口服抗凝劑相關(guān)腦出血的再認(rèn)識

潘柳華，趙珊珊

腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）是腦卒中的第二常見亞型，病死率極高，僅12%～39%的幸存者可以恢復(fù)長期的功能獨立［1］。研究表明，接受口服抗凝劑（oral anticoagulants，OAC）治療的患者ICH發(fā)生風(fēng)險較未接受OAC治療的患者高7～10倍［2］，提示OAC是ICH發(fā)病率增加的原因之一。OAC主要包括傳統(tǒng)維生素K拮抗劑如華法林和新型口服抗凝劑（novel oral anticoagulants，NOAC）如達(dá)比加群、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班等。NOAC上市前有臨床隨機(jī)對照試驗結(jié)果顯示，與華法林相比，使用NOAC可有效降低患者顱內(nèi)出血發(fā)生風(fēng)險［3］。但在臨床實踐中，口服抗凝劑相關(guān)腦出血（oral anticoagulant-associated intracranial hemorrhage，OAC-ICH）仍是接受OAC治療患者的最嚴(yán)重不良事件，其死亡率與不良功能結(jié)局發(fā)生風(fēng)險高于自發(fā)性ICH［4］，這就使OAC的臨床應(yīng)用存在局限并受到爭議。鑒于人口老齡化進(jìn)程的加劇，心血管疾病發(fā)生率不斷升高，OAC的使用人群正在穩(wěn)步擴(kuò)大，推測未來OAC-ICH的發(fā)生率仍會平穩(wěn)上升［2，5］，而充分了解OAC-ICH是臨床醫(yī)師有效應(yīng)對疾病流行、做好臨床決策的先決條件。筆者結(jié)合近年最新研究，就OAC-ICH的發(fā)生風(fēng)險、預(yù)后、潛在病因、繼發(fā)腦損傷、臨床表現(xiàn)與影像學(xué)特征、出血位置及預(yù)后預(yù)測因子等方面進(jìn)行文獻(xiàn)分析，以提高臨床醫(yī)師對OAC-ICH的認(rèn)識。

1 OAC-ICH的發(fā)生風(fēng)險

華法林是一種維生素K拮抗劑，可用于預(yù)防和治療多種心臟疾病、心房顫動或靜脈血栓栓塞等導(dǎo)致的血栓栓塞事件，是世界范圍內(nèi)應(yīng)用最廣泛的OAC。NOAC主要用于預(yù)防非瓣膜性心房顫動導(dǎo)致的卒中，其用于預(yù)防和治療深靜脈血栓形成及肺栓塞的證據(jù)也在不斷增加。

相關(guān)調(diào)查顯示，ICH發(fā)病人數(shù)占卒中患者總數(shù)的10%～20%，而OAC-ICH發(fā)病人數(shù)約占ICH患者總數(shù)的20%［4］?，F(xiàn)有的地區(qū)流行病學(xué)研究及高質(zhì)量隊列研究數(shù)據(jù)顯示，行抗凝治療的人群全因ICH發(fā)生率為每年0.2%～1.0%，不同地區(qū)OAC-ICH發(fā)生率有所不同，其中亞太地區(qū)最高（每年1.21/100人）、東歐地區(qū)最低（每年0.33/100人）［6］。其中，華法林相關(guān)腦出血（warfarinrelated intracerebral hemorrhage，WICH）年發(fā)生率為0.3%～1.0%［7］，新型口服抗凝劑相關(guān)腦出血（new oral anticoagulant-associated intracranial hemorrhage，NOACICH）年發(fā)生率為0.23%～0.50%［8］。

對OAC-ICH發(fā)生風(fēng)險的認(rèn)識：OAC的處方量隨社會人口老齡化進(jìn)程加劇及其用藥指征擴(kuò)大而不斷增長，雖然患者能從OAC抗凝治療中獲益，但同樣存在OACICH發(fā)生風(fēng)險。目前研究表明，盡管OAC-ICH發(fā)生率并不高，但其發(fā)生是災(zāi)難性的，意味著患者預(yù)后不良且需要承擔(dān)更高的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，故亟待引起人們的重視。目前，OAC-ICH的發(fā)生風(fēng)險尚不確定，有必要針對OACICH進(jìn)行大規(guī)模的流行病學(xué)調(diào)查，及時更新報告。

