垂體腺瘤患者圍術(shù)期糖皮質(zhì)激素替代療法的研究進(jìn)展及爭(zhēng)議

郭曉鵬，幸兵，連偉，馬文斌

垂體腺瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見的原發(fā)性腫瘤類型［1］，臨床常以氫化可的松為代表的糖皮質(zhì)激素替代療法作為垂體腺瘤患者圍術(shù)期的常規(guī)治療，以預(yù)防術(shù)后腎上腺皮質(zhì)功能低下及腎上腺危象發(fā)生［2］。但近年隨著臨床對(duì)糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)認(rèn)識(shí)程度的加深、對(duì)患者圍術(shù)期激素動(dòng)態(tài)變化研究的深入，并結(jié)合既往研究，致使垂體腺瘤患者圍術(shù)期常規(guī)給予糖皮質(zhì)激素替代療法的做法受到質(zhì)疑［3-5］。本研究就垂體腺瘤患者圍術(shù)期糖皮質(zhì)激素替代療法的最新研究及爭(zhēng)議進(jìn)行綜述，以期為垂體腺瘤患者圍術(shù)期糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用提供證據(jù)支持。

1 垂體腺瘤患者圍術(shù)期糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用現(xiàn)狀

垂體腺瘤可根據(jù)腫瘤細(xì)胞分泌功能不同分為無(wú)功能型垂體腺瘤和功能型垂體腺瘤，其中功能型垂體腺瘤可根據(jù)激素分泌類型分為生長(zhǎng)激素型垂體腺瘤（又稱肢端肥大癥）、促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤（又稱庫(kù)欣病）、泌乳素型垂體腺瘤、促性腺激素型垂體腺瘤、促甲狀腺激素型垂體腺瘤［6］。垂體腺瘤除可造成垂體功能亢進(jìn)外，還可通過壓迫正常垂體而抑制1條甚至多條下丘腦-垂體-靶腺軸的內(nèi)分泌功能，進(jìn)而導(dǎo)致垂體前葉功能低下［7］，嚴(yán)重影響患者的身體健康。手術(shù)治療是垂體腺瘤（除泌乳素型垂體腺瘤外）的首選方案，但手術(shù)切除可能會(huì)對(duì)腫瘤周圍的正常組織造成繼發(fā)性損傷，極易并發(fā)垂體前葉功能低下［6］，其中下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenocortical，HPA）軸功能低下對(duì)患者影響較大，該類患者血皮質(zhì)醇水平較低，主要臨床表現(xiàn)為乏力、惡心嘔吐、低鈉血癥、心悸、高熱、意識(shí)障礙，嚴(yán)重者出現(xiàn)死亡［8］。有研究報(bào)道了2例因圍術(shù)期突然停用糖皮質(zhì)激素而并發(fā)腎上腺皮質(zhì)功能低下患者，均死亡［9-10］。基于垂體手術(shù)損傷理論，垂體腺瘤患者術(shù)后極易發(fā)生腎上腺皮質(zhì)功能低下［11］。因此，從20世紀(jì)50年代起，以氫化可的松為代表的糖皮質(zhì)激素逐漸成為垂體腺瘤患者圍術(shù)期的常規(guī)用藥，用以預(yù)防內(nèi)源性皮質(zhì)醇不足，防止因術(shù)后突發(fā)腎上腺皮質(zhì)功能低下或腎上腺危象而導(dǎo)致嚴(yán)重全身并發(fā)癥甚至死亡［12］。因此在臨床治療中，垂體腺瘤患者均于手術(shù)當(dāng)天靜脈補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素，術(shù)后口服糖皮質(zhì)激素并緩慢減量，最終停用糖皮質(zhì)激素。然而，隨著臨床對(duì)糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)認(rèn)識(shí)程度的加深、對(duì)患者圍術(shù)期糖皮質(zhì)激素動(dòng)態(tài)變化研究的深入，垂體腺瘤患者圍術(shù)期常規(guī)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素替代治療的做法受到質(zhì)疑，不同HPA軸功能的垂體腺瘤患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的必要性有待商榷。

2 不同HPA軸功能的垂體腺瘤患者圍術(shù)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的國(guó)外研究及爭(zhēng)議

