恙蟲病與腎綜合征出血熱混合感染致MODS1例

李龍芬，顧偉,2*

(1.大理大學臨床醫(yī)學院,云南 大理 671000；2.大理大學第一附屬醫(yī)院,云南 大理 671000)

1 臨床資料

病史資料：男，28歲，云南大理人，農民。因:“雙顳部頭痛伴發(fā)熱7天”于2018年9月13日入住我院重癥醫(yī)學科?；颊呷朐呵?天無明顯誘因出現(xiàn)頭顱雙顳部劇烈疼痛，伴有發(fā)熱(最高39.9℃)，時有咳嗽、咳黃色濃痰，無惡心、嘔吐。自行服用藥物(具體不詳)，頭痛無緩解，遂至步行至當?shù)乜h醫(yī)院就診，診治療不詳，頭痛稍有緩解，仍持續(xù)發(fā)熱?；颊呒覍俅V既往頭痛病史1年，疼痛難忍時自行服用“去痛片”、“安乃靜”等藥物(具體不詳)。查體：T36.5℃，P96次/分，R38次/分，BP96/55mmHg，鼻導管吸氧下SPO2：84%。急性熱病容，精神差，表情痛苦，神志清楚，發(fā)燥不安。一般情況差，GCS評分15分，雙肺可聞及散在濕性啰音，余查體未見明顯異常。輔助資料(急診科)：①頭顱CT未見明顯異常；②全腹部CT：脾臟形體增大；③雙肺CT：雙肺散在斑片狀、片絮狀滲出，部分肺組織實變，雙側胸腔少量積液；④血氣分析：PO2：68mmHg、PCO2：32mmHg、乳酸：2.1mmol/L、吸氧濃度41%，氧合指數(shù)166mmHg。初步診斷：感染中毒性休克。

診治經(jīng)過：入院后予面罩吸氧(氧濃度41%，SPO2：90%-99%)、抗感染(拉氧頭孢1g q12h)、糾正休克、維持血壓(多巴胺8ug/kg.min，去甲腎上腺素0.3ug/kg.min)、補充白蛋白(人血白蛋白)、糖皮質激素、保護重要臟器、維持水電解質平衡、營養(yǎng)支持等對癥支持、治療。同時予完善相關檢查：①hsCRP ＞10mg/L、 CRP178.62mg/L，血常規(guī)：WBC11.43×109個/L、RBC 4.59×1012個/L、HBG146g/L、PLT69×109個/L；②凝血 功能：PT14.1秒、PTR1.23、PT-INR1.23、APTT27秒、 TT:19.1秒、FIB1.1g/L、FDP14.58ug/mL；③淀 粉 酶414U/L；④肝功能：GPT47U、LAST117U/L,TP54g/L、 ALB24g/L；⑤腎功能：CREA194μmol/L、UA744μmol/L。 入院3小時，患者血清淀粉酶、脂肪酶升高且報危急值，立即查看患者，腹痛、惡心、嘔吐，腹肌稍韌，全腹壓痛，結合腹部CT回示胰腺正常，考慮由嚴重感染所致的一過性血清淀粉酶升高，急性胰腺炎待排，予禁食、加強腸外營養(yǎng)、“生長抑素”抑制胰酶分泌，謹防胰腺炎發(fā)生。入院第2日床旁病人交班時發(fā)現(xiàn)患者陰囊處可見一枚約2cm×2cm黑色焦痂，立即追問患者家屬，代訴患者長期在當?shù)匾巴鈩谧鳎朐呵?周陰囊被蟲叮咬，無不適，未予特殊處理。結合患者流行病學史及臨床表現(xiàn)，考慮恙蟲病，征得患者家屬同意后，予“氯霉素 1g q12h”及“四環(huán)素0.5g q6h”治療恙蟲病感染，同時完善恙蟲病特異性抗體及外斐實驗。入院第3日，患者“氯霉素、四環(huán)素”治療24小時后仍有持續(xù)發(fā)熱，一般情況無好轉，動脈血氣分析(PO2：50mmHg、PCO2：28mmHg、乳酸：1.9mmol/L、吸氧濃度41%，氧合指數(shù)137mmHg。)示I型呼吸衰竭，予無創(chuàng)呼吸機輔助呼吸(模式：S/T，F(xiàn)iO2:50%,SPO2:97%-99%)。恙蟲病與腎綜合征出血熱抗體聯(lián)合檢測回示恙蟲?。篒gG+、IgM+，腎綜合征出血熱：IgM+，外斐實驗陰性。參照第9版《傳染病學》中恙蟲病和腎綜合征出血熱診斷內容，本案例患者實驗室確診恙蟲病與腎綜合征出血熱混合感染。予“更昔落韋”抗病毒治療1天后無發(fā)熱。修正診斷：1、恙蟲病與腎綜合征出血熱混合感染；2、MODS。入院第5日，血管活性藥物漸減停，患者血壓波動在100-117/57-77mmHg。動脈血氣分析示呼吸功能改善，予該為面罩吸氧，氧濃度41%，SPO2:94%-100%。復查血清淀粉酶仍偏高，腹部增強CT示胰腺未見明顯異常。入院第10天，患者病情平穩(wěn)，面罩吸氧，氧濃度41%，SPO2:波動在95%-100%，生命體征平穩(wěn)，遂轉至感染科繼續(xù)治療。