2 OAC-ICH的預(yù)后

近年來，關(guān)于OAC-ICH的短期預(yù)后已有不少研究報道，如SEIFFGE等［9］進(jìn)行的薈萃分析結(jié)果顯示，服用維生素K拮抗劑（主要為華法林）的ICH患者院內(nèi)及3個月內(nèi)死亡風(fēng)險約是非OAC-ICH患者的兩倍。另一項薈萃分析結(jié)果顯示，與WICH相比，NOAC-ICH發(fā)生風(fēng)險幾乎減半〔RR=0.46，95%CI（0.36，0.58）〕，但NOAC-ICH和WICH的死亡率相似〔41%比43%；RR=1.00，95%CI（0.84，1.19）〕，且納入的4篇隨機(jī)對照研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0）；但該研究中ICH患者數(shù)量較少，且未對基線卒中嚴(yán)重程度進(jìn)行調(diào)整，其預(yù)后結(jié)果具有一定局限性［10］。2021年，杜克大學(xué)臨床研究所發(fā)表了一項回顧性隊列研究［11］，其整合了參與GWTG-Stroke項目的1 870家醫(yī)院在2013年10月至2018年5月收治的219 701例非創(chuàng)傷性ICH患者的臨床資料，比較了院前7 d內(nèi)使用直接凝血因子Ⅹa（factor Ⅹa，F(xiàn)Ⅹa）抑制劑（FⅩa抑制劑組，9 202例）、華法林（華法林組，21 430例）與未使用OAC（未抗凝組，189 069例）的非創(chuàng)傷性ICH患者的院內(nèi)預(yù)后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)FⅩa抑制劑組、華法林組與未抗凝組相比，死亡或出院到臨終關(guān)懷院的風(fēng)險更高〔FⅩa抑制劑組：調(diào)整后OR=1.19，95%CI（1.13，1.26），P＜0.001；華法林組：調(diào)整后OR=1.50，95%CI（1.44，1.56），P＜0.001〕；雖然與華法林組相比，F(xiàn)Ⅹa抑制劑組死亡率〔調(diào)整后OR=0.76，95%CI（0.72，0.81），P＜0.001〕和功能性結(jié)局〔出院回家：調(diào)整后OR=1.18，95%CI（1.10，1.26），P＜0.001；免于嚴(yán)重殘疾（改良Rankin量表評分0～1分）：調(diào)整后OR=1.24，95%CI（1.09，1.40），P＜0.001；功能獨立（改良Rankin量表評分 0～2分）：調(diào)整后OR=1.25，95%CI（1.13，1.39），P＜0.001〕更好，但與未抗凝組相比，上述指標(biāo)并無統(tǒng)計學(xué)差異；分析上述結(jié)果的差異可能與住院期間非創(chuàng)傷性ICH患者基線特征和治療方面存在差異有關(guān)。

對OAC-ICH預(yù)后的認(rèn)識：OAC-ICH具有較高的病死率。從臨床角度分析，即使NOAC具有良好的風(fēng)險-效益證據(jù)，但在真實世界應(yīng)用中，華法林仍占據(jù)絕對優(yōu)勢，故WICH較常見，而NOAC-ICH的研究數(shù)據(jù)較少，NOAC抗凝治療不普及尚需要解決。

3 OAC-ICH的潛在病因

3.1 OAC是OAC-ICH發(fā)生的激發(fā)因素，而非致病因素 OAC-ICH是一種發(fā)生在抗凝治療中的醫(yī)源性效應(yīng)。OAC不會引起血管損傷、抑制血管修復(fù)或誘發(fā)動脈破裂［2］，故OAC-ICH和自發(fā)性ICH發(fā)生的潛在原因可能相同。慢性高血壓引起小血管壁脂質(zhì)透明樣變性、增厚等造成的血管結(jié)構(gòu)改變及淀粉樣腦血管?。╟erebral amyloid angiopathy, CAA）導(dǎo)致的血管壁弱化是自發(fā)性ICH最突出的兩大病因［1，12］。有學(xué)者推測，OAC只是暴露了患者潛在的可引起亞臨床出血的腦血管病變，故OAC-ICH與自發(fā)性ICH的根本原因可能相同［13］。