2.1 促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤 促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤是一種與垂體腺瘤相關(guān)的促腎上腺皮質(zhì)激素依賴性庫(kù)欣綜合征，HPA軸功能亢進(jìn)，典型表現(xiàn)為滿月臉、水牛背、向心性肥胖、骨質(zhì)疏松、免疫力下降、水電解質(zhì)紊亂、高凝狀態(tài)等［13］，其治愈率高于其他類型垂體腺瘤患者，約75%以上患者可在術(shù)后即刻治愈，若患者術(shù)后晨起血總皮質(zhì)醇水平＜5 μg/dl（＜138 nmol/L）或24 h尿游離皮質(zhì)醇水平＞28 nmol且≤56 nmol（＞10 μg且≤20 μg）預(yù)示長(zhǎng)期治愈［14］。促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤患者常因術(shù)后皮質(zhì)醇水平急劇下降而出現(xiàn)惡心、心悸等腎上腺皮質(zhì)功能低下癥狀甚至腎上腺危象［4，14］。《成人垂體功能低下：內(nèi)分泌協(xié)會(huì)臨床操作指南》［15］建議促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤患者在垂體腺瘤切除術(shù)后予以糖皮質(zhì)激素替代治療，直至其HPA軸功能恢復(fù)正常及癥狀消失，其氫化可的松每日總劑量推薦為15～20 mg；針對(duì)術(shù)后出現(xiàn)可疑腎上腺危象患者，氫化可的松每日總劑量推薦為50～100 mg；此外，對(duì)出院患者宣教腎上腺皮質(zhì)功能低下的急救措施，建議其隨身攜帶病情信息卡及應(yīng)激劑量的注射用糖皮質(zhì)激素。

2.2 合并腎上腺皮質(zhì)功能低下的垂體腺瘤 由于垂體腺瘤的占位效應(yīng)，導(dǎo)致正常垂體組織在受壓后出現(xiàn)功能障礙，超過20%的垂體腺瘤患者在術(shù)前即伴有腎上腺皮質(zhì)功能低下癥狀，術(shù)后遠(yuǎn)期隨訪發(fā)現(xiàn)約30%的患者因低皮質(zhì)醇血癥而需長(zhǎng)期采用糖皮質(zhì)激素治療［16］?！冻扇舜贵w功能低下：內(nèi)分泌協(xié)會(huì)臨床操作指南》［15］指出，對(duì)于術(shù)前合并腎上腺皮質(zhì)功能低下的垂體腺瘤患者，推薦術(shù)前即開始靜脈應(yīng)用應(yīng)激劑量的糖皮質(zhì)激素，術(shù)后逐漸減量；對(duì)于術(shù)后并發(fā)腎上腺皮質(zhì)功能低下的患者，氫化可的松每日總劑量推薦為15～20 mg；針對(duì)術(shù)后出現(xiàn)可疑腎上腺危象患者，氫化可的松每日總劑量推薦為50～100 mg；此外，向出院患者宣教腎上腺功能低下的急救措施。

2.3 HPA軸功能正常的垂體腺瘤 除了促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤及合并腎上腺皮質(zhì)功能低下的垂體腺瘤患者外，其他類型垂體腺瘤患者術(shù)前HPA軸功能正常，但部分患者因腫瘤切除術(shù)中器械或能量設(shè)備對(duì)正常垂體組織細(xì)胞及其血液供應(yīng)造成損傷而導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)功能低下［17］?！冻扇舜贵w功能低下：內(nèi)分泌協(xié)會(huì)臨床操作指南》［15］對(duì)HPA軸功能正常的垂體腺瘤患者圍術(shù)期是否應(yīng)用糖皮質(zhì)激素未做出明確指導(dǎo)。為了預(yù)防HPA軸功能正常的垂體腺瘤患者術(shù)后并發(fā)腎上腺皮質(zhì)功能低下，多數(shù)醫(yī)療中心的神經(jīng)外科在HPA軸功能正常的垂體腺瘤患者圍術(shù)期常規(guī)給予糖皮質(zhì)激素治療［5，18］，而該類患者圍術(shù)期是否必須應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，不同研究的結(jié)果不同。

