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    巨噬細(xì)胞極化調(diào)控機(jī)制及在創(chuàng)面愈合中的作用和作用機(jī)制研究進(jìn)展

    2022-12-06 09:16:12楊雅量葛星月李文武唐乾利
    山東醫(yī)藥 2022年30期
    關(guān)鍵詞:表型極化創(chuàng)面

    楊雅量,葛星月,李文武,唐乾利

    右江民族醫(yī)學(xué)院研究生院,廣西 百色 533000

    創(chuàng)面愈合是一個(gè)復(fù)雜的過程,是機(jī)體應(yīng)對外來損傷因素進(jìn)行自我保護(hù)的病理生理過程。內(nèi)源性、外源性因素均可導(dǎo)致創(chuàng)面愈合困難,形成難愈合創(chuàng)面,其中糖尿病難愈合創(chuàng)面較為常見。數(shù)據(jù)顯示2019 年全球糖尿病患病率為9.3%(4.63 億人),約30%患者都存在糖尿病難愈合創(chuàng)面[1]。高發(fā)病率、高治療費(fèi)用和遷延不愈等特點(diǎn),嚴(yán)重影響糖尿病難愈合創(chuàng)面患者的生活質(zhì)量,因此,探索影響創(chuàng)面愈合的相關(guān)因素是當(dāng)前研究重點(diǎn)[2]。巨噬細(xì)胞是機(jī)體內(nèi)最重要的免疫細(xì)胞之一,在組織修復(fù)過程中發(fā)揮重要作用。當(dāng)被不同因素誘導(dǎo)時(shí),巨噬細(xì)胞的表型特征和功能將發(fā)生變化,極化成促炎型(M1 型)和抗炎型(M2 型)巨噬細(xì)胞[3],稱為巨噬細(xì)胞極化。多種轉(zhuǎn)錄因子和信號通路可介導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化,而表型不同的巨噬細(xì)胞在創(chuàng)面愈合過程中發(fā)揮不同作用,其中M1 型巨噬細(xì)胞參與清除表面的壞死組織及病原體,加快機(jī)體炎癥反應(yīng)進(jìn)程,M2 型巨噬細(xì)胞發(fā)揮抗炎作用,促進(jìn)組織重塑和血管新生。因此,靶向調(diào)控巨噬細(xì)胞極化可能是日后創(chuàng)面修復(fù)研究的新方向?,F(xiàn)將巨噬細(xì)胞極化的調(diào)控機(jī)制、在創(chuàng)面愈合中的作用及作用機(jī)制研究進(jìn)展綜述如下。

    1 巨噬細(xì)胞極化的調(diào)控機(jī)制

    巨噬細(xì)胞在不同環(huán)境因素刺激下可極化為功能不同的M1 型和M2 型,其中M1 型巨噬細(xì)胞是經(jīng)典的活化型巨噬細(xì)胞,可誘導(dǎo)促炎性因子的產(chǎn)生,主要參與創(chuàng)面修復(fù)早期炎癥階段[4];而M2型巨噬細(xì)胞是交替激活的巨噬細(xì)胞,發(fā)揮抗炎效應(yīng),能夠促進(jìn)組織修復(fù)和再上皮化[5]。因此調(diào)控創(chuàng)面M1/M2 巨噬細(xì)胞動態(tài)平衡對于創(chuàng)面愈合尤為關(guān)鍵。巨噬細(xì)胞表型極化調(diào)控機(jī)制復(fù)雜,涉及多種轉(zhuǎn)錄因子和信號通路。1.1 微小RNA(microRNA,miRNA)調(diào)控巨噬細(xì)胞極化 miRNA是約22個(gè)核苷酸組成的短鏈非編碼RNA,在免疫和炎癥反應(yīng)中起關(guān)鍵作用。研究[6-7]發(fā)現(xiàn),miR-21、miR-125a-3p、miR-146a、miR-147、miR-155、miR-214 和miR-451 促進(jìn)M1 型巨噬細(xì)胞極化,而miR-let7c、miR-143-3p、miR-145-5p、miR-193、miR-222 和miR-223 能促進(jìn)M2 型巨噬細(xì)胞極化。miRNA 通過靶向調(diào)控巨噬細(xì)胞極化也許可以作為一種新的治療方法,加快難愈合創(chuàng)面的愈合。