3.2 腦小血管病是ICH的促發(fā)因素 腦微出血（cerebral microbleeds，CMB）是腦小血管輕微出血引起的含鐵血黃素沉積在血管周圍間隙，其被認(rèn)為是與高血壓和/或CAA相關(guān)的晚期小血管疾?。?4-15］。CMB也可以作為一種具有出血傾向的腦小血管病的潛在影像學(xué)標(biāo)志物，尤其與抗凝相關(guān)顱內(nèi)出血相關(guān)［16］。CHOI等［17］進(jìn)行的單中心、持續(xù)隨訪2年的前瞻性隊列研究是基于顱腦磁共振成像并根據(jù)CMB數(shù)量對CMB負(fù)荷進(jìn)行分層及定位，以評估CMB對經(jīng)OACs治療的急性缺血性卒中伴心房顫動患者主要不良心腦血管事件的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CMB負(fù)荷而非解剖位置與接受OACs治療的急性缺血性卒中伴心房顫動患者主要不良心腦血管事件風(fēng)險增加相關(guān)〔校正混雜因素后HR=1.89，95%CI（1.23，2.88），P=0.003〕；同時，該研究還發(fā)現(xiàn)，多個CMB（2～4個）〔校正混雜因素后HR=8.07，95%CI（2.59，25.07）〕，尤其是高負(fù)荷CMB（≥5個）〔校正混雜因素后HR=10.03，95%CI（1.19，86.64）〕與ICH發(fā)生獨立相關(guān)。上述研究表明，CMB有望提高臨床醫(yī)生對顱內(nèi)出血的預(yù)測效能，指導(dǎo)抗凝決策的制定。除CMB之外的其他腦小血管疾病影像學(xué)標(biāo)志物，如增大的血管周圍間隙、腦白質(zhì)高信號，也被陸續(xù)提出有可能作為預(yù)測OAC-ICH風(fēng)險的影像學(xué)標(biāo)志物［18-19］，故通過治療腦小血管病以減少OACICH發(fā)生或?qū)⒊蔀槲磥淼难芯繜狳c。

3.3 其他 此外，OAC-ICH的發(fā)生還與年齡、抗凝強(qiáng)度、遺傳因素、合并用藥及其他腦血管疾病有關(guān)［1-2，12］。因此，制定個體化的抗凝方案一直是臨床醫(yī)生面臨的難題。

對OAC-ICH潛在病因的認(rèn)識：上述研究強(qiáng)調(diào)了了解OAC-ICH病因的重要性，并提出將影像學(xué)標(biāo)志物（如CMB）納入臨床出血風(fēng)險評估可能提高ICH的預(yù)測效能；此外，制定個體化的抗凝策略已是當(dāng)代醫(yī)療水平下的基本要求。

4 OAC-ICH繼發(fā)腦損傷

4.1 OAC-ICH繼發(fā)腦損傷的形成機(jī)制 ICH繼發(fā)腦損傷主要是腦實質(zhì)結(jié)構(gòu)的物理性破壞，如發(fā)生血腫占位效應(yīng)、中線移位和腦疝等［12］。血腫擴(kuò)大可引起顱內(nèi)壓升高，進(jìn)而影響血液循環(huán)、神經(jīng)遞質(zhì)釋放、線粒體功能障礙和細(xì)胞膜去極化；血液源性因素引起周圍神經(jīng)損傷的機(jī)制包括水腫和炎癥［1］；此外，多種分子如基質(zhì)金屬蛋白酶、谷氨酸、活化細(xì)胞因子、血紅素、鐵和凝血酶等產(chǎn)生的化學(xué)毒性也可導(dǎo)致腦組織繼發(fā)性損傷［12］。ICH后，從血凝塊中釋放的凝血酶可將纖維蛋白原裂解成纖維蛋白，從而在止血中起重要作用。但有研究表明，低濃度凝血酶對腦細(xì)胞具有保護(hù)作用，高濃度凝血酶則能夠損傷腦細(xì)胞、破壞血-腦脊液屏障的完整性，進(jìn)而促進(jìn)血液周圍水腫形成［20］。