2015年，一項(xiàng)Meta分析納入了1987—2013年發(fā)表的18篇文獻(xiàn)共包含1 224例垂體腺瘤患者的相關(guān)數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，垂體腺瘤患者術(shù)后血總皮質(zhì)醇水平高于術(shù)前，術(shù)后早期腎上腺皮質(zhì)功能低下發(fā)生率為0.98%～12.90%；與未應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療的患者相比，接受常規(guī)糖皮質(zhì)激素治療的患者腎上腺皮質(zhì)功能低下、尿崩癥發(fā)生率并未增加，但該Meta分析納入的文獻(xiàn)均為回顧性研究，證據(jù)級(jí)別較低［18］。截至目前已有2篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）對(duì)上述研究結(jié)果進(jìn)行了驗(yàn)證，2019年華盛頓大學(xué)圣路易斯分校醫(yī)學(xué)院的Sterl團(tuán)隊(duì)發(fā)表了該領(lǐng)域第1篇RCT，該研究為單中心的非盲法RCT，共納入43例HPA軸功能正常的成年垂體腺瘤或囊腫患者，以1∶1比例隨機(jī)分為激素組和非激素組，激素組患者在麻醉誘導(dǎo)時(shí)給予氫化可的松100 mg及在術(shù)后給予地塞米松0.5 mg/次、4次，而非激素組不應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，結(jié)果顯示，兩組患者術(shù)后腎上腺皮質(zhì)功能低下、尿崩癥、高血糖發(fā)生率及住院時(shí)間無(wú)差異［5］，該研究的激素組患者在術(shù)后采用了地塞米松而非全程應(yīng)用氫化可的松，但地塞米松并非生理性糖皮質(zhì)激素，對(duì)HPA軸功能有較強(qiáng)的抑制作用，導(dǎo)致該研究結(jié)果的解讀以及臨床應(yīng)用受到了限制。2020年，首爾大學(xué)醫(yī)院Lee團(tuán)隊(duì)發(fā)表了第2篇RCT，該研究為單中心、雙盲RCT，納入了20～80歲HPA軸功能正常的無(wú)功能型垂體腺瘤患者42例，以1∶1比例分為激素組和對(duì)照組，激素組在麻醉前30 min給予氫化可的松100 mg，而對(duì)照組給予等量0.9%氯化鈉溶液，兩組術(shù)后均不給予糖皮質(zhì)激素，結(jié)果顯示，激素組患者麻醉誘導(dǎo)、切硬膜、切除腫瘤、手術(shù)結(jié)束時(shí)血總皮質(zhì)醇水平及血糖水平均高于對(duì)照組，但兩組患者術(shù)后腎上腺皮質(zhì)功能低下、低鈉血癥及尿崩癥發(fā)生率無(wú)差異，但該研究納入樣本量較少，故結(jié)果出現(xiàn)假陰性的概率較大；其次，僅納入了無(wú)功能型垂體腺瘤患者，結(jié)論的推廣范圍有限；此外，未對(duì)氫化可的松進(jìn)行緩慢減藥，突然停藥可能會(huì)造成激素戒斷反應(yīng)，進(jìn)而影響治療結(jié)果［3］。日本醫(yī)科大學(xué)Hattori團(tuán)隊(duì)2021年發(fā)表了該領(lǐng)域最大樣本量的臨床病例分析，通過對(duì)來(lái)自日本多中心的1 813例垂體腺瘤患者的大規(guī)模調(diào)查顯示，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素與不應(yīng)用糖皮質(zhì)激素患者術(shù)后腎上腺皮質(zhì)功能低下、尿崩癥、低鈉血癥、腦膜炎發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［4］。

上述2篇RCT結(jié)果表明，對(duì)于術(shù)前HPA軸功能正常的垂體腺瘤患者，圍術(shù)期不補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素是安全的，但該2篇RCT存在樣本量小、方案缺陷等問題［3，5］。因此，HPA軸功能正常的垂體腺瘤患者圍術(shù)期是否必須采用糖皮質(zhì)激素治療仍有待大樣本量的RCT進(jìn)行驗(yàn)證。目前有1項(xiàng)（NCT04621565，https：//clinicaltrials.gov/）關(guān)于垂體腺瘤患者圍術(shù)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的RCT正在患者招募階段。

3 不同HPA軸功能的垂體腺瘤患者圍術(shù)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的國(guó)內(nèi)研究現(xiàn)狀

對(duì)于術(shù)前合并腎上腺皮質(zhì)功能低下的垂體腺瘤患者及促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤患者，以氫化可的松琥珀酸鈉為代表的糖皮質(zhì)激素作為常規(guī)治療藥物；對(duì)于HPA軸功能正常的垂體腺瘤患者，無(wú)論術(shù)前是否存在垂體前葉功能低下，國(guó)內(nèi)多數(shù)醫(yī)療中心在患者圍術(shù)期均會(huì)常規(guī)給予糖皮質(zhì)激素替代治療，術(shù)后再緩慢減量至停藥。目前國(guó)內(nèi)已有多項(xiàng)研究表明了垂體腺瘤患者圍術(shù)期并非必須應(yīng)用糖皮質(zhì)激素［19-21］。因此，對(duì)于近年來(lái)證實(shí)的垂體腺瘤患者圍術(shù)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素得出了顛覆性結(jié)果，可見臨床常規(guī)診療更新速度仍較慢。

4 小結(jié)

目前，國(guó)內(nèi)外針對(duì)垂體腺瘤患者圍術(shù)期常規(guī)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素替代治療仍是主流，對(duì)于促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤、合并腎上腺皮質(zhì)功能低下的垂體腺瘤患者，必須在圍術(shù)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素替代治療，該觀點(diǎn)是統(tǒng)一的。但針對(duì)HPA軸功能正常的垂體腺瘤患者圍術(shù)期是否必須應(yīng)用糖皮質(zhì)激素仍在討論中，且尚缺乏指南對(duì)此進(jìn)行明確指示。

作者貢獻(xiàn)：郭曉鵬、幸兵進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，英文的修訂；幸兵進(jìn)行文章的可行性分析，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；幸兵、連偉、馬文斌進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集、整理；郭曉鵬撰寫論文，進(jìn)行論文的修訂。

本文無(wú)利益沖突。