前庭性偏頭痛遺傳學(xué)的研究進展*

秦 余 綜述，陳彥如，何 露，秦華蘭，余 震 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶 400010)

偏頭痛是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，人群中約15%患有偏頭痛[1]。眩暈是常見臨床表現(xiàn)。自從1873年LIEVING發(fā)表了關(guān)于頭痛及其相關(guān)癥狀的綜述后，二者聯(lián)系開始進入人們的視線[2]。1984年KAYAN等[3]系統(tǒng)地描述了成人患者中偏頭痛和眩暈之間的關(guān)系。1999年DIETERICH等[4]在對90例偏頭痛和眩暈患者進行回顧性分析后提出了前庭性偏頭痛(VM)的概念。VM是偏頭痛的一種類型，除偏頭痛的典型癥狀外，還伴有前庭癥狀，也稱為偏頭痛相關(guān)性眩暈(MAV)、偏頭痛關(guān)聯(lián)性眩暈、偏頭痛性眩暈、基底動脈偏頭痛、良性復(fù)發(fā)性眩暈(BRV)、發(fā)作性共濟失調(diào)等。

VM是反復(fù)發(fā)作的自發(fā)性眩暈最常見的原因之一，據(jù)文獻報道，在一般人群中終生發(fā)病率為1.0%，1年發(fā)病率為0.9%[5]。在眩暈門診就診的患者中VM有著約為7%的較高的發(fā)病率[6]。在VM患者中大部分人在發(fā)生眩暈癥狀之前平均已患偏頭痛8.4年[7]。女性VM患者數(shù)量大于男性，男女比例為1∶1.5～5[8]。2012年國際頭痛學(xué)會和國際Bárány學(xué)會共同制定了VM的診斷標準[9]。因VM的診斷僅依據(jù)臨床檢查而無特定的診斷工具，對于臨床醫(yī)師而言仍是一個巨大挑戰(zhàn)。

偏頭痛是一種復(fù)雜的多因素疾病，遺傳因素在其中有著重要的作用[10]。2018年GALLEGO-MARTINEZ等[11]研究表明，存在多個證據(jù)支持前庭功能紊亂等復(fù)雜特征具有遺傳性：(1)在不同種族背景下VM患病率存在差異；(2)家族聚集性病例具有早發(fā)和預(yù)測性；(3)同卵雙胞胎、被領(lǐng)養(yǎng)者的生物學(xué)父母分別與異卵雙胞胎、領(lǐng)養(yǎng)父母比較，具有高度一致的表型。同時，基于VM的臨床特征、流行病學(xué)、分子學(xué)等多種研究推斷，VM也可能存在遺傳易感性[12-14]?，F(xiàn)將VM相關(guān)的遺傳學(xué)研究現(xiàn)狀及進展綜述如下，旨在為VM的病因及病理機制的進一步研究提供方向，同時，探尋通過仔細詢問患者家族史對減少VM漏、誤診的臨床意義。

1 VM的家族聚集性

1994年BALOH等[15]報道了有3個家系的多位成員患有偏頭痛、共濟失調(diào)、陣發(fā)性眩暈、雙側(cè)前庭功能減退及不伴有聽力下降等。作為首個雙側(cè)前庭病變伴正常聽力患者的遺傳學(xué)相關(guān)研究揭示了VM家族聚集性[16-19]。近年來，一些家系研究表明，偏頭痛-眩暈相關(guān)性在家庭中的患病率高于一般人群(3.2%)[20-22]，也高于VM在一般人群中的患病率(2.7%)[23]。

2015年ESPINOSA-SANCHEN等[24]觀察到了在同一家族中可能有多個受影響的親屬，一些人可能患有VM，一些人可能患有偏頭痛，一些人可能在兒童時期出現(xiàn)了良性陣發(fā)性眩暈，提示VM存在表型異質(zhì)性。這個觀點為VM的遺傳易感性提供了支持依據(jù)。

2020年P(guān)AZ-TAMAYO等[25]納入31項研究(24份流行病學(xué)報告和7份家庭遺傳關(guān)聯(lián)研究或候選基因病例對照研究)進行了系統(tǒng)評價，在VM中觀察到了家族聚集性。其中7份家庭遺傳關(guān)聯(lián)研究或候選基因病例對照研究比較了家族與普通人群VM的發(fā)病率，計算了VM患者的兄弟姐妹復(fù)發(fā)風(fēng)險比，結(jié)果顯示，VM為中度家族聚集(復(fù)發(fā)風(fēng)險比=4.31～10.42)。但缺乏對雙胞胎和被收養(yǎng)者進行的研究，因此，無法計算VM的遺傳力。