4.2 WICH和NOAC-ICH患者繼發(fā)腦損傷的區(qū)別 華法林能抑制多種維生素K依賴凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）的生物合成，進(jìn)而阻礙凝血酶合成［21］，故WICH患者顱內(nèi)血凝塊中的凝血酶濃度較低，這將有助于形成更大的血腫和延長出血時間，但血凝塊內(nèi)低濃度凝血酶對周圍腦實質(zhì)的毒性作用相對減輕［12］。既往有研究證實，使用華法林預(yù)處理ICH模型后，雖然血腫體積增大，但減少了細(xì)胞死亡、降低了基質(zhì)金屬蛋白酶9的活性［22］。

NOAC抗凝機(jī)制與華法林不同，其選擇性靶向抑制凝血因子Ⅹa（FⅩa抑制劑：阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班等）或凝血酶Ⅱa（直接凝血酶抑制劑：達(dá)比加群酯），且FⅩa抑制劑并不直接作用于血小板功能［21］。此外，NOAC的t1/2（5～17 h）較華法林（36～42 h）短［23］。有動物模型表明，當(dāng)缺血性卒中模型兔接受溶栓治療時，NOAC可以通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶9的激活而防止神經(jīng)血管單位的解離，從而起到神經(jīng)保護(hù)作用，降低出血轉(zhuǎn)化發(fā)生風(fēng)險［24-25］。

對OAC-ICH繼發(fā)腦損傷的認(rèn)識：ICH患者繼發(fā)腦損傷主要是腦實質(zhì)結(jié)構(gòu)物理性破壞。從藥理學(xué)角度比較WICH和NOAC-ICH患者繼發(fā)腦損傷的區(qū)別，發(fā)現(xiàn)與WICH相比，NOAC-ICH具有較低的血腫擴(kuò)大和死亡風(fēng)險。

5 OAC-ICH臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特征

5.1 OAC-ICH的臨床表現(xiàn) OAC-ICH患者的臨床表現(xiàn)與其他原因相關(guān)的ICH患者相似，包括突發(fā)性劇烈頭痛、惡心、嘔吐、眩暈、意識下降、嚴(yán)重高血壓和局灶性神經(jīng)功能缺損，或者伴有神經(jīng)功能缺損的癲癇發(fā)作［7，26］。

5.2 OAC-ICH的影像學(xué)特征 目前，識別OAC-ICH具有一定挑戰(zhàn)性，尤其是在患者無法溝通且無明確病史記錄的情況下。CT是鑒別急性ICH的首選神經(jīng)成像工具。有研究發(fā)現(xiàn)，超過50%的特定凝血酶缺陷患者（包括接受OAC治療患者），在臥位CT上出血灶內(nèi)呈現(xiàn)出具有特征性的“液平”現(xiàn)象，該現(xiàn)象診斷凝血功能障礙的特異度為98%［27］。SATO等［28］對來自INTERACT2研究中的2 065例患者進(jìn)行析因分析，發(fā)現(xiàn)19例基線CT上“液平”現(xiàn)象的存在與華法林使用有關(guān)，但該研究OACICH患者數(shù)量較少。近期一項多中心隊列研究結(jié)果顯示，在855例癥狀出現(xiàn)后48 h內(nèi)行CT檢查證實為急性ICH的患者中，“液平”現(xiàn)象診斷OAC-ICH的靈敏度僅為4%，但特異度高達(dá)99%［29］。

對OAC-ICH臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特征的認(rèn)識：單純根據(jù)臨床表現(xiàn)難于鑒別OAC-ICH與非OAC-ICH，而基于臥位CT上出現(xiàn)的“液平”現(xiàn)象可能有效識別因抗凝強(qiáng)度導(dǎo)致凝血功能障礙的OAC-ICH患者，這種方法具有快速、容易獲得且經(jīng)濟(jì)的優(yōu)勢，但其靈敏度較低。

6 OAC-ICH的出血位置

一篇納入8項觀察性隊列研究的Meta分析（包括OAC-ICH患者1 107例，非OAC-ICH患者5 152例）結(jié)果顯示，OAC-ICH和非OAC-ICH患者出血位置存在統(tǒng)計學(xué)差異：與非OAC-ICH患者相比，OAC-ICH患者深部位置出血（定義為基底核、丘腦、內(nèi)囊或腦干出血）發(fā)生風(fēng)險較低〔RR=0.94，95%CI（0.88，1.00），P=0.05〕，不增加腦干出血〔RR=1.04，95%CI（0.58，1.87），P=0.89〕或腦葉出血〔RR=1.02，95%CI（0.89，1.17），P=0.75〕發(fā)生風(fēng)險，但小腦出血〔RR=1.45，95%CI（1.12，1.89），P=0.005〕及腦室出血（包括原發(fā)性腦室出血及腦實質(zhì)出血破入腦室）〔RR=1.26，95%CI（1.16，1.36），P＜0.001〕發(fā)生風(fēng)險增加［30］。分析OAC-ICH和非OAC-ICH出血位置不同可能與OAC對潛在的腦小血管病變或病理生理過程的影響有關(guān)。

