孤立性遠(yuǎn)端深靜脈血栓的診治現(xiàn)狀

張力英，王祿玉，安志霞，秦浙學(xué)，羅小林

孤立性遠(yuǎn)端深靜脈血栓（isolated distal deep vein thrombosis，IDDVT）是一種臨床常見疾病，占所有下肢深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT）的20%～60%［1-4］。IDDVT指局限于膝以下的小腿深靜脈血栓（calf deep vein thrombosis，CDVT），可累及脛前靜脈、脛后靜脈、腓靜脈和小腿肌間靜脈（比目魚肌靜脈、腓腸肌靜脈），但沒有進(jìn)展為近端深靜脈血栓（proximal deep vein thrombosis，PDVT）或肺栓塞（pulmonary embolism，PE）。PDVT和PE的診治已經(jīng)通過大量研究取得顯著進(jìn)展并制定了相應(yīng)的診治指南，但有關(guān)IDDVT的診療及轉(zhuǎn)歸的研究相對較少且存在較大的爭議［5］，這給臨床中如何管理此類患者帶來諸多困惑。既往研究在設(shè)計(jì)上的不同導(dǎo)致研究結(jié)果差異較大，并導(dǎo)致各臨床中心根據(jù)不同的研究結(jié)果制定的診療策略也存在較大差異。但是針對IDDVT患者更好的診療策略以及抗凝治療能否給患者帶來益處仍然存在較大的爭議。因此，本文主要從IDDVT的流行病學(xué)、自然病程、診斷方法及治療策略進(jìn)行綜述，以期更好地幫助臨床醫(yī)生管理此類患者。

1 IDDVT的流行病學(xué)

不同人群中IDDVT發(fā)病率不同，主要原因?yàn)檠芯繉ο笠约安捎玫臋z查方法存在較大差異。臨床中對IDDVT的篩查情況包括：外科手術(shù)患者在圍術(shù)期進(jìn)行DVT篩查、對有癥狀的疑似DVT或PE患者進(jìn)行篩查等。目前社區(qū)人群中IDDVT發(fā)病率相關(guān)報(bào)道較少，2000年OGER［6］報(bào)道顯示，342 017名法國社區(qū)居民中IDDVT的發(fā)病率為0.58‰；隨著防治意識(shí)的提升，2016年DELLUC等［7］重新調(diào)查該社區(qū)的發(fā)病率為0.34‰。有研究者對疑似DVT的患者進(jìn)行血管加壓超聲檢查（compression ultrasonography，CUS）發(fā)現(xiàn)，5 250名受檢者中約有4.8%診斷為IDDVT，且40%的血栓局限在腓腸肌靜脈和比目魚肌靜脈［8］。2012年Worcester VTE研究［9］結(jié)果顯示，1 495名下肢DVT患者中有11.1%診斷為IDDVT。PALARETI等［4］通過總結(jié)既往研究發(fā)現(xiàn)，在疑似DVT患者中有4%～15%為IDDVT，而在疑似PE患者中IDDVT檢出率為7%～11%。由此可見，IDDVT是一種常見的臨床疾病，深入認(rèn)識(shí)其自然病程和臨床診治方案具有重要意義。

