ERCP術(shù)后膽管感染防治的研究進展*

許 剛，沈文擁 綜述，范德慶，△ 審校

(1.遵義醫(yī)科大學(xué)，貴州 遵義 563000；2.重慶大學(xué)附屬涪陵醫(yī)院，重慶 408000)

20世紀60年代美國外科醫(yī)生MCCUNE等[1]首次報道了經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)(ERCP)，開創(chuàng)了ERCP的歷史。隨著磁共振技術(shù)發(fā)展，磁共振胰膽管成像(MRCP)逐漸取代診斷性ERCP，ERCP現(xiàn)主要用于膽胰疾病的治療。我國ERCP已達到20萬例次/年[2]，雖然ERCP的設(shè)備和技術(shù)越來越成熟，但此手術(shù)方式仍具有侵入性，無法完全避免并發(fā)癥的發(fā)生。ERCP術(shù)后常見的并發(fā)癥有胰腺炎、感染、出血、穿孔、心血管和(或)與鎮(zhèn)痛有關(guān)的并發(fā)癥[3-5]。近年來，ERCP術(shù)后并發(fā)膽管感染的防治策略研究較多，但綜述少見，本研究旨在對其進行綜述。

1 ERCP術(shù)后膽管感染發(fā)生率和判斷標準

在國外一項涉及16 855例患者的研究中，ERCP的并發(fā)癥合計1 154例(6.85%)，感染242例(1.44%)[4]。國內(nèi)一項研究中，8 579例診斷及治療性ERCP患者共發(fā)生早期并發(fā)癥112例(1.31%)，其中膽管感染30例(0.35%)[5]。國內(nèi)另外一項研究中，4 810例治療性ERCP患者中,共發(fā)生并發(fā)癥245例(5.1%),其中急性膽管炎76例(1.6%),敗血癥及膿毒敗血癥19例(0.4%)[6]。綜合來看， ERCP術(shù)后感染發(fā)生率在0.5%～3.0%[7-8]。ERCP術(shù)后膽管感染判斷標準：(1)ERCP術(shù)前無發(fā)熱,術(shù)后體溫大于38 ℃,白細胞計數(shù)(WBC)>10×109L-1或WBC<3×109L-1,伴有腹痛、黃疸等癥狀；(2)排除膽囊炎、胰腺炎及膽管系統(tǒng)以外疾病所引起的疼痛、黃疸及發(fā)熱[9]。

2 ERCP術(shù)后膽管感染危險因素

膽管感染是ERCP術(shù)后常見的并發(fā)癥之一，常見的危險因素包括患者自身因素及手術(shù)操作相關(guān)因素?；颊咦陨砦ｋU因素：年齡較大、高血壓、糖尿病、ERCP既往史、肝門梗阻[10]；術(shù)前WBC、總膽紅素(TBil)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和堿性磷酸酶較高及血清蛋白水平較低[11]；膽管系統(tǒng)惡性腫瘤及高位梗阻[12]。手術(shù)操作相關(guān)危險因素：放置膽管支架、胰腺造影、乳頭括約肌切開術(shù)(EST)、球囊擴張[10]、ERCP操作時間長[13-15]。

3 ERCP術(shù)后膽管感染的防治

雖然ERCP術(shù)后膽管感染發(fā)生率較低，但患者一旦發(fā)生膽管感染，可引起嚴重的膽管炎，主要臨床表現(xiàn)有畏寒、發(fā)熱、腹痛和黃疸，偶有低血壓和精神狀態(tài)改變。感染機制：在膽汁淤積的情況下或長時間ERCP手術(shù)中，細菌或內(nèi)毒素穿過黏膜屏障、通過血液循環(huán)而移位；在造影劑注射期間或其他過程中損壞膽管上皮，細菌入血；先前放置的支架可能再次阻塞，發(fā)生延遲感染[8]。膽管感染中最常見的細菌包括革蘭陰性菌(例如大腸桿菌、克雷伯菌、銅綠假單胞菌、腸球菌)和革蘭陽性菌(例如葡萄球菌、表皮葡萄球菌、鏈球菌)[16]。在臨床實踐中，通過分析其發(fā)生機制和危險因素，可采取相應(yīng)措施防治膽管感染，包括術(shù)前準備、術(shù)中技術(shù)操作及術(shù)后膽管引流等。

3.1術(shù)前相關(guān)防治措施

3.1.1抗菌藥物的應(yīng)用 對于ERCP術(shù)前預(yù)防性使用抗菌藥物，臨床一直存在爭議。有研究不建議常規(guī)使用抗菌藥物預(yù)防[17-19]，而另一些研究則強調(diào)所有患者應(yīng)預(yù)防性使用抗菌藥物[20-21]，還有研究認為需要限制性應(yīng)用抗菌藥物[22-23]。中國ERCP指南(2018版)指出，并不需要在術(shù)前對所有擬行ERCP的患者使用抗菌藥物,考慮預(yù)防性應(yīng)用的情況包括已經(jīng)發(fā)生了膽管感染的膿毒血癥、肝門部的膽管狹窄、胰腺假性囊腫的介入治療、器官移植/免疫抑制患者、原發(fā)性硬化性膽管炎、中高風(fēng)險的心臟病(心臟瓣膜疾病)等，并建議使用廣譜抗菌藥物以涵蓋革蘭陰性菌、厭氧菌及腸球菌[24]。有研究指出，在硬化性膽管炎和膽管引流不全的情況下，即使預(yù)防性使用抗菌藥物，也不會降低膽管炎的發(fā)生率[25]。

