左乙拉西坦聯(lián)合迷走神經(jīng)刺激治療老年癲癇合并抑郁患者的臨床療效及其對認(rèn)知功能、炎性反應(yīng)、神經(jīng)遞質(zhì)的影響

李燕楚，王曼

癲癇是臨床常見的慢性腦病，其具有病程長、反復(fù)發(fā)作等特點，可嚴(yán)重威脅人們的生命健康［1］。抑郁是癲癇的常見并發(fā)癥之一，其發(fā)病率較高，老年癲癇患者易并發(fā)抑郁，而抑郁又可導(dǎo)致患者發(fā)生認(rèn)知功能損傷、神經(jīng)遞質(zhì)異常［2］。左乙拉西坦是一種廣譜抗癲癇藥物，具有患者耐受性好、不良反應(yīng)少的特點，其已廣泛用于治療老年癲癇患者，但在抗抑郁方面仍需要輔助其他治療方案［3］。既往研究指出，癲癇合并抑郁的發(fā)病機(jī)制與神經(jīng)遞質(zhì)失衡、腦區(qū)功能連接障礙密切相關(guān)［4］，而迷走神經(jīng)刺激可通過糾正人體腦區(qū)神經(jīng)遞質(zhì)失衡而達(dá)到抗抑郁的目的［5］。目前，左乙拉西坦聯(lián)合迷走神經(jīng)刺激對老年癲癇合并抑郁患者認(rèn)知功能、炎性反應(yīng)、神經(jīng)遞質(zhì)的影響尚不清楚?；诖?，本研究旨在探討左乙拉西坦聯(lián)合迷走神經(jīng)刺激治療老年癲癇合并抑郁患者的臨床療效及其對認(rèn)知功能、炎性反應(yīng)、神經(jīng)遞質(zhì)的影響，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2018年3月至2021年1月徐州市第一人民醫(yī)院收治的98例老年癲癇合并抑郁患者，均符合《臨床診療指南：癲癇病分冊》［6］中的癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)及《中國抑郁防治指南》中的抑郁診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組和研究組，每組49例。對照組中男30例，女19例；年齡63～89歲，平均（75.5±3.1）歲；癲癇病程（9.6±2.8）個月；抑郁病程（5.4±1.2）個月；抑郁嚴(yán)重程度：輕度12例，中度28例，重度9例。研究組中男27例，女22例；年齡63～88歲，平均（75.7±3.2）歲；癲癇病程（9.5±2.7）個月；抑郁病程（5.5±1.2）個月；抑郁嚴(yán)重程度：輕度10例，中度27例，重度12例。兩組患者性別（χ2=0.377，P=0.539）、年齡（t=0.340，P=0.698）、癲癇病程（t=0.252，P=0.802）、抑郁病程（t=0.243，P=0.808）及抑郁嚴(yán)重程度（u=0.629，P=0.730）比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究獲得徐州市第一人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（xyy11［2021］091號），患者及其家屬均簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＞60歲；（2）對本研究所用藥物及迷走神經(jīng)刺激耐受。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并肝、腎功能障礙及聽力障礙、認(rèn)知障礙者；（2）合并嚴(yán)重糖尿病、高血壓等慢性基礎(chǔ)疾病者；（3）既往有精神疾病病史者；（4）合并惡性腫瘤者；（5）近期服用過抗抑郁藥物者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 對照組患者采用左乙拉西坦（浙江京新藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20143177）治療，具體用法：初始劑量為0.25 g，之后可根據(jù)患者腎功能情況增加劑量至0.5 g，均2次/d，口服，持續(xù)治療6個月。

