瑞舒伐他汀臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)的研究進(jìn)展*

盧秋玉，申慶榮 綜述，唐愛存 審校

(1.廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院藥學(xué)部，廣西 南寧 530021；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530023)

心腦血管疾病是目前全球范圍內(nèi)危害人類健康生命的主要疾病之一，而動脈粥樣硬化、高血壓、高血脂是引起心腦血管疾病的主要原因。隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展，人們生活水平的改善及社會壓力的日益增加，心腦血管疾病的患病率與發(fā)病率顯著增加，且呈年輕化趨勢，嚴(yán)重影響著人們的心身健康[1]。瑞舒伐他汀是一種選擇性3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶(HMG-CoA還原酶)抑制劑，屬于第三代他汀類藥物，能有效調(diào)節(jié)血脂水平，具有改善血管內(nèi)皮功能和穩(wěn)定斑塊、抗氧化、抗炎等非調(diào)脂作用。然而，隨著瑞舒伐他汀的廣泛使用，其肝毒性、肌毒性等不良反應(yīng)也引起了人們的極大關(guān)注。因此，本文就近年來瑞舒伐他汀的藥理作用、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)進(jìn)行綜述，旨在為瑞舒伐他汀臨床合理應(yīng)用提供參考依據(jù)。

1 瑞舒伐他汀的藥理作用

瑞舒伐他汀是由一個包含苯氟基團和一個甲基氨苯磺胺基團組成的親水型他汀類藥物，瑞舒伐他汀鈣鹽本身無活性，主要活性成分是經(jīng)口服吸收后的水解產(chǎn)物。瑞舒伐他汀是一種選擇性HMG-CoA還原酶抑制劑，其在體內(nèi)競爭性地抑制膽固醇合成過程中的HMG-CoA還原酶，減少膽固醇合成，增加低密度脂蛋白受體合成。瑞舒伐他汀的主要作用部位是肝臟，能降低血膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平，降低血清甘油三酯(TG)水平，提高血高密度脂蛋白水平。研究表明，瑞舒伐他汀具有多效性，張壽莉等[2]報道瑞舒伐他汀通過AMPK磷酸化和抑制NLRP3炎癥小體激活，緩解內(nèi)皮炎癥和氧化應(yīng)激。瑞舒伐他汀可改善載脂蛋白E基因敲除動脈粥樣硬化小鼠的斑塊易損性和血管鈣化程度，并具有抗動脈粥樣硬化斑塊沉積作用[3]。有研究發(fā)現(xiàn)，瑞舒伐他汀能抑制炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激，對脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的心臟損傷具有保護作用[4]。瑞舒伐他汀和阿托伐他汀對3,4-亞甲二氧基甲基苯丙胺(MDMA)誘導(dǎo)的空間學(xué)習(xí)和記憶障礙具有保護作用[5]，其機制可能是抑制MDMA氧化應(yīng)激，避免海馬細(xì)胞凋亡途徑的激活。GAO等[6]研究發(fā)現(xiàn)，瑞舒伐他汀通過抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡來保護PC12細(xì)胞免受缺氧/復(fù)氧誘導(dǎo)的損傷，這為瑞舒伐他汀在腦缺血再灌注損傷的臨床應(yīng)用提供了強有力的理論基礎(chǔ)。REN等[7]認(rèn)為，瑞舒伐他汀通過滅活核因子κB(NF-κB)/NLRP3途徑,抑制炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激，從而對LPS誘導(dǎo)的心臟損傷產(chǎn)生保護作用。ZHOU等[8]發(fā)現(xiàn)，瑞舒伐他汀通過抑制RhoA/ROCK途徑，能減輕動脈粥樣硬化，降低組織因子的表達(dá)。