3.1.2術(shù)前護理 在ERCP術(shù)前進行口腔護理、腸道及內(nèi)鏡鉗道沖洗，可有效降低術(shù)后膽管感染的發(fā)生率,而使用含抗菌藥物溶液的沖洗效果更好[26-27]。最近有研究采用中藥茵梔黃進行膽管沖洗聯(lián)合口服膽石術(shù)后方，能有效防治ERCP術(shù)后膽管感染[28]。術(shù)前還應(yīng)對十二指腸鏡及其他操作器械進行標準化消毒滅菌，防止攜帶多重耐藥菌。

3.2術(shù)中操作相關(guān)防治措施 除患者自身的危險因素外，某些手術(shù)中的操作也是造成術(shù)后感染的重要原因，對手術(shù)技術(shù)的適當改進和細節(jié)處理，能較好地避免術(shù)后感染問題。

3.2.1造影劑 正確使用造影劑有利于降低術(shù)后膽管感染率。對于肝門部梗阻患者，可采用CO2造影代替常規(guī)造影劑[29]。造影時少量、緩慢地推注造影劑,降低膽管壓力；造影結(jié)束后，應(yīng)及時抽出造影劑，若造影劑殘留在膽囊內(nèi),可用斑馬導(dǎo)絲超選進入膽囊內(nèi)抽出造影劑及膽汁[30]。

3.2.2保護Oddi括約肌功能 Oddi括約肌是膽胰管開口處的重要部位，能調(diào)節(jié)膽汁、胰液排出和防止十二指腸內(nèi)容物反流。內(nèi)鏡下EST是在ERCP基礎(chǔ)上治療膽總管結(jié)石、膽管梗阻的關(guān)鍵技術(shù)，術(shù)中盡可能保護括約肌功能，防止術(shù)后腸內(nèi)容物反流，減少術(shù)后膽管感染的發(fā)生。有研究指出，乳頭括約肌小切開(sEST)聯(lián)合球囊擴張(EPBD)可最大限度保護括約肌功能，減少反流，預(yù)防術(shù)后膽管炎的發(fā)生，顯著提高療效[31-32]。對于ERCP嘗試取石困難的患者，不可盲目擴大切口及擴張乳頭，可術(shù)后采用腹腔鏡下或開腹膽總管切開取石。有研究報道了EST術(shù)后重塑乳頭的新方法：內(nèi)鏡下乳頭括約肌成形術(shù)(EEPP)[33-34]。研究中3例患者行內(nèi)鏡下EST取石后，應(yīng)用膽胰支架、和諧夾行EEPP，術(shù)后未出現(xiàn)并發(fā)癥，且3周后內(nèi)鏡下觀察乳頭愈合良好。家豬模擬實驗結(jié)果表明，在十二指腸乳頭切開后應(yīng)用和諧夾行EEPP,可加速乳頭愈合,保留括約肌壓力,恢復(fù)乳頭的抗反流屏障功能。