2 VM的相關(guān)染色體位點

2.122q12染色體與BRV顯著相關(guān) 2006年LEE等[17]研究了20個具有明顯的常染色體顯性遺傳特征的BRV多代家系，對257名家系成員進行l(wèi) 基因分型，結(jié)果顯示，221名表型明確的家系成員中48%有偏頭痛癥狀。BRV家系成員偏頭痛患病率高達79%，遠高于一般患病率[26]。異質(zhì)性對數(shù)優(yōu)勢記分法 (HLOD)分析表明，BRV存在遺傳異質(zhì)性，并且在一個亞群中存在與22q12的連鎖關(guān)系(HLOD=4.02)。并通過檢測偏頭痛與BRV在22q12的連鎖信號得出結(jié)論，BRV是一種異質(zhì)性遺傳疾病，在遺傳上與先兆偏頭痛不同，與22q12有關(guān)，但尚需要更多的基于家庭和群體的連鎖和關(guān)聯(lián)研究確定致病等位基因。

2.25q35染色體區(qū)域與MV顯著相關(guān) 2009年BAHMAD等[19]研究了一個MV常染色體顯性遺傳的家系。在23名家庭成員中有10名在35歲后開始患有偏頭痛性眩暈。偏頭痛通常比眩暈發(fā)作早15～20年。12年的縱向聽力測量研究結(jié)果顯示，穩(wěn)定、高頻感音神經(jīng)性聽力損失與老年性耳聾一致。未觀察到低頻或波動性聽力損失。前庭檢查及影像學(xué)檢查結(jié)果均無明顯差異。使用Affymetrix基因芯片Human Mapping 10K芯片進行全基因組連鎖分析，利用微衛(wèi)星標記對家族成員DNA進行基因分型，選取家系中6例患者及15例對照者通過LOD進行連鎖分析確定了5q35染色體上一段12.0 Mb間隔的區(qū)域(rs244895～D5S2073，LOD=4.21)。此研究報告了第1個明確的染色體定位點，但仍未確定致病等位基因。

2.3其他染色體與VM家系的研究 2008年LEE等[27]報道了一個MAV的家系,在這個家系中幾乎觀察到了每一種與偏頭痛相關(guān)的表型，還觀察到了家系中MAV患者眩暈發(fā)作的持續(xù)時間從幾分鐘至幾天不等，發(fā)作頻率從每周幾次至一生中總共4次不等，表明即使在一個單一的家族中MAV的表型也可能是相當(dāng)多變的；通過仔細的表型評估和完整的基因組單核苷酸多態(tài)性(SNP)分型分析了家系中先證者堂姐妹及其后代共8例發(fā)病，其中女7例，男1例；采用高密度SNP位點序列，以血緣一致性(IBD)這一遺傳相關(guān)性測度進行了連鎖分析，分析以兩兩的方式進行(共28對掃描)，然后識別最大重疊區(qū)域，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)所有患MAV的家庭成員共享IBD的基因組區(qū)域。說明在這個多代家庭中MAV仍表現(xiàn)為多基因遺傳。但該研究在進行IBD連鎖分析時顯示，7例MAV女性患者中有6例在11q上有6.7 Mb的間隔。6例MAV女性患者的LOD評分為1.34～1.57分，外顯率為20%～40%，表型為1%。認為該區(qū)域可能包含一個主要在女性中滲透的MAV的易感性等位基因。該區(qū)域的一些候選基因為KCNE3、SHANK2、PDE2A、DHCR7等，但經(jīng)過研究分析未在該區(qū)域發(fā)現(xiàn)相關(guān)的致病突變。此外，一些文獻報道了具有常染色體顯性遺傳的中高外顯率的家系，在檢測CACNA1A 、ATP1A2 、SCN1A 、CACNB4 的突變后未發(fā)現(xiàn)明顯的致病突變[28-29]。

3 VM的神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)基因

VM是一種復(fù)發(fā)性功能性頭痛，其病理生理機制目前尚不清楚。目前公認的假說之一為三叉神經(jīng)血管通路假說，即當(dāng)三叉神經(jīng)節(jié)及其纖維受到刺激時就會釋放P物質(zhì)和降鈣素基因相關(guān)肽等神經(jīng)遞質(zhì)，可作用于血管壁，從而引起神經(jīng)源性炎性反應(yīng)和腦內(nèi)質(zhì)的中樞敏化。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的5-羥色胺(5-HT)與其不同受體結(jié)合，影響P物質(zhì)和降鈣素基因相關(guān)肽的釋放，介導(dǎo)腦膜血管的收縮和松弛，從而產(chǎn)生不同的疼痛調(diào)節(jié)作用[30-32]。目前不少研究證實了5-HT水平和功能異常在VM的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用，5-HT水平降低可誘導(dǎo)VM的發(fā)生[33-34]。因此，5-HT水平能在一定程度上客觀反映VM的嚴重程度，為臨床診治提供依據(jù)。2020年WU等[35]選取92例VM患者作為觀察組，100例健康體檢者作為對照組。收集2組研究對象的一般臨床資料，檢測血漿5-HT水平和前庭功能指標，同時，使用TaqMan-MGB探針檢測5-HTR6 rs770963777的多態(tài)性，結(jié)果顯示，VM患者5-HT水平明顯低于對照組，前庭功能檢測(冷熱試驗、搖頭試驗、前庭旋轉(zhuǎn)試驗)異常率明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。2組研究對象基因型、等位基因分布頻率比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。遺傳模式分析表明，2組研究對象間隱性、加性模式比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而顯性模式比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；2組研究對象5-HTR6 rs770963777(C/T)基因型和等位基因比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，提示5-HTR6 rs770963777(C/T)多態(tài)性與VM的發(fā)生相關(guān)。