1.3.2 研究組 研究組患者在對照組治療基礎(chǔ)上采用迷走神經(jīng)刺激治療，所用儀器包括脈沖發(fā)生器（102型）、體外神經(jīng)調(diào)節(jié)裝置及刺激電極，均購自北京品馳醫(yī)療設(shè)備有限公司。迷走神經(jīng)刺激治療方案：患者常規(guī)進(jìn)行全身麻醉，取仰臥位，墊高左肩部，頭偏向右側(cè)；于患者胸鎖乳突肌中部前界及乳突與左側(cè)鎖骨之間做一約3 cm長的橫行切口，之后沿著胸鎖乳突肌前界方向逐層分離頸括肌，打開頸動脈鞘，充分暴露患者頸內(nèi)靜脈及頸動脈后方的迷走神經(jīng)；于患者左腋前線上段并沿著腋下褶皺弧形切口方向分離出一長約5 cm的袋口，將脈沖發(fā)生器置于上述袋口；采用隧道棒連接頸部切口和鎖骨下切口，從外套內(nèi)將導(dǎo)線插入至患者頸端；借助顯微鏡游離患者迷走神經(jīng)約3 cm，圍繞神經(jīng)圈數(shù)≥1.5圈，將脈沖發(fā)生器與電極相連接，并檢查導(dǎo)線狀態(tài)及脈沖發(fā)生器參數(shù)，待相關(guān)參數(shù)正常后逐層縫合切口，之后機(jī)器會按照設(shè)定好的模式自動刺激迷走神經(jīng)，進(jìn)而達(dá)到控制癲癇發(fā)作的目的。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 McHuGH分級 兩組患者均于治療6個月后進(jìn)行McHuGH分級，以評價其癲癇治療效果，其中Ⅰ級：與治療前相比，癲癇發(fā)作頻率減少＞80%；Ⅱ級：與治療前相比，癲癇發(fā)作頻率減少50%～80%；Ⅲ級：與治療前相比，癲癇發(fā)作頻率減少＜50%；Ⅳ級：僅在使用磁鐵時癲癇發(fā)作減少；Ⅴ級：與治療前相比，癲癇發(fā)作頻率無改善［8］。

1.4.2 漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）評分 比較兩組患者治療前、治療6個月后HAMD評分，該量表包括抑郁情緒、自殺、睡眠不深、工作和興趣、激越、胃腸道癥狀、疑病、自知力、有罪感、入睡困難、早醒、遲緩、精神焦慮、軀體性焦慮、全身癥狀、性癥狀、體質(zhì)量減輕共17項內(nèi)容，滿分68分，得分越高表明患者抑郁程度越嚴(yán)重［9］。

1.4.3 蒙特利爾認(rèn)知評估量表（Montreal Cognitive Assessment Scale，MoCA）評分 比較兩組患者治療前、治療6個月后MoCA評分，該量表內(nèi)容包括執(zhí)行功能、語言、抽象思維、注意與集中、記憶、視結(jié)構(gòu)技能、計算及定向力8個認(rèn)知領(lǐng)域，滿分30分，得分越高表明患者認(rèn)知功能越好［10］。

1.4.4 血清炎性因子和神經(jīng)遞質(zhì)水平 治療前、治療6個月后分別采集兩組患者空腹靜脈血4 ml，采用Allegra X-5醫(yī)用離心機(jī)（美國貝克曼庫爾特有限公司生產(chǎn)）分離血清（轉(zhuǎn)速4 000 r/min，離心半徑10 cm，離心時間10 min），留取上清液并于低溫環(huán)境下保存、待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清炎性因子〔白介素6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）〕水平，試劑盒均購自武漢益普生物科技有限公司；采用熒光分光光度計法檢測血清神經(jīng)遞質(zhì)〔5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、多巴胺（dopamine，DA）〕水平，試劑盒均購自無錫云萃生物科技有限公司。

1.4.5 不良反應(yīng) 記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括一過性聲音嘶啞、咳嗽、食欲下降、惡心嘔吐等。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用成組t檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 McHuGH分級 治療6個月后研究組患者M(jìn)cHuGH分級優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=9.661，P=0.047），見表1。