    1.2 長鏈非編碼RNA(Long non-coding RNA,lncRNA)調(diào)控巨噬細(xì)胞極化 lncRNA 是一大類非蛋白質(zhì)編碼轉(zhuǎn)錄物,參與多種生理和病理過程,通過多種機(jī)制以正或負(fù)調(diào)節(jié)模式參與巨噬細(xì)胞的極化,調(diào)控機(jī)制復(fù)雜多樣,其中長鏈非編碼單核細(xì)胞RNA(Long non-coding monocytic RNA,Lnc-MC)通過抑制miR-199a-5p 和釋放1B 型激活素A 受體(Activin receptor type 1B,ACVR1B)的表達(dá)來促進(jìn)單核細(xì)胞的分化,增加巨噬細(xì)胞的數(shù)量[8]。CAO 等[9]發(fā)現(xiàn),lncRNA-MM2P通過影響信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白6(Signal transducer and activator of transcription 6,STAT6)上的Y641 位點(diǎn)酪氨酸殘基磷酸化以啟動下游基因的轉(zhuǎn)錄,從而調(diào)控巨噬細(xì)胞中M2 基因的表達(dá)。而LncRNA PTPRE-AS1 通過靶向調(diào)節(jié)受體型酪氨酸蛋白磷酸酶E(Protein Tyrosine Phosphatase Receptor Type E,PTPRE)來抑制M2 型巨噬細(xì)胞極化[10]。

    1.3 干擾素調(diào)節(jié)因子家族(Interferon regulatory factors,IRFs)調(diào)控巨噬細(xì)胞極化 IRFs 是在巨噬細(xì)胞中表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子家族,IRF 家族不同成員在巨噬細(xì)胞的極化中起著不同的關(guān)鍵作用。研究[11]發(fā)現(xiàn)IRF5 介導(dǎo)M1 巨噬細(xì)胞極化,而IRF4 介導(dǎo)M2 巨噬細(xì)胞極化[12]。此外,活化淋巴細(xì)胞來源的DNA(Activated lymphocytes derived DNA,ALD-DNA)誘導(dǎo)干擾素調(diào)節(jié)因子的二聚化和寡聚化,繼而通過鈣信號傳導(dǎo)激活核因子κB(Nuclear factor kappa-B,NF-κB)和IRF3 信號因子,誘導(dǎo)M2巨噬細(xì)胞極化[13]。這些研究表明IRFs 也是巨噬細(xì)胞極化中重要的調(diào)控因子。

    1.4 Notch 信號通路調(diào)控巨噬細(xì)胞極化 Notch 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是一種細(xì)胞間通訊信號通路,現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)四種Notch 受體(Notch1-4)。研究發(fā)現(xiàn)Notch1 和Notch3通過核轉(zhuǎn)錄因子-κB(Nuclear factor kappaB,NF-κB)轉(zhuǎn)錄途徑促進(jìn)M1 型巨噬細(xì)胞極化[14-15]。而LOPEZ等[16]發(fā)現(xiàn)Notch4 和其他Notch 受體相反,Notch4 抑制巨噬細(xì)胞中促炎細(xì)胞因子的表達(dá)。以上研究顯示Notch 信號通路能夠參與調(diào)控巨噬細(xì)胞極化和創(chuàng)面炎癥反應(yīng)。

    1.5 絲裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinase,MAPK)信號通路調(diào)控巨噬細(xì)胞極化MAPK 信號通路參與調(diào)控多種細(xì)胞行為,例如增殖、分化、凋亡等[17]。dectin-1(C 型凝集素受體之一)與酵母聚糖結(jié)合后,激酶ERK1/2 和p38 被激活,并通過應(yīng)激激活的蛋白激酶-1/2(Mitogen and stress-activated protein kinase 1/2,MSK1/2)誘導(dǎo)M2型巨噬細(xì)胞極化[18]。LIU 等[19]發(fā)現(xiàn)前顆粒體蛋白(Progranulin precursor,PGRN)通過MAPK 信號通路下調(diào)巨噬細(xì)胞M1 極化。這些研究結(jié)果表明MAPK 信號也是巨噬細(xì)胞極化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)通路之一。

    1.6 磷脂酰肌醇3 激酶(Phosphatidylinositol 3 kinase,PI3K)/蛋白激酶B(Protein kinase B,PKB/Akt)通路調(diào)控巨噬細(xì)胞極化 PI3K/Akt 通路不僅調(diào)節(jié)細(xì)胞的存活、遷移和增殖,而且還協(xié)調(diào)細(xì)胞對不同代謝和炎癥信號的反應(yīng)。在脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)刺激下創(chuàng)面發(fā)生炎癥,巨噬細(xì)胞向M1型極化,而通過激活PI3K/Akt通路可刺激巨噬細(xì)胞從M1 到M2 型 極 化[20]。ZHAO 等[21]研究發(fā)現(xiàn)通過LY294002(PI3K 抑制劑)抑制PI3K/Akt 信號傳導(dǎo)可導(dǎo)致M2 型巨噬細(xì)胞表達(dá)顯著下降。這些研究表明PI3K/Akt通路可能主要參與調(diào)控M2 型巨噬細(xì)胞極化過程。