2 瑞舒伐他汀的臨床應(yīng)用

2.1治療高脂血癥 高脂血癥也稱為血脂異常，是指血漿中脂質(zhì)成分和含量發(fā)生改變，是心腦血管疾病的危險因素，會增加冠心病和腦血管疾病的發(fā)病率和致死率。瑞舒伐他汀在治療高脂血癥方面具有明顯療效。SIVKOV等[9]對180例年齡40～75歲的高脂血癥患者進(jìn)行了療效觀察，使用他汀類藥物4個月可顯著降低總膽固醇(TC)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平，且瑞舒伐他汀的降脂功效高于其他2種他汀類藥物。閆蘋屏[10]研究了瑞舒伐他汀與阿托伐他汀在老年冠心病合并高脂血癥治療中的臨床效果，結(jié)果表明，瑞舒伐他汀更能保護老年冠心病合并高脂血癥患者內(nèi)皮功能，改善心功能，降低血脂水平，且抑制炎性因子產(chǎn)生，促進(jìn)病情好轉(zhuǎn)。LEE等[11]研究表明，與中等強度瑞舒伐他汀5 mg單藥治療比較，低強度瑞舒伐他汀2.5 mg和依折麥布10 mg組合在降低LDL-C和實現(xiàn)LDL-C目標(biāo)方面更有效。低強度瑞舒伐他汀和依折麥布的聯(lián)合治療是中等強度瑞舒伐他汀單藥治療的有用替代方案。BOUTARI等[12]研究發(fā)現(xiàn)，瑞舒伐他汀聯(lián)合依折麥布用于治療血脂異常和高膽固醇血癥不僅有效，而且耐受性良好，推薦40 mg瑞舒伐他汀+10 mg依折麥布固定組合。HUNNINGHAKE等[13]在TG血癥患者中進(jìn)行了瑞舒伐他汀與安慰劑的對比研究，經(jīng)過6周治療,5～40 mg瑞舒伐他汀降低TG幅度為18%～40%,降低TC幅度為23%～38%。COURLET等[14]研究發(fā)現(xiàn)，瑞舒伐他汀對患有高膽固醇血癥的人類免疫缺陷病毒(HIV)感染者具有顯著的降脂作用，在每天1次5 mg和20 mg的標(biāo)準(zhǔn)瑞舒伐他汀劑量下，31%和64%的HIV感染者分別達(dá)到非高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)目標(biāo)。

2.2治療動脈粥樣硬化 瑞舒伐他汀可以明顯改善動脈粥樣硬化癥狀，具有良好治療效果。杜瑞雪等[15]報道，瑞舒伐他汀對3種過氧化物酶體增生物激活受體(PPAR)蛋白活性均有上調(diào)作用，可能是其發(fā)揮抗炎、抗動脈粥樣硬化作用的機制之一。NARESH等[16]報道,瑞舒伐他汀對2型糖尿病男性患者HDL相關(guān)蛋白具有較好的改善作用和抗動脈粥樣硬化作用，具有逆向膽固醇轉(zhuǎn)運(RCT)和抗氧化功能。另有研究發(fā)現(xiàn)，瑞舒伐他汀能顯著減緩動脈粥樣硬化低風(fēng)險無癥狀[17]。

2.3改善血管內(nèi)皮功能及穩(wěn)定斑塊 除了強效的調(diào)脂作用外,瑞舒伐他汀還可以改善血管內(nèi)皮功能，穩(wěn)定斑塊。劉成[18]探討了不同劑量瑞舒伐他汀鈣對心腦血管的作用，與低劑量(10 mg/d)瑞舒伐他汀鈣比較，高劑量(20 mg/d)瑞舒伐他汀鈣可更好地調(diào)節(jié)腦梗死合并高脂血癥患者的血脂水平，改善血管內(nèi)皮功能和神經(jīng)功能。KLEEMANN等[19]利用APOE*3-Leiden轉(zhuǎn)基因小鼠建立高脂血癥及動脈粥樣硬化模型,發(fā)現(xiàn)使用瑞舒伐他汀治療24周可以減少粥樣斑塊數(shù)目及斑塊大小。馬會軍等[20]研究表明，瑞舒伐他汀能有效降低高脂血癥患者LDL-C水平，縮小粥樣硬化斑塊面積，療效優(yōu)于辛伐他汀且安全性更高。

2.4其他作用 瑞舒伐他汀的其他作用(抗炎、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)等)正受到越來越多的關(guān)注,在冠心病的防治中占有重要地位。長期瑞舒伐他汀灌胃可提高高脂血癥大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，其機制可能與降低海馬Aβ1-42和磷酸化Tau蛋白表達(dá)、減少海馬神經(jīng)元凋亡、保護海馬神經(jīng)元結(jié)構(gòu)完整性有關(guān)[21]。朱淑平[22]認(rèn)為，瑞舒伐他汀治療高血壓并發(fā)高脂血癥患者，不僅可以有效改善血脂，而且可以降低患者CRP水平，減輕血管炎性反應(yīng)，改善內(nèi)皮功能，對預(yù)防和減少心血管臨床終點事件具有積極作用。有研究調(diào)查了瑞舒伐他汀治療對HIV感染者的超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)和D-二聚體水平影響，結(jié)果表明瑞舒伐他汀對炎癥和凝血生物標(biāo)志物有影響[23]。YANG等[24]發(fā)現(xiàn)，瑞舒伐他汀可顯著改善有心血管風(fēng)險的高血壓患者的冠狀動脈血流儲備(CFR)。WU等[25]報道，瑞舒伐他汀能顯著改善心源性腦梗死患者的治療效果和神經(jīng)功能，并與血脂水平、炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激狀態(tài)的改善有關(guān)。

3 瑞舒伐他汀的不良反應(yīng)