表1 兩組患者治療6個月后McHuGH分級〔n（%）〕Table 1 McHuGH grade of the two groups at 6 months after treatment

2.2 HAMD評分、MoCA評分 治療前兩組患者HAMD評分、MoCA評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療6個月后研究組患者HAMD評分低于對照組，MoCA評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前、治療6個月后HAMD評分、MoCA評分比較（±s，分）Table 2 Comparison of HAMD score and MoCA score between the two groups before treatment and at 6 months after treatment

表2 兩組患者治療前、治療6個月后HAMD評分、MoCA評分比較（±s，分）Table 2 Comparison of HAMD score and MoCA score between the two groups before treatment and at 6 months after treatment

注：HAMD=漢密爾頓抑郁量表，MoCA=蒙特利爾認(rèn)知評估量表

組別 例數(shù) HAMD評分 MoCA評分治療前 治療6個月后 治療前 治療6個月后對照組 49 19.2±4.3 15.6±3.5 19.3±3.5 26.8±4.6研究組 49 19.1±4.2 12.2±3.0 19.4±3.6 29.8±5.4 t值 0.174 5.234 0.226 3.011 P值 0.862 ＜0.001 0.822 0.003

2.3 血清炎性因子和神經(jīng)遞質(zhì)水平 治療前兩組患者血清IL-6、TNF-α、5-HT、DA水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療6個月后研究組患者血清IL-6、TNF-α水平低于對照組，血清5-HT、DA水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前、治療6個月后血清炎性因子和神經(jīng)遞質(zhì)水平比較（±s，ng/L）Table 3 Comparison of serum levels of inflammatory factors and neurotransmitters between the two groups before treatment and at 6 months after treatment

表3 兩組患者治療前、治療6個月后血清炎性因子和神經(jīng)遞質(zhì)水平比較（±s，ng/L）Table 3 Comparison of serum levels of inflammatory factors and neurotransmitters between the two groups before treatment and at 6 months after treatment

注：IL-6=白介素6，TNF-α=腫瘤壞死因子α，5-HT=5-羥色胺，DA=多巴胺

組別 例數(shù) IL-6 TNF-α 5-HT DA治療前 治療6個月后 治療前 治療6個月后 治療前 治療6個月后 治療前 治療6個月后對照組 49 15.43±3.56 12.41±2.74 34.36±6.85 29.78±5.31 52.14±10.45 61.74±12.58 5.63±1.52 7.31±1.96研究組 49 15.62±3.61 9.34±2.15 34.49±6.92 26.22±4.87 52.27±10.53 68.62±14.69 5.49±1.41 9.78±2.34 t值 0.262 6.170 0.093 3.459 0.061 2.490 0.473 5.664 P值 0.794 ＜0.001 0.926 0.001 0.951 0.014 0.638 ＜0.001

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生率 治療期間，對照組患者中發(fā)生一過性聲音嘶啞1例、食欲下降1例、惡心嘔吐1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.1%（3/49）；研究組患者中發(fā)生一過性聲音嘶啞2例、咳嗽1例、食欲下降1例、惡心嘔吐1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為10.2%（5/49）。兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.544，P=0.715）。

3 討論

癲癇合并抑郁在臨床上較為常見。研究顯示，近年來老年癲癇患者抑郁發(fā)生率呈逐年上升趨勢，部分患者常因癲癇病情嚴(yán)重而發(fā)生重度抑郁，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)自殺、自殘行為［11］。左乙拉西坦是臨床常見的抗癲癇藥物，其通過與人體中樞神經(jīng)突觸囊泡蛋白2A結(jié)合而抑制神經(jīng)元異常放電，進(jìn)而達(dá)到降低癲癇發(fā)作頻率的作用，但該藥難以減輕患者的抑郁癥狀［12］。因此，尋求一種有效的方案輔助左乙拉西坦治療老年癲癇合并抑郁患者具有重要的臨床意義。