預后及隨訪：入院第15天，無發(fā)熱、頭痛等不適，生命體征平穩(wěn)，心肺腹查體未見異常。復查相關檢查：肝功能：ALT79U、AST90U/L，腎功能、血常規(guī)、血清淀粉酶、雙肺CT、腹部CT未見明顯異常，好轉出院?；颊叱鲈?月后電話隨訪，無特殊不適。

2 討論

腎綜合征出血熱(Hemorrhagic fever with renal syndrome)是全球性公共衛(wèi)生問題，全球每年報告的HFRS病例數(shù)約為15萬至20萬例，中國占報告病例總數(shù)的70%-90%，是感染最嚴重的國家[1]。HFRS是由漢坦病毒感染所致的急性自然疫源性傳染病，其傳播媒介眾多，由螨叮咬、接觸帶有漢坦病毒的鼠類排泄物等均可患病。恙蟲病(Tsutsugamushi disease)則是由恙蟲病東方體引起的急性自然疫源性傳染病，系鼠類是主要的傳染源，由寄生在鼠類體表帶有病原體的恙螨幼蟲叮咬而患病，僅接觸鼠類的排泄物是不會患病[2-3]。恙蟲病是亞太地區(qū)一個嚴重的公共衛(wèi)生問題，它威脅著全球10億人，每年導致100萬人患病，病死率可達到30%甚至更高[4]。HFRS和恙蟲病在各疫區(qū)較常見，但兩病混合感染于同一個人罕見。早在2008年黃艾茜等人[5]對浙江龍泉地區(qū)12例兩病混合感染臨床資料進行分析，建議對診斷HFRS者抗病毒治療后仍有發(fā)熱、病情繼續(xù)加重者，詳細調查流行病學、體格檢查等來排外合并恙蟲病感染。這首次證實我國存在兩病混合感染。2016年亞紅祥等人[6]通過間接免疫熒光法和膠體金法檢測不明原因發(fā)熱79例患者血清，檢測出HFRS和恙蟲病兩病病原體特異性抗體都陽性4例，首次證實云南地區(qū)存在兩病原體混合感染。但該文主要側重實驗檢驗技術分析，對臨床資料的總結及分析較少。徐升等人[7]首次以臨床資料分析方式報道云南省楚雄州存在兩病混合感染。楚雄和大理相鄰，都既是恙蟲病疫區(qū)[8]，也是HFRS疫區(qū)[9]。兩病在大理地區(qū)較常見，兩病病原體混合感染于同一個體，尚無相關報導。

大理州位于云南省西北部，橫斷山脈南端，地處東經(jīng)98°52'～101°03'，北緯24°41'～26°42'，屬于亞熱帶及溫帶高原季風氣候，每年的7～10月降雨量充足，植物繁茂，利于恙螨的繁殖及生長，是大理地區(qū)恙蟲病的高峰季節(jié)，此時間段與腎綜合征出血熱流行性季節(jié)有重疊，這為兩病原體混合感染提供了生態(tài)環(huán)境。2003年劉運喜等人[10]證實黑線姬鼠、大倉鼠、褐家鼠均存在漢坦病毒和恙蟲病東方體自然感染，鼠類是此兩種病的主要宿主。2004年吳光華等人研究表明[11]，恙螨間可經(jīng)卵傳遞漢坦病毒和恙蟲病東方體，恙螨可作為兩病共同傳播媒介。于娟等人[12]通過實驗證實恙螨可自然雙重感染兩病病原體，且通過叮刺傳播。這些為兩病原體混合感染提供了理論基礎。

漢坦病毒與恙蟲病東方體同時混合感染罕見，兩病的基本病理變化及發(fā)病機制有相似點，均為全身小血管炎、血管周圍炎，均可引起多臟器病變，繼而導致全身多臟器功能損害，甚至衰竭[2-3]。相似的發(fā)病機制引起相似的臨床表現(xiàn)，兩病早期都有發(fā)熱，臨床表現(xiàn)復雜多樣、缺乏特異性癥狀或體征。無論兩病原體獨立感染，還是混合感染都可并發(fā)多器官功能障礙綜合征(MODS)、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、彌散性血管內凝血(DIC)、難治性電解質紊亂、休克等危重并發(fā)癥。徐升等人對云南楚雄18例兩病混合感染回顧性分析顯示[7]，發(fā)熱、頭痛等為常見表現(xiàn)，但常缺乏特異性。兩病混合感染后三紅(面紅、頸紅、胸紅)、三痛(頭痛、眼眶、腰痛)等HFRS典型表現(xiàn)缺乏，發(fā)熱期、低血壓期、多尿期、恢復期常交叉重疊，這與本報道一致。這些使臨床醫(yī)師很難僅通過流行病學、臨床表現(xiàn)鑒別是恙蟲病或HFRS或混合感染，容易出血漏診、誤診。黃艾茜等人回顧性分析提出[5]，對因缺乏特異性焦痂，據(jù)臨床表現(xiàn)診斷HFRS，抗病毒治療后患者仍發(fā)熱不退、病情進展，在兩病疫區(qū)，應考慮可能合并恙蟲病。盡快完善兩病原體特異性抗體、核酸，以協(xié)助甄別混合感染者。