    鑒于巨噬細(xì)胞功能的多樣性、轉(zhuǎn)錄因子和信號通路傳遞的復(fù)雜性以及彼此交織形成的網(wǎng)絡(luò)化聯(lián)系,巨噬細(xì)胞的表型極化調(diào)控機(jī)制還存在許多不確定性,仍需進(jìn)一步探索。

    2 巨噬細(xì)胞在創(chuàng)面愈合中的作用及作用機(jī)制

    創(chuàng)面中的巨噬細(xì)胞有兩個(gè)主要來源:組織駐留細(xì)胞(也稱常駐細(xì)胞)和來自循環(huán)系統(tǒng)的浸潤細(xì)胞。組織駐留細(xì)胞是出生前已位于皮膚組織中的巨噬細(xì)胞,有兩種:朗格漢斯細(xì)胞(Langerhans cell,LC)和真皮巨噬細(xì)胞。人體表皮層中主要是LC,起源于卵黃囊衍生的祖細(xì)胞和胎兒肝臟單核細(xì)胞,它們在出生前就被募集到表皮,在穩(wěn)態(tài)條件下,LC 會自我更新,只有在炎癥發(fā)生時(shí)血液單核細(xì)胞才會補(bǔ)充表皮LC群[22];另一種是在真皮層,當(dāng)損傷發(fā)生時(shí),真皮層的巨噬細(xì)胞可以被迅速激活,發(fā)揮抗原吞噬效應(yīng)[23]。創(chuàng)面巨噬細(xì)胞的另一來源是循環(huán)系統(tǒng)單核細(xì)胞浸潤,在愈合階段早期,組織駐留巨噬細(xì)胞會產(chǎn)生多種細(xì)胞因子和趨化因子來刺激炎癥反應(yīng),為循環(huán)單核細(xì)胞浸潤至受損組織提供關(guān)鍵信號,促使單核細(xì)胞分化成巨噬細(xì)胞并遷移至創(chuàng)面發(fā)揮多種功能[24]。有研究[25]發(fā)現(xiàn)在糖尿病患者創(chuàng)面中,損傷前皮膚中組織駐留巨噬細(xì)胞的數(shù)量與健康患者相比已經(jīng)顯著增加,過多的巨噬細(xì)胞造成創(chuàng)面持續(xù)的慢性炎癥,這是糖尿病患者創(chuàng)面經(jīng)久不愈的原因之一。因此,研究創(chuàng)面巨噬細(xì)胞的調(diào)控機(jī)制有助于我們在糖尿病難愈合創(chuàng)面的治療上找到新突破口。

    創(chuàng)面愈合是個(gè)復(fù)雜有序的生物學(xué)過程,大致可分為四個(gè)獨(dú)立而重疊的階段:止血、炎癥、增殖和重塑階段[26]。這些連續(xù)階段的中斷或缺陷即會導(dǎo)致創(chuàng)面不愈合或延遲愈合,其中巨噬細(xì)胞在多個(gè)愈合階段都發(fā)揮重要作用。

    2.1 巨噬細(xì)胞在炎癥階段中的作用及作用機(jī)制常駐和募集來源的巨噬細(xì)胞在創(chuàng)面愈合中均發(fā)揮重要作用。受傷后,常駐真皮巨噬細(xì)胞是最早的反應(yīng)者,通過釋放過氧化氫來誘導(dǎo)炎癥反應(yīng),募集血液單核細(xì)胞。隨后,募集的單核細(xì)胞在煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH)氧化酶(NADPH oxidase1,NOX1)和NOX2 作用下進(jìn)一步分化成巨噬細(xì)胞,參與炎癥反應(yīng)[27]。在創(chuàng)面愈合早期炎癥階段,巨噬細(xì)胞主要為M1炎癥表型,通過識別細(xì)菌或真菌表面的病原體相關(guān)修飾蛋白(PAMP)形成吞噬溶酶體,并釋放抗菌介質(zhì),如活性氧簇(Reactive oxygen species,ROS)和活性氮抵御病原體[28]。巨噬細(xì)胞還參與清除細(xì)胞碎片和