既往研究表明，迷走神經(jīng)刺激是將脈沖信號由迷走神經(jīng)傳輸至神經(jīng)纖維，并經(jīng)腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)核和孤束核傳入腦底部、杏仁核等部位，從而達(dá)到喚醒大腦的作用［13］。FAN等［14］研究表明，采用迷走神經(jīng)刺激大鼠腦區(qū)孤束核后，大鼠谷氨酸傳遞減少或γ-氨基丁酸傳遞增加，這在一定程度上降低了邊緣癲癇的易感性。國外有研究表明，刺激人體迷走神經(jīng)與5-HT、去甲腎上腺素的作用一致，均可減輕老年抑郁患者的抑郁程度［15］。DUNCAN［16］采用迷走神經(jīng)刺激治療癲癇患者發(fā)現(xiàn)，隨著治療時間延長，癲癇患者治療效果逐漸提高。本研究結(jié)果顯示，治療6個月后研究組患者M(jìn)cHuGH分級優(yōu)于對照組，提示左乙拉西坦聯(lián)合迷走神經(jīng)刺激可有效降低老年癲癇合并抑郁患者的癲癇發(fā)作頻率，提高其癲癇治療效果。本研究結(jié)果還顯示，治療6個月后研究組患者HAMD評分低于對照組，MoCA評分高于對照組，提示左乙拉西坦聯(lián)合迷走神經(jīng)刺激可有效減輕老年癲癇合并抑郁患者的抑郁程度，并改善其認(rèn)知功能。

既往研究表明，TNF-α、IL-6等細(xì)胞因子在癲癇合并抑郁的發(fā)生、發(fā)展過程中具有重要作用，而迷走神經(jīng)刺激能夠激活人體中樞免疫系統(tǒng)，并將信息傳遞給迷走復(fù)合體，使迷走復(fù)合體釋放大量乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì)，神經(jīng)遞質(zhì)又通過細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑而抑制TNF-α、IL-6等細(xì)胞因子的合成及釋放，進(jìn)而減輕機(jī)體炎性反應(yīng)［17］。既往研究表明，5-HT、DA等大腦內(nèi)單胺類遞質(zhì)變化及其受體功能失調(diào)可引起老年癲癇合并抑郁患者心理障礙和精神活動降低［18］。彭瓊等［19］采用迷走神經(jīng)刺激治療癲癇合并抑郁患者，結(jié)果顯示，迷走神經(jīng)刺激可提高患者神經(jīng)遞質(zhì)水平及臨床療效。本研究結(jié)果顯示，治療6個月后研究組患者血清TNF-α、IL-6水平低于對照組，血清5-HT、DA水平高于對照組，提示左乙拉西坦聯(lián)合迷走神經(jīng)刺激可有效減輕老年癲癇合并抑郁患者炎性反應(yīng)，提高其神經(jīng)遞質(zhì)水平。陳富勇等［20］研究表明，采用迷走神經(jīng)刺激治療難治性癲癇患者未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示采用左乙拉西坦聯(lián)合迷走神經(jīng)刺激治療老年癲癇合并抑郁患者時并未增加其不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險，安全性較高。

綜上所述，左乙拉西坦聯(lián)合迷走神經(jīng)刺激治療老年癲癇合并抑郁患者的臨床療效確切，能有效提高患者癲癇治療效果并減輕抑郁程度，此外還能改善患者認(rèn)知功能，減輕炎性反應(yīng)，提高神經(jīng)遞質(zhì)水平，且未增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險，安全性較高。但本研究為單中心研究，樣本量較小，所得結(jié)論仍有待聯(lián)合多中心、擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究證實。

作者貢獻(xiàn)：李燕楚進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計，數(shù)據(jù)收集、整理、分析，負(fù)責(zé)撰寫、修訂論文，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；王曼進(jìn)行研究的實施與可行性分析，結(jié)果分析與解釋。

本文無利益沖突。