3.2.3支架的選擇 膽管梗阻患者多需ERCP置入支架緩解梗阻，置入不同類型的支架及支架數(shù)量對支架通常時間及術(shù)后膽管炎的發(fā)生有重要影響。在一項涉及52例胰腺癌致膽總管梗阻的隨機對照研究中，塑料支架的術(shù)后膽管感染發(fā)生率高覆膜自膨脹金屬支架7倍[35]。一項單中心研究中，378例患者被診斷為不可切除的惡性膽管梗阻，采用金屬支架膽管內(nèi)引流術(shù)(EMBE)或在EMBE后再行內(nèi)鏡下鼻膽管引流術(shù)(ENBD)。EMBE+ENBD組整體膽管炎發(fā)生率及相關(guān)感染指標顯著低于EMBE組，提示采用EMBE后，再行ENBD可進一步降低膽管炎的發(fā)生率[36]。一項多中心回顧性研究中，4個三級內(nèi)鏡ERCP中心招募了262例接受雙側(cè)金屬或塑料支架作為主要治療的肝門部惡性膽管梗阻患者(Bismuth分類Ⅱ～Ⅳ型)，比較了經(jīng)乳頭平行置入雙側(cè)金屬支架與雙側(cè)塑料支架的短期和長期效果。金屬支架組術(shù)后膽管炎發(fā)生率更低、無癥狀支架通暢率更高、總生存期延長[37]。金屬支架與塑料支架比較，可以提供更長期的癥狀緩解功效。當大口徑金屬支架跨壺腹部放置時，由于十二指腸內(nèi)容物反流，容易發(fā)生膽管炎或支架功能障礙。為降低與十二指腸反流相關(guān)的不良事件風(fēng)險，臨床致力于開發(fā)抗反流金屬支架(ARMS)，通過在十二指腸支架末端增加一個抗回流閥，引入抗回流特性。研究數(shù)據(jù)表明，ARMS不僅可以降低隨訪期間發(fā)生上行性膽管炎的風(fēng)險，還可以延長支架通暢時間[38]。HU等[39]發(fā)明了部分覆蓋抗反流金屬支架(pcARMS)，并設(shè)計了隨機對照研究，比較了內(nèi)鏡下pcARMS與標準未覆蓋自膨式金屬支架(ucSEMS)對非肝門部惡性膽管梗阻的緩解效果，試驗主要結(jié)果包括支架置入后12個月內(nèi)發(fā)生膽管炎，次要結(jié)果包括其他疾病的發(fā)病率、支架功能障礙和存活率。試驗共納入112例患者，每組56例。所有患者均成功置入支架。pcARMS組49例患者的黃疸得到滿意控制，而ucSEMS組為47例。pcARMS組發(fā)生膽管炎的患者為10例，明顯少于ucSEMS組的21例(P=0.035)，且發(fā)作頻率更低，功能障礙更少。LEE等[40]發(fā)明了帶有風(fēng)向袋型抗反流閥(ARV)的自膨金屬全覆膜支架(ARVMS)，并將其與自膨式金屬支架(SEMS)進行隨機對照研究。結(jié)果顯示，ARVMS可有效防治十二指腸液反流入膽管，保持通暢時間更長。閆秀娥等[41]發(fā)明了使用鼻膽引流管改制高位懸掛超長膽管塑料支架,此支架頭端懸掛于肝內(nèi)膽管下行支,可避免支架移位,而尾端置于十二指腸水平部遠端,延長了十二指腸內(nèi)容物反流路徑,使十二指腸膽管反流明顯減少，有效預(yù)防了術(shù)后膽管炎，且不增加其他并發(fā)癥發(fā)生率。OBERMEIER等[42]發(fā)明了一種藥物涂層膽管塑料支架，其采用聚乳酸涂層制備塑料支架藥物載體，包含4%(w/w)藥物含量的檸檬酸鹽(ROC)。研究測試了藥物釋放動力學(xué)、涂層膽管支架對膽管病原體的抗菌功效和生物相容性。結(jié)果顯示，該支架對大腸桿菌、糞腸球菌、白色念珠菌等有良好的抑菌作用。ROC藥物涂層塑料支架接近于理想的抗菌支架涂層要求，可以預(yù)防ERCP后膽管炎，具有病原體計數(shù)的最大對數(shù)減少、最有利的抑菌圈時間過程和高生物相容性等特點，但需進一步臨床研究證實。

近年來，新的支架不斷被開發(fā)利用，但保持支架更長通暢時間及更低膽管感染不良事件發(fā)生率是ERCP醫(yī)生一直追求的目標，臨床上需根據(jù)患者實際情況，考慮各種支架的利弊，制定每例患者的個性化治療。

3.3術(shù)后相關(guān)防治措施 內(nèi)鏡膽管引流是ERCP術(shù)后常用的引流方式，分為外引流和內(nèi)引流，前者又稱ENBD，后者則稱為內(nèi)鏡膽管支架引流術(shù)(ERBD)。多項研究強調(diào)了引流對降低ERCP術(shù)后膽管感染發(fā)生率的重要性[43-44]。在ERCP治療膽總管結(jié)石術(shù)后行ENBD可有效降低術(shù)后膽管感染發(fā)生率,有利于患者血清學(xué)指標的恢復(fù),建議鼻膽管放置時間為4～7 d[45]。對于肝門部梗阻患者，ERCP術(shù)中雙側(cè)肝內(nèi)膽管顯影，需行雙側(cè)的肝內(nèi)膽管引流，否則有可能會引起術(shù)后膽管感染[46]。對于無法切除的惡性膽管梗阻患者(特別是在肝門膽管癌患者)，行EMBE后臨時行ENBD，可預(yù)防ERCP后膽管炎[36]。對于部分高?；颊撸尚g(shù)后常規(guī)使用抗菌藥物，預(yù)防膽管感染的發(fā)生。中藥在ERCP中也有應(yīng)用前景。有研究顯示，ERCP聯(lián)合中藥可以有效治療膽總管結(jié)石,減少膽管感染及術(shù)后胰腺炎發(fā)生[47]。

4 小 結(jié)

ERCP是胰膽系統(tǒng)疾病的重要治療方式，膽管感染是ERCP術(shù)后常見的并發(fā)癥之一。手術(shù)方式的改進和新型支架的應(yīng)用在很大程度上降低了術(shù)后膽管感染發(fā)生率，但仍需重視對膽管感染的預(yù)防。臨床上預(yù)防ERCP術(shù)后膽管感染，須做好以下工作：ERCP術(shù)前進行膽管感染風(fēng)險評估；術(shù)前規(guī)范化護理；手術(shù)操作標準；正確選擇支架；術(shù)后膽管引流通暢?；仡橢RCP術(shù)后膽管感染防治策略的相關(guān)知識，將有助于提高ERCP的臨床效果，減少ERCP相關(guān)不良事件的發(fā)生。