SEIFFGE等［30］推測OAC-ICH主要累及小腦部位可歸因于以下幾點：（1）CAA和高血壓的協(xié)同作用使小腦在OAC治療下易受到癥狀性ICH的影響；（2）累及小腦的OAC-ICH患者血腫體積較非OAC-ICH患者更大，可能較幕上出血更容易出現(xiàn)嚴(yán)重臨床癥狀，故住院治療的患者更多；（3）生物因素如小腦灰質(zhì)中小膠質(zhì)細(xì)胞占比小、組織因子表達(dá)低于其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)區(qū)域，使小腦對OAC-ICH易感。PEZZINI等［31］認(rèn)為，對于OAC-ICH患者，在過度抗凝的情況下，OAC對CAA和高血壓小動脈硬化的影響不同，可能存在一個個體閾值，超過這個閾值，則OAC對血腫位置的影響更加明顯。目前，關(guān)于OAC-ICH出血位置的研究結(jié)論相互矛盾［22］，OAC抗凝治療對ICH出血位置的影響是否存在因果關(guān)系尚未知，且NOAC的引入使該問題變得更加復(fù)雜。

對OAC-ICH出血位置的認(rèn)識：OAC-ICH或有其獨特的位置優(yōu)勢，且受高血壓、血管合并癥、抗凝強(qiáng)度等影響。盡管上述研究傾向于支持OAC-ICH在小腦和腦室部位發(fā)生風(fēng)險較高，但各研究由于人群特征、評定標(biāo)準(zhǔn)、統(tǒng)計學(xué)方法、樣本量等偏倚來源存在，目前尚未形成統(tǒng)一意見。

7 OAC-ICH預(yù)后的預(yù)測因子

7.1 意識水平和腦出血量 入院時意識水平和腦出血量是OAC-ICH患者30 d內(nèi)死亡的獨立預(yù)測因子［32］。有研究顯示，入院時嗜睡的OAC-ICH患者90 d內(nèi)死亡風(fēng)險增加3.5倍，昏迷和死亡風(fēng)險增加12.1倍［33］；初始非增強(qiáng)CT圖像上血腫體積為30 ml是死亡風(fēng)險增加和功能結(jié)局惡化的臨界值，初始CT圖像上血腫體積≥60 ml且格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale，GCS）評分≤8分的患者預(yù)期30 d死亡率高于90%，而血腫體積＜30 ml和GCS評分≥9分的患者死亡率低于20%［26］。總之，低水平意識狀態(tài)和較大的基線血腫體積提示臨床醫(yī)師應(yīng)選擇更強(qiáng)化的治療策略。

7.2 血腫擴(kuò)大 血腫擴(kuò)大的傳統(tǒng)定義為血腫體積較基線絕對值增加6 ml以上或相對值增加超過33%，與早期惡化有關(guān)，是預(yù)后不良強(qiáng)有力的獨立預(yù)測因子［34-35］。有研究指出，血腫體積每增加10%，患者死亡風(fēng)險增加5%；血腫體積每增加1 ml，患者能夠獨立活動的概率降低7%，故血腫擴(kuò)大是ICH急性期的主要治療靶點。抗凝治療是血腫擴(kuò)大的危險因素，約54%的抗凝劑相關(guān)ICH患者可出現(xiàn)血腫擴(kuò)大，幾乎是未服用抗凝劑患者的兩倍，平均血腫擴(kuò)大時間為21 h［36］。凝血狀態(tài)改變會增加損傷后周圍血管出血風(fēng)險，造成更頻繁的血腫擴(kuò)大，尤其是在ICH最初的24～48 h內(nèi)［37］，臨床惡化和死亡風(fēng)險更高［26］。盡管一項納入7項隊列研究的Meta分析（共包括617例OACICH患者）結(jié)果顯示，WICH和NOAC-ICH患者繼發(fā)血腫擴(kuò)大風(fēng)險無統(tǒng)計學(xué)差異〔調(diào)整后OR=0.97，95%CI（0.63，1.48）〕，但一旦發(fā)生血腫擴(kuò)大，無論服用哪種類型OAC，均應(yīng)考慮緊急啟動逆轉(zhuǎn)策略［35］。