3.1肝毒性 瑞舒伐他汀引起肝毒性的機制并不完全清楚，可能因為其能抑制HMG-CoA還原酶和甲羥戊酸途徑，導(dǎo)致肝臟內(nèi)HMG-CoA還原酶水平降低和甲羥戊酸合成的長期抑制[26]。研究發(fā)現(xiàn)，瑞舒伐他汀治療高膽固醇血癥后出現(xiàn)急性肝損傷，肝活檢顯示界面性肝炎伴有明顯的漿細(xì)胞浸潤，其組織學(xué)成分與免疫介導(dǎo)的藥物反應(yīng)一致[27]。HWANG等[28]報道，患者服用瑞舒伐他汀后出現(xiàn)肝功能異常，停藥后肝功能恢復(fù)正常。朱孝芹等[29]報道，甲磺酸溴隱亭和瑞舒伐他汀鈣聯(lián)合使用后會引起肝損傷。

3.2肌毒性 根據(jù)病情的程度不同，肌毒性可分為短暫磷酸肌酸激酶增高、肌肉疼痛和抽搐、肌炎，以及對生命有潛在威脅的橫紋肌溶解癥。致命的橫紋肌溶解癥罕有發(fā)生，嚴(yán)重的其他肌肉癥狀則更加常見，發(fā)病率為1%～7%[30]。他汀類藥物和秋水仙堿共同給藥包含潛在的災(zāi)難性藥物相互作用，它會引起肌毒性、肌病和不同程度的橫紋肌溶解。親脂性他汀類藥物和秋水仙堿在肝臟中進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，主要通過CYP3A4酶系統(tǒng)導(dǎo)致2種藥物的血液水平升高，并導(dǎo)致聯(lián)合肌肉毒性的可能性增加。SABANIS等[31]報道了1例慢性腎?、笃诤湍I病綜合征患者，該患者在接受秋水仙堿的同時服用瑞舒伐他汀，隨后出現(xiàn)急性橫紋肌溶解癥。瑞舒伐他汀和替格瑞洛之間的相互作用會導(dǎo)致橫紋肌溶解癥，這可能是由CYP450介導(dǎo)的同工酶間少量交叉代謝引起。替格瑞洛也可能引起急性腎損傷，增加瑞舒伐他汀的濃度[32]。OULD-NANA等[33]報道了瑞舒伐他汀和乙酸阿比特龍酯聯(lián)合用藥后，患者出現(xiàn)橫紋肌溶解和急性腎損傷，停藥后，橫紋肌溶解逐漸好轉(zhuǎn)，腎臟功能恢復(fù)。而重新單獨使用乙酸阿比特龍酯后，肌肉毒性沒有復(fù)發(fā)。DAGLI-HERNANDEZ等[34]報道了家族性高膽固醇血癥患者因SLCO1B1、SLCO1B3、ABCB11和CYP3A5變異對瑞舒伐他汀和他汀類藥物產(chǎn)生肌痛的遲發(fā)反應(yīng)。

3.3其他不良反應(yīng) 除了肝毒性和肌毒性外，瑞舒伐他汀偶爾會出現(xiàn)發(fā)熱、腎損傷等其他不良反應(yīng)。龐廣杰等[35]報道，患者在規(guī)律應(yīng)用瑞舒伐他汀9 d后無誘因出現(xiàn)午后低熱，最高體溫可達(dá)37.6 ℃，同時伴有乏力癥狀。排除感染可能，患者體溫雖然超出正常，但精神狀態(tài)良好，心率不快，無慢性病容，白細(xì)胞計數(shù)在正常范圍內(nèi)，停服瑞舒伐他汀5 d后該患者發(fā)熱癥狀即消失。TAN等[36]報道，1例64歲女性患者服用瑞舒伐他汀后出現(xiàn)罕見且嚴(yán)重的缺血性結(jié)腸炎。MUSTAFA等[37]發(fā)現(xiàn)，服用瑞舒伐他汀后，患者出現(xiàn)發(fā)燒、全身性皮疹和面部飽滿，以及嗜酸性粒細(xì)胞增多和全身癥狀的不良反應(yīng)。

4 小 結(jié)

瑞舒伐他汀作為最新的他汀類藥物，能夠有效調(diào)節(jié)血脂、逆轉(zhuǎn)動脈粥樣斑塊、降低動脈粥樣硬化炎性指標(biāo)，并且能在高風(fēng)險和低風(fēng)險患者中降低心血管事件發(fā)生率和致死率。隨著瑞舒伐他汀的廣泛使用，臨床中也出現(xiàn)了各類不同程度的不良反應(yīng)，這必須要引起醫(yī)護人員及藥師的極大關(guān)注，從以下2個方面給予重視：(1)在服用藥物前要仔細(xì)檢查、詢問患者是否易患肌病，或者是否存在誘導(dǎo)橫紋肌溶解癥的因素(如甲狀腺功能減退、腎功能不全、遺傳性肌病等)；(2)用藥期間加強臨床監(jiān)護，特別是對于某些特殊患者(老年人、小兒、孕婦、哺乳婦女、肝腎功能不全者)，用藥應(yīng)慎重，盡量減少聯(lián)合用藥。