胞二磷膽堿聯(lián)合重組人促紅素治療新生兒缺氧缺血性腦病的臨床療效及其對患兒神經(jīng)功能的影響

王麗艷，倪文昌，邊俊梅

新生兒缺氧缺血性腦?。╤ypoxic-ischemic encephalopathy，HIE）指新生兒在圍生期缺氧、窒息而導(dǎo)致的腦缺氧缺血性損傷，主要病理表現(xiàn)為患兒神經(jīng)元因缺氧而導(dǎo)致細(xì)胞能量代謝障礙，進(jìn)而促進(jìn)氧自由基生成，造成腦血流調(diào)節(jié)障礙，最終導(dǎo)致肌張力改變及意識障礙。新生兒HIE的病死率、致殘率均較高，給患兒家庭及社會造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［1］，臨床主要遵循維持通氣、維持循環(huán)、維持血糖的“三維持”原則及控制驚厥、降低顱內(nèi)壓、消除腦干癥狀的“三對癥”原則進(jìn)行治療，但效果不佳。胞二磷膽堿屬于核苷衍生物，是一種腦代謝激活劑，能夠保護(hù)神經(jīng)元，改善腦血管張力，增加腦血流量，進(jìn)而提高神經(jīng)元線粒體呼吸功能，改善腦代謝［2］。目前，臨床主要采用胞二磷膽堿治療新生兒HIE并取得了一定療效，但該藥物不良反應(yīng)較多［3］。促紅細(xì)胞生成素是一種可調(diào)控紅細(xì)胞生成的糖蛋白質(zhì)激素，是骨髓中血紅細(xì)胞前驅(qū)的細(xì)胞因子，主要由腎臟和胚胎肝臟分泌，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有一定的保護(hù)作用［4］。目前臨床針對胞二磷膽堿聯(lián)合重組人促紅素治療新生兒HIE的研究較少。本研究旨在探討胞二磷膽堿聯(lián)合重組人促紅素治療新生兒HIE的臨床療效及其對患兒神經(jīng)功能的影響，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2021年1月武漢市第三醫(yī)院新生兒科收治的120例HIE患兒為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）新生兒HIE診斷符合《新生兒缺氧缺血性腦病診斷標(biāo)準(zhǔn)》［5］中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)顱腦CT、MRI檢查確診；（2）患兒家屬對本研究知情并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有先天性及遺傳、代謝性疾病患兒；（2）合并嚴(yán)重宮內(nèi)感染患兒；（3）因產(chǎn)傷、蛛網(wǎng)膜下腔出血等導(dǎo)致顱內(nèi)出血患兒；（4）嚴(yán)重貧血患兒；（5）母親有糖尿病史患兒；（6）合并心、肝、腎等重要臟器功能障礙患兒；（7）母親有吸毒史患兒。按照隨機(jī)數(shù)字表法將所有患兒分為對照組和觀察組，各60例。對照組中男28例，女32例；胎齡（39.6±2.8）周；出生體質(zhì)量2.4～4.6 kg，平均（3.2±1.2）kg；生產(chǎn)方式：自然分娩38例，剖宮產(chǎn)22例；日齡分布：0～24 h 36例，25～48 h 12例，49～72 h 12例；病情嚴(yán)重程度［6］：輕度28例，中度23例，重度9例。觀察組中男29例，女31例；胎齡（39.9±3.1）周；出生體質(zhì)量2.2～4.7 kg，平均（3.1±1.2）kg；生產(chǎn)方式：自然分娩37例，剖宮產(chǎn)23例；日齡分布：0～24 h 37例，25～48 h 14例，49～72 h 9例；病情嚴(yán)重程度：輕度27例，中度24例，重度9例。兩組患兒性別（χ2=0.033，P=0.855）、胎齡（t=0.556，P=0.579）、出生體質(zhì)量（t=0.456，P=0.649）、生產(chǎn)方式（χ2=0.036，P=0.850）、日齡分布（χ2=0.596，P=0.742）、病情嚴(yán)重程度（u=0.684，P=0.495）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究經(jīng)武漢市第三醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核并通過。

1.2 方法 患兒均予以清除呼吸道分泌物、氧療鎮(zhèn)靜、控制驚厥、降低顱內(nèi)壓等對癥支持治療，并控制血壓、血糖及維持酸堿平衡，針對出現(xiàn)腦干受損癥狀的重度患兒，盡早給予納洛酮治療。在此基礎(chǔ)上，對照組患兒采用胞二磷膽堿注射液（吉林百年漢克制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H22026208）125 mg+10%葡萄糖注射液50 ml治療，靜脈滴注，1次/d。觀察組患兒在對照組基礎(chǔ)上采用重組人促紅素注射液（華北制藥金坦生物技術(shù)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字S20000027）治療，皮下注射，30 U/kg，1次/d。兩組患兒均持續(xù)治療30 d。