2 IDDVT的自然病程

鑒于PDVT可能導(dǎo)致致死性PE，遠(yuǎn)期也可并發(fā)肺動(dòng)脈高壓或血栓后綜合征（post-thrombotic syndrome，PTS），因此IDDVT是否會(huì)進(jìn)展至PDVT或PE是臨床中值得關(guān)注的問題。但目前關(guān)于IDDVT的自然病程研究相對較少。1998年，一項(xiàng)回顧性研究報(bào)道顯示，26例未抗凝的IDDVT患者在2周隨訪中有2例（8%）進(jìn)展為PDVT［10］。另一項(xiàng)回顧性研究顯示，71例IDDVT患者中有11例（15.5%）進(jìn)展為PDVT，且主要為腫瘤患者［11］。2003年，MACDONALD等［12］發(fā)表的一項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果顯示，未接受抗凝治療的185例IDDVT患者在3個(gè)月隨訪中僅有3%累及腘靜脈，且沒有發(fā)生PE；惡性腫瘤是IDDVT病情進(jìn)展的唯一危險(xiǎn)因素。荷蘭斯坦頓大學(xué)醫(yī)院發(fā)表的前瞻性研究結(jié)果顯示，7%的IDDVT患者累及近端深靜脈，6%的患者發(fā)生PE；而進(jìn)展為PDVT和發(fā)生PE者主要為接受骨科手術(shù)、惡性腫瘤及卒中患者［13］。而一項(xiàng)系統(tǒng)評價(jià)結(jié)果顯示，在未接受治療的IDDVT患者中，約有10%進(jìn)展為PDVT。IDDVT進(jìn)展至PE的風(fēng)險(xiǎn)很低，Worcester VTE研究［9］和CALTHRO研究［14］顯示，IDDVT患者PE發(fā)生率為2.6%和1.6%。綜上，IDDVT仍然有進(jìn)展為PDVT和PE的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)該得到更多的關(guān)注。

IDDVT可自然消失，2項(xiàng)研究結(jié)果顯示，IDDVT 3個(gè)月內(nèi)完全消失的比例分別為45.7%［12］和88.0%［10］；另一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)，8.3%的IDDVT能夠在72 h內(nèi)完全消失，且51.0%的IDDVT在3個(gè)月內(nèi)完全消失［13］。與PDVT和PE類似，IDDVT同樣也面臨血栓復(fù)發(fā)的問題，但其復(fù)發(fā)率低于PDVT和PE［15］，且復(fù)發(fā)者多為雙側(cè)IDDVT［16］。研究顯示，在5年的隨訪中，PDVT復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)是IDDVT的4.8倍［17］。同時(shí)有研究者通過5年的隨訪發(fā)現(xiàn)，有7%的IDDVT患者發(fā)生了PTS，其發(fā)生率低于PDVT患者［18-19］。

總之，由于缺乏大樣本量的前瞻性隊(duì)列研究，IDDVT的自然病程目前仍不是很清楚，目前認(rèn)為IDDVT患者確實(shí)存在病情進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，但進(jìn)展至PDVT和PE的風(fēng)險(xiǎn)相對較低，且后期復(fù)發(fā)及并發(fā)PTS的風(fēng)險(xiǎn)也比PDVT患者低。

3 IDDVT的診斷與鑒別診斷

IDDVT的診斷與PDVT的診斷流程相同，包括危險(xiǎn)因素的識(shí)別、臨床表現(xiàn)及體征、輔助檢查。

3.1 危險(xiǎn)因素的識(shí)別 目前證據(jù)發(fā)現(xiàn)，IDDVT的危險(xiǎn)因素與PDVT、PE存在一定差異［20］。RIETE研究納入11 086例下肢DVT患者發(fā)現(xiàn)，老年（年齡≥75歲）、妊娠期或圍生期女性、既往有靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）病史或腫瘤是PDVT的主要危險(xiǎn)因素，而IDDVT的主要誘因一般為短暫性危險(xiǎn)因素，包括住院、近期手術(shù)史或創(chuàng)傷史、旅行及下肢靜脈曲張［21］。

3.2 臨床表現(xiàn)及體征 IDDVT常起病隱匿，臨床癥狀輕微，部分表現(xiàn)為小腿局限性壓痛，而多數(shù)患者無明顯臨床癥狀和體征。因此很難通過臨床癥狀和體征明確診斷，而更多地需要依賴輔助檢查來協(xié)助診斷。

3.3 輔助檢查

3.3.1 D-二聚體檢測 D-二聚體診斷DVT的安全性和有效性已得到廣泛研究，但一項(xiàng)研究顯示，D-二聚體診斷PDVT的靈敏度高于其診斷IDDVT的靈敏度［22］。盡管如此，對5 622例患者進(jìn)行的系統(tǒng)評價(jià)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，如果D-二聚體檢測陰性而不予治療，則疑似PE或DVT患者3個(gè)月VTE發(fā)生率為0.14%［23］。因此，目前一般建議對疑似DVT或PE患者采用D-二聚體檢測聯(lián)合血栓可能性評分進(jìn)行診斷。

