zhuǎn)運，使尿液在經(jīng)過致密斑時降低Na+、Cl-以及K+的濃度，致密斑收到使電解質(zhì)濃度降低的信號調(diào)控，使入球小動脈擴張，腎小球處在一個高灌注、高濾過、高球內(nèi)壓的狀態(tài)[29,34]。

SGLT2i藥物可用于降低高血糖及其潛在的腎臟保護機制，包括血壓控制、體重減輕、腎小球內(nèi)壓力降低和泌尿近端腎小管損傷生物標志物減少[35]。SGLT-2i介導約90%的過濾葡萄糖(約 200 g)的重吸收，因為整個過程具有高容量，因此，在近端小管水平抑制葡萄糖重吸收會導致糖尿、滲透性利尿和尿鈉排泄增加，可在避免胰島β細胞功能受損，從而改善葡萄糖控制，降低低血糖的風險[36-39]。SGLT-2抑制劑的腎臟保護機制不依賴于血糖控制，包括通過降低血管阻力、減輕體重、降低腎小球內(nèi)壓以防止腎小球高濾過的發(fā)展和減少近端腎小管損傷生物標志物來控制血壓[40-42]。2021年版《中國糖尿病腎臟病防治指南》中指出：確診DN的T2DM患者，若eGFR≥45 mL·min-1·(1.73 m2)-1，無論空腹血糖還是餐后2小時血糖是否達標，均推薦其使用SGLT-2i以延緩DN進展，此為A級循證醫(yī)學證據(jù)[43]。

2.1.1 達格列凈

達格列凈為臨床上常用的SGLT-2i，可選擇性抑制SGLT-2降低血液中葡萄糖的水平，預防高糖引起的早期腎小球足細胞及腎小管損傷，調(diào)節(jié)腎葡萄糖超負荷引起的炎癥、氧化應激及纖維化過程，延緩糖尿病腎病腎臟病變的發(fā)展[44-45]。

王琴等人通過建立SD大鼠糖尿病腎病模型進行一系列研究，表明達格列凈可能通過上調(diào)Micro-RNA-126 的表達水平，來抑制表達轉(zhuǎn)化生長因子β1及血管內(nèi)皮生長因子受體2，刺激磷酸酶和張力蛋白同系物 (PTEN) 蛋白合成，改善腎小管及腎小球的損傷程度，進而改善DN腎功能狀態(tài)[46]。陳菡、李奉其等人通過比較兩組治療前后靜脈血糖水平、生化多項、血脂等指標，證實了單獨應用達格列凈可明顯減低尿微量白蛋白/尿肌酐(albumincreatinine ratio，ACR)水平，進一步證實了達格列凈對腎臟的保護作用[5]。尤麗、盧琦等人進一步對達格列凈聯(lián)合纈沙坦的臨床療效進行評估，發(fā)現(xiàn)達格列凈聯(lián)合纈沙坦治療DN的臨床療效較單獨應用纈沙坦更佳，并且可有效改善患者的血糖、血肌酐、尿素氮等腎功能指標水平[29]。約柴·伯恩鮑姆等人給予不同組小鼠不同治療方案，通過每周評估血液中葡萄糖和尿液中葡萄糖及白蛋白研究出達格列凈和替格瑞洛可減輕BTBR ob/ob小鼠糖尿病腎病的進展，并具有相加效應[47]。

達格列凈作用機制可能是通過降低HMGB1表達，減少炎癥因子釋放從而改善腎臟功能，減輕機體的炎癥反應[18]，有效延緩糖尿病腎病病情進展程度。達格列凈可改善腎功能惡化，降低腎臟風險事件，但據(jù)DECLARE研究觀察，達格列凈可增加DKA的風險，尤以一型糖尿病發(fā)病率較高。

2.2.2 其他類型SGLT2i

克里斯托弗·萬納等人的數(shù)據(jù)顯示恩格列凈還有效抑制腎臟疾病的進展，其特點是腎病惡化或心血管死亡減少39%[48-49]。米歇爾· 羅特在卡格列凈心血管評估研究中顯示，通過減少蛋白尿進展、減少GFR惡化以及減少對腎臟替代治療的需求或腎臟原因?qū)е碌乃劳鰜頊p少腎病[50]。

3 展望

SGLT-2i可獨立于降糖之外對腎臟加以保護，隨著研究的深入，也可將此藥作為二級預防應用于未合并糖尿病的心臟、腎臟等疾病中，對可避免的心腎疾病進展予以保護，為疾病的治療提供新思路。