1.3 觀察指標(biāo) （1）比較兩組患兒的臨床療效，療效判定標(biāo)準(zhǔn)為：以患兒治療7 d后意識轉(zhuǎn)清，呼吸平穩(wěn)，肌張力恢復(fù)正常，原始反射（如擁抱反射、吸吮反射等）可引出，驚厥癥狀明顯減輕或消失為顯效；患兒治療7 d后意識轉(zhuǎn)清，呼吸平穩(wěn)，肌張力有所改善，部分原始反射可引出，驚厥癥狀有所減輕為有效；患兒治療7 d后臨床癥狀及體征未見改善，甚至加重為無效［7］。（2）比較兩組患兒原始反射、肌張力、意識狀態(tài)恢復(fù)正常時(shí)間。（3）采用新生兒行為神經(jīng)評定量表（Neonatal Behavioral Neurological Assessment Scale，NBNA）［8］評估兩組患兒治療前及治療后10、20、30 d神經(jīng)功能，總分為40分，將NBNA評分＜35分視為神經(jīng)功能障礙。（4）分別于治療前、治療后30 d采集患兒股靜脈血2 ml，3 000 r/min離心10 min（離心半徑8 cm），取上清液置于-80 ℃冰箱中保存待測。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）檢測患兒血清Tau蛋白、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）水平，具體操作嚴(yán)格按照試劑盒（南京森貝伽生物科技有限公司生產(chǎn)）說明書進(jìn)行。（5）統(tǒng)計(jì)兩組患兒治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級資料比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)量資料以（±s）表示，重復(fù)測量數(shù)據(jù)采用雙因素重復(fù)測量方差分析，組內(nèi)兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn)，組間比較采用成組t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組患兒臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（u=5.546，P＜0.001），見表1。

表1 兩組患兒臨床療效〔n（%）〕Table 1 Clinical effect of the two groups

2.2 原始反射、肌張力、意識狀態(tài)恢復(fù)正常時(shí)間 觀察組患兒原始反射、肌張力、意識狀態(tài)恢復(fù)正常時(shí)間短于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患兒原始反射、肌張力、意識狀態(tài)恢復(fù)正常時(shí)間比較（±s，d）Table 2 Comparison of original reflex，muscle tension and consciousness returned to normal time between the two groups

表2 兩組患兒原始反射、肌張力、意識狀態(tài)恢復(fù)正常時(shí)間比較（±s，d）Table 2 Comparison of original reflex，muscle tension and consciousness returned to normal time between the two groups

組別 例數(shù) 原始反射 肌張力 意識狀態(tài)對照組 60 3.7±0.5 5.3±0.9 6.7±1.0觀察組 60 2.2±0.3 2.8±0.4 4.8±0.7 t值 17.390 19.715 11.919 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.3 NBNA評分 時(shí)間與治療方法在NBNA評分上存在交互作用（P＜0.05）；時(shí)間、治療方法在NBNA評分上主效應(yīng)均顯著（P＜0.05）。觀察組患兒治療后10、20、30 d NBNA評分高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患兒治療后10、20、30 d NBNA評分分別高于本組治療前，治療后20、30 d NBNA評分分別高于本組治療后10 d，治療后30 d NBNA評分分別高于本組治療后20 d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患兒治療前及治療后10、20、30 d NBNA評分比較（±s，分）Table 3 Comparison of NBNA score before treatment and at 10，20，30 days after treatment between the two groups

表3 兩組患兒治療前及治療后10、20、30 d NBNA評分比較（±s，分）Table 3 Comparison of NBNA score before treatment and at 10，20，30 days after treatment between the two groups

注：a表示與對照組比較，P＜0.05；b表示與本組治療前比較，P＜0.05；c表示與本組治療后10 d比較，P＜0.05；d表示與本組治療后20 d比較，P＜0.05

組別 例數(shù) 治療前 治療后10 d 治療后20 d 治療后30 d對照組 60 28.7±4.3 31.5±4.7b 34.0±5.1bc 36.7±5.3bcd觀察組 60 28.7±4.2 34.0±5.0ab 36.8±5.6abc 39.1±5.9abcd F值 F交互=33.592，F(xiàn)組間=45.973，F(xiàn)時(shí)間=15.336 P值 P交互＜0.001，P組間＜0.001，P時(shí)間＜0.001

2.4 血清Tau蛋白、NSE水平 治療前，兩組患兒血清Tau蛋白、NSE水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患兒治療后30 d血清Tau蛋白、NSE水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患兒治療后30 d血清Tau蛋白、NSE水平分別低于本組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患兒治療前及治療后30 d血清Tau蛋白、NSE水平比較（±s，ng/L）Table 4 Comparison of serum levels of Tau protein，NSE before treatment and at 30 days after treatment between the two groups

表4 兩組患兒治療前及治療后30 d血清Tau蛋白、NSE水平比較（±s，ng/L）Table 4 Comparison of serum levels of Tau protein，NSE before treatment and at 30 days after treatment between the two groups