3.3.2 靜脈造影 既往靜脈造影是診斷DVT的“金標(biāo)準(zhǔn)”，其診斷正確率高，可以有效判斷有無血栓、血栓部位、范圍和側(cè)支形成情況，但隨著多普勒超聲的廣泛應(yīng)用，其逐漸被取代。

3.3.3 CUS CUS憑借其優(yōu)越的分辨率已經(jīng)取代靜脈造影而廣泛應(yīng)用于DVT的診斷。研究證實(shí)，相比于靜脈造影，CUS診斷DVT的靈敏度為94%，特異度為99%［24］。而另有研究顯示，CUS診斷IDDVT的靈敏度高達(dá)94%～100%，特異度達(dá)91%～100%，陽性預(yù)測值為80%，陰性預(yù)測值為94%；特別是在肌間靜脈血栓的診斷中，CUS比靜脈造影的靈敏度、特異度和診斷正確率均高［24-25］。

目前針對IDDVT有兩種檢查策略。一種策略認(rèn)為PDVT均是由IDDVT發(fā)展而來，因此對疑似患者采用近端深靜脈CUS檢查，如果未發(fā)現(xiàn)血栓，則在1周后復(fù)查；復(fù)查發(fā)現(xiàn)PDVT則啟動(dòng)抗凝治療，復(fù)查未發(fā)現(xiàn)PDVT則不進(jìn)行抗凝治療［26-27］。有研究證實(shí)該策略是安全的，其發(fā)現(xiàn)在3個(gè)月的隨訪中未接受抗凝治療的疑似患者VTE發(fā)生率為0.6%［26-27］。但該策略的不足之處為需要重復(fù)檢查，造成檢查費(fèi)用增加。另一種策略為對患者進(jìn)行全腿CUS檢查，包括近端深靜脈和遠(yuǎn)端深靜脈以及肌間靜脈，一旦發(fā)現(xiàn)PDVT和/或CDVT則予以抗凝治療，反之則不予以抗凝治療，也不再重復(fù)檢查。同樣有研究證實(shí)該策略是安全的，其發(fā)現(xiàn)未接受抗凝治療的疑似患者3個(gè)月VTE發(fā)生率為0.57%［28］。但全腿CUS檢查耗時(shí)長，并且對檢查者要求較高。后一種策略雖然能夠增加IDDVT的檢出率，但由此增加的抗凝治療并未能降低患者3個(gè)月VTE發(fā)生率，反而可能增加抗凝治療相關(guān)的出血風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)前瞻性的隨機(jī)對照研究對比了兩種檢查策略（近端深靜脈CUS檢查聯(lián)合D-二聚體和全腿CUS檢查），結(jié)果顯示，兩組患者3個(gè)月VTE發(fā)生率分別為0.9%和1.2%，提示兩種策略的安全性相當(dāng)；但該研究同時(shí)指出，盡管全腿CUS檢查能夠增加CDVT的檢出率，但增加抗凝治療并沒有降低VTE發(fā)生率，反而可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)［29］。