本案例患者在診療過程中主要有三個難點：難點一：尋找病因困難，缺乏恙蟲病與腎綜合征出血熱混合感染診療經(jīng)驗。首先，云南大理地區(qū)雖為恙蟲病與腎綜合征出血熱兩病疫區(qū)，但兩病混合感染概率極低，無相關報告。其次，定向思維影響，認識不足。診療醫(yī)師詢問病史側重患者頭痛、發(fā)熱、咳嗽、咳痰等非特異性癥狀詢問，忽略野外工作史。再次，兩病表現(xiàn)多樣，恙蟲病特性焦痂尋找困難。兩病可累及多系統(tǒng)、臨床表現(xiàn)復雜多樣，均可致多器官功能衰竭。焦痂不痛不癢，一般位于腹股溝、會陰、腋窩、腘窩等潮濕隱蔽部位，尋找困難[13]。本案例患者在找到焦痂后考慮恙蟲病，在四環(huán)素、氯霉素治療24小時患者仍持續(xù)發(fā)熱，病情無好轉后。百思不得其解，苦苦尋找患者病因時，恙蟲病與腎綜合征出血熱抗體聯(lián)合檢測回示兩病病原體特異性抗體均為陽性，實驗室確診恙蟲病與腎綜合征混合感染。難點二：MODS是導致兩病患者死亡的重要原因。此患者兩病混合感染致MODS，增加了治療難度。感染因素使機體炎性細胞因子大量有活化，進而可引起嚴重的多器官、臟器炎癥反應，最終導致MODS的發(fā)生。通過針對病原體的抗感染治療，從源頭上阻斷過度的炎癥反應，減少器官、臟器損害，阻止疾病進展。為此，治療上以，以針對病原體治療為基礎，實施有效的心、肺、肝、腎等器官功能支持治療，是搶治恙蟲病與腎綜合征混合感染致MODS必不可少的措施，且是改善預后的關鍵。難點三：警惕急性胰腺炎的發(fā)生。治療過程中出現(xiàn)淀粉酶和脂肪酶升高，此兩酶是診斷急性胰腺炎常用指標及診斷標準之一，其含量越高，急性胰腺炎的發(fā)病幾率越高。急性胰腺炎的常見感染性病因包括腮腺炎、巨細胞病毒、柯薩奇病毒、支原體、軍團菌、沙門氏菌、曲霉菌等，恙蟲病東方體、漢坦病毒為罕見病因。等人研究表明，急性胰腺炎是恙蟲病的罕見并發(fā)癥，但是若存在，則死亡率增加42.8%[14]。Fan H等人[15]臨床資料分析中表明急性胰腺炎是出血熱伴腎綜合征的罕見并發(fā)癥之一，容易被誤診為急腹癥，通常病情危重，治療效果差，死亡率高。在血清淀粉酶升高的預警下，立即高度重視，予胃腸減壓、禁食、抑制胰酶分泌、對癥支持治療，同時反復多次復查腹部CT、血清淀粉酶、脂肪酶、尿淀粉酶，監(jiān)測胰腺功能、形態(tài)變化，警惕急性胰腺炎的發(fā)生。

總之，結合相關文獻及本案例，在兩病共同流行地區(qū)，兩病原體同時感染同一個體是可能發(fā)生的。兩病原體同時感染似乎疾病進展更快、病情復雜、并發(fā)癥多，但目前缺乏大樣本數(shù)據(jù)論證，依據(jù)不足。此外，恙蟲病及腎綜合征出血熱臨床表現(xiàn)復雜多樣、缺乏特異性，都可累及多器官、系統(tǒng)，致多器官功能障礙，也可引起急性胰腺炎等罕見并發(fā)癥。早期發(fā)現(xiàn)及明確病原體、針對病原體有效抗感染、輔以有效的器官臟器功能支持治療是改善預后的關鍵。在兩病疫區(qū)，對發(fā)熱查因病人，應詳細追問流行病史、認真體格檢查，開展兩病原體特異性抗體、核酸聯(lián)合檢測。臨床醫(yī)護人員應提高對兩病混合感染、嚴重并發(fā)癥及罕見并發(fā)癥的認識及處理方案，提升專業(yè)能力、增加知識儲備，以拓寬診療思路。