7.3 腦室出血 近期有學(xué)者將血腫擴(kuò)大重新定義，在上述傳統(tǒng)定義的基礎(chǔ)上增加了以下內(nèi)容：腦室出血擴(kuò)大1 ml及以上，或任何新發(fā)的腦室出血［38］。PREDICT研究［38］是一項前瞻性、多中心的觀察性研究，是對256例自發(fā)性ICH患者24 h影像學(xué)檢查結(jié)果及3個月臨床預(yù)后進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對于輕度和中度自發(fā)性ICH患者，將腦室出血補(bǔ)充到傳統(tǒng)血腫擴(kuò)大的定義中，能提高對患者90 d內(nèi)預(yù)后不良結(jié)局的預(yù)測效能。但腦室出血擴(kuò)大閾值的確定仍需要在臨床實踐中反復(fù)校正。

7.4 血腫位置 血腫位置是影響ICH患者預(yù)后的另一個重要預(yù)測因子，尤其是腦干出血，雖然體積小，但病死率極高［26］。

7.5 醫(yī)療干預(yù) 眾所周知，早期積極的醫(yī)療干預(yù)對于ICH患者的預(yù)后至關(guān)重要。KURAMATSU等［39］研究結(jié)果顯示，對于OAC-ICH患者，采取強(qiáng)化干預(yù)手段〔4 h內(nèi)使國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）降至＜1.3和收縮壓＜160 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）〕與血腫擴(kuò)大發(fā)生率降低相關(guān)，提示如果OACICH患者采取積極的醫(yī)療干預(yù)，則患者預(yù)后可能較為良好。研究證實，NOAC相關(guān)的致命性ICH發(fā)生風(fēng)險低于維生素K拮抗劑［10］，但NOAC的持續(xù)抗凝作用可能使ICH急性期處理更加復(fù)雜，止血管理面臨挑戰(zhàn)。

7.6 其他 另外一些出血易感因素包括潛在的病理學(xué)改變，如CAA、CMB、腦白質(zhì)疏松癥等［40-43］，共病如肝腎功能異常、惡性腫瘤等，上述因素不僅與抗凝治療期間ICH的發(fā)生有關(guān)，也預(yù)示著患者疾病惡化、死亡風(fēng)險增加等［14］。

對OAC-ICH預(yù)后預(yù)測因子的認(rèn)識：與OAC-ICH不良預(yù)后有關(guān)的預(yù)測因子主要包括入院時意識水平和腦出血量、血腫擴(kuò)大、血腫位置、腦室出血、醫(yī)療干預(yù)及共病等。

8 小結(jié)及展望

抗凝治療的矛盾在于，華法林和NOAC在可預(yù)防心房顫動患者發(fā)生缺血性卒中的同時，也會增加患者ICH發(fā)生風(fēng)險，而ICH是OAC治療最具致殘性和致命性的并發(fā)癥。因此，權(quán)衡OAC降低血栓栓塞事件發(fā)生風(fēng)險及增加大出血發(fā)生風(fēng)險是抗凝治療的核心內(nèi)容。盡管NOAC的安全性優(yōu)于傳統(tǒng)OAC，但真實世界中服用傳統(tǒng)OAC的人數(shù)較多［4］，故WICH仍是需要關(guān)注的嚴(yán)重并發(fā)癥，個體化預(yù)測WICH發(fā)生風(fēng)險依然是重要的現(xiàn)實問題。但目前大部分研究的樣本量較小，或未將OAC-ICH進(jìn)行亞組分析，故對WICH尤其是NOAC-ICH的認(rèn)識有限。未來，在抗凝時代背景下，隨著NOAC的進(jìn)一步推廣與實踐，相信很多不確定的問題終將逐步得到解決。

作者貢獻(xiàn)：潘柳華進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計，文獻(xiàn)/資料的收集、整理，撰寫論文；趙珊珊進(jìn)行文章的可行性分析，對文章進(jìn)行修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。