4 IDDVT的治療策略

抗凝治療能否給IDDVT患者帶來益處目前仍存在較大爭議。既往認(rèn)為IDDVT患者存在病情進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，因此一般會(huì)給予患者抗凝治療［30］。但針對IDDVT患者是否需要進(jìn)行抗凝治療的隨機(jī)對照研究非常少。1985年，LAGERSTEDT等［31］研究發(fā)現(xiàn)，與未接受抗凝治療的患者相比，接受抗凝治療3個(gè)月〔抗凝藥物：華法林，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）為2～3〕的IDDVT患者病情進(jìn)展和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低（8/28比0/23，P＜0.01）。此后，PINEDE等［15］研究發(fā)現(xiàn)，接受6周抗凝治療的IDDVT患者比接受12周抗凝治療的患者出血風(fēng)險(xiǎn)低〔12.8%比21.6%；RR=0.59，95%CI（0.31，1.26）〕，復(fù)發(fā)率也較低〔2.0%比3.4%，RR=0.58，95%CI（0.10，3.36）〕。2015年，HORNER等［32］研究顯示，3個(gè)月的抗凝治療能夠降低血栓進(jìn)展發(fā)生率（0比11.4%），但由于樣本量小而沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.11）。但另一項(xiàng)針對IDDVT的隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)，在彈力襪的基礎(chǔ)上加用低分子肝素抗凝治療10 d并沒有降低血栓進(jìn)展發(fā)生率（3.7%比3.8%，P=0.99），也沒有提高血栓再通比例（66.6%比60.4%，P=0.23）［33］。由此可見，抗凝治療對于IDDVT的療效并不明確，而對低風(fēng)險(xiǎn)的IDDVT患者進(jìn)行抗凝治療能否帶來獲益也引起了更多的關(guān)注。CACTUS研究［34］針對門診低風(fēng)險(xiǎn)的IDDVT患者，隨機(jī)予以低分子肝素或安慰劑持續(xù)治療6周，結(jié)果顯示，抗凝治療與安慰劑相比并沒有降低VTE發(fā)生率（3.3%比5.4%，P=0.54），反而增加了出血風(fēng)險(xiǎn)（4%比0，P=0.03）。

基于目前的研究證據(jù)，美國胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)建議僅在有癥狀時(shí)對IDDVT患者進(jìn)行抗凝治療，無癥狀者2周內(nèi)進(jìn)行超聲隨訪，若累及近端深靜脈則再進(jìn)行抗凝治療［5］。2021年，歐洲心臟病學(xué)會(huì)專家共識(shí)建議，對存在靜脈血栓高風(fēng)險(xiǎn)的IDDVT患者，建議進(jìn)行全劑量抗凝治療至少3個(gè)月，類似于PDVT；對低風(fēng)險(xiǎn)的患者予以4～6周的小劑量低分子肝素抗凝治療或者超聲隨訪是安全有效的［35］。2019年底，由我國血管外科專家牽頭制定的《孤立性遠(yuǎn)端深靜脈血栓診療建議》［36］提出：對急性IDDVT患者（發(fā)病2周以內(nèi)）評估其出血風(fēng)險(xiǎn)較低時(shí)應(yīng)給予治療劑量的抗凝治療，療程為3個(gè)月。

5 小結(jié)及展望

IDDVT是一種常見的疾病，盡管其發(fā)展成為PDVT或PE的風(fēng)險(xiǎn)較低，但仍然有病情進(jìn)展、復(fù)發(fā)以及導(dǎo)致遠(yuǎn)期并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。對疑似IDDVT的患者采用動(dòng)態(tài)近端CUS檢查或全腿CUS檢查的策略均是相對安全的，并且未接受抗凝治療的檢查結(jié)果陰性的患者隨訪3個(gè)月VTE發(fā)生率很低。對于有癥狀的或血栓進(jìn)展高風(fēng)險(xiǎn)的IDDVT患者，目前建議其管理策略與PDVT或PE相同，并給予足劑量和療程的抗凝治療。對于低風(fēng)險(xiǎn)的IDDVT患者，建議進(jìn)行近端深靜脈動(dòng)態(tài)CUS檢查，若出現(xiàn)血栓進(jìn)展，則再進(jìn)行抗凝治療，否則不進(jìn)行抗凝治療。但仍需要大樣本量的隨機(jī)對照研究來明確不同類型IDDVT患者的最佳管理策略，以更好地指導(dǎo)臨床工作。

作者貢獻(xiàn)：張力英進(jìn)行文章的構(gòu)思和設(shè)計(jì)、文獻(xiàn)資料的收集和整理、論文的撰寫；王祿玉、安志霞、秦浙學(xué)負(fù)責(zé)文獻(xiàn)資料的整理、英文的修訂、論文的審校；羅小林負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。