注：a表示與本組治療前比較，P＜0.05；NSE=神經(jīng)元特異性烯醇化酶

組別 例數(shù) Tau蛋白 NSE治療前 治療后30 d 治療前 治療后30 d對照組 60 115.7±19.3 76.8±28.8a 29.0±2.9 16.8±2.5a觀察組 60 116.4±19.3 47.2±31.1a 29.2±4.4 10.1±1.5a t值 0.196 5.405 0.266 17.557 P值 0.845 ＜0.001 0.791 ＜0.001

2.5 不良反應(yīng) 兩組患兒治療期間均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

新生兒HIE是新生兒因缺氧、缺血引起的腦部損傷性疾病，是導(dǎo)致圍生兒死亡和傷殘的主要病因，患兒主要表現(xiàn)為驚厥、昏迷、呼吸抑制、循環(huán)障礙等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，病死率較高，幸存者常遺留腦癱、智力障礙等神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?-10］。研究表明，缺血再灌注損傷是導(dǎo)致新生兒HIE的重要原因［11］。

胞二磷膽堿是一種腦代謝激活劑，能夠改善腦血管張力及腦血管調(diào)節(jié)功能，增加腦血流量，減輕腦水腫，降低顱內(nèi)壓，進(jìn)而改善腦代謝［12］。有研究表明，胞二磷膽堿能夠有效促進(jìn)HIE患兒的智力發(fā)育及運(yùn)動功能［13］，但該藥物不良反應(yīng)在一定程度上影響其療效［3］。促紅細(xì)胞生成素是由腎臟分泌的一種細(xì)胞因子，分子量為34.0 kDa，可刺激前體紅細(xì)胞增殖及分化。研究表明，促紅細(xì)胞生成素是中樞神經(jīng)系統(tǒng)及其他組織在應(yīng)激反應(yīng)刺激下誘導(dǎo)產(chǎn)生，如在低氧條件下，其主要在缺氧誘導(dǎo)因子1刺激下誘導(dǎo)生成［14］。陳淑堅(jiān)等［15］研究表明，重組人促紅素對新生兒HIE具有較好的治療效果，可明顯改善患兒的神經(jīng)功能。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患兒臨床療效優(yōu)于對照組，原始反射、肌張力、意識狀態(tài)恢復(fù)正常時(shí)間短于對照組，表明胞二磷膽堿聯(lián)合重組人促紅素治療新生兒HIE的臨床療效確切，可有效改善患兒的臨床癥狀及體征，促進(jìn)原始反射、肌張力、意識狀態(tài)快速恢復(fù)正常。NBNA是臨床早期評估新生兒行為和心理發(fā)育的常用量表，能夠較全面地反映新生兒的神經(jīng)功能。本研究結(jié)果顯示，兩組患兒治療后10、20、30 d NBNA評分分別高于本組治療前，治療后20、30 d NBNA評分分別高于本組治療后10 d，治療后30 d NBNA評分分別高于本組治療后20 d；觀察組患兒治療后10、20、30 d NBNA評分高于對照組，與既往研究結(jié)果［16］一致，表明胞二磷膽堿聯(lián)合重組人促紅素可更有效地改善HIE患兒的神經(jīng)功能。

Tau蛋白是由神經(jīng)元分泌的一種微管相關(guān)蛋白，能夠促進(jìn)微管形成、穩(wěn)定微管結(jié)構(gòu)。有研究表明，腦脊液及外周血Tau蛋白水平與血-腦脊液屏障有關(guān)［17］。NSE是一種神經(jīng)組織特異性蛋白，神經(jīng)元在受損或死亡狀態(tài)下可分泌NSE進(jìn)入腦脊液及血液，梗死灶越大或出血量越多提示神經(jīng)元損傷越嚴(yán)重，血液NSE水平則越高［18］。本研究結(jié)果顯示，觀察組患兒治療后30 d血清Tau蛋白、NSE水平低于對照組，且兩組患兒治療期間均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，表明胞二磷膽堿聯(lián)合重組人促紅素可有效減輕HIE患兒的神經(jīng)損傷，且安全性較高。

綜上所述，胞二磷膽堿聯(lián)合重組人促紅素治療新生兒HIE的臨床療效確切，可有效改善患兒的神經(jīng)功能，減輕神經(jīng)損傷，促進(jìn)疾病快速恢復(fù)，且安全性較高。但本研究為單中心研究，納入樣本量較小、觀察指標(biāo)較少，且未進(jìn)行遠(yuǎn)期隨訪，后期還需要更大樣本量的多中心研究進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)論。

作者貢獻(xiàn)：王麗艷進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，研究的實(shí)施與可行性分析，數(shù)據(jù)的收集、整理、分析，撰寫、修訂論文；倪文昌進(jìn)行結(jié)果分析與解釋；邊俊梅負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。