4 VM的激素相關(guān)基因

因女性MAV患病率明顯高于男性，且性激素可能影響偏頭痛及眩暈的發(fā)生頻率，故LEE等[36]研究了性激素相關(guān)基因與MAV的相關(guān)性,將孕酮受體(PGR)基因和雌激素受體(ESR1)基因作為功能性候選基因，結(jié)果顯示，PGR基因上存在1個SNP(rs1042838)對應(yīng)的T等位基因。統(tǒng)計學(xué)分析結(jié)果顯示，PGR基因rs1042838對應(yīng)的T等位基因與功能性PGR變異處于高連鎖不平衡，與MAV顯著相關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000 7)，且攜帶T等位基因者患MAV的風(fēng)險是非攜帶者的2倍；而ESR1基因突變差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；同時，未發(fā)現(xiàn)ESR1變異基因與PGR變異基因存在協(xié)同作用。定位于PGR基因編碼受體的鉸鏈區(qū)域的第4外顯子的T等位基因通過穩(wěn)定受體、增加配體的激素半衰期和轉(zhuǎn)錄活性。因PGR降解率降低，導(dǎo)致神經(jīng)肽、神經(jīng)遞質(zhì)及其受體等多種基因轉(zhuǎn)錄水平的激活受到影響，從而引發(fā)MAV患者的偏頭痛或眩暈等臨床表現(xiàn)。

5 VM的離子通道相關(guān)基因

瞬時受體電位(TRP)通道是一類主要在細胞上表達的陽離子通道，分為TRPC、TRPV、TRPM、TRPA、TRPN、TRPP、TRPML 7個亞科。TRP通道通過調(diào)節(jié)細胞膜上Ca2+和Mg2+等陽離子的相對非選擇通透性介導(dǎo)了疼痛、觸覺、聽覺、熱感覺等感覺傳導(dǎo)。因此，有研究假設(shè)TRP通道通過激活腦膜痛覺感受器或釋放降鈣素基因相關(guān)肽而導(dǎo)致偏頭痛[37-39]。2020年OH等[40]從一個患有VM的韓國家系三代中招募了6例個體(其中4例為VM患者)進行了全外顯子組測序?qū)ふ液蜻x基因。所有患者均表現(xiàn)為眩暈、頭痛、惡心/嘔吐，癥狀可持續(xù)數(shù)小時至數(shù)天；其均有偏頭痛史(有或沒有視覺先兆)并在上述前庭癥狀發(fā)作時表現(xiàn)出一種或多種偏頭痛特征。TRPM7突變基因是25號外顯子的無義突變c.3526C>T，其導(dǎo)致終止密碼子的提前出現(xiàn)、蛋白質(zhì)功能的喪失。這個突變基因在此家系VM患者中能檢測到，但在此家系非VM患者中無法檢測到。通過應(yīng)用遺傳變異分類標準與指南，基于一個非常強(PVC1)、一個強(PS3 )、一個中等(PM2 )和3個支持[PP1、PP3、PP4 ]致病標準，該突變基因被認為是“致病的”。 TRPM7通道屬于TRP通道中TRPM亞科，在維持細胞內(nèi)Ca2+和Mg2+穩(wěn)態(tài)中具有至關(guān)重要的作用。由于神經(jīng)元細胞中大量表達的TRPM7通道對Ca2+和Mg2+具有高度選擇性，TRPM7基因突變可能導(dǎo)致Ca2+和Mg2+細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)、神經(jīng)元興奮性的改變，從而引發(fā)VM患者癥狀的發(fā)作。

6 結(jié)語及展望

VM是一般人群中最常見的眩暈復(fù)發(fā)原因之一，其病理生理機制目前仍未明確。VM患者的前庭癥狀主要有空間錯覺，包括對頭部運動或視覺刺激異常敏感或突然感到不平衡或傾斜；除偏頭痛癥狀外，其他臨床表現(xiàn)有畏光、畏聲、耳鳴、耳聾等。這些臨床表現(xiàn)常呈慢性病程，導(dǎo)致VM患者日?；顒邮艿絿乐負p害。與典型偏頭痛先兆不同，VM患者的前庭癥狀并不是暫時性的癥狀，其持續(xù)時間可以從幾個小時至幾天。目前，VM的診斷仍完全基于臨床病史。VM在上述所有研究中已被證實存在遺傳性、家族聚集性，雖然缺乏單基因遺傳的證據(jù)，但多基因遺傳是否在VM患者中具有作用尚有待于進一步研究?；蛟S在以后臨床工作中，疑似VM患者家族史會有助于盡早識別VM，避免誤、漏診，做到對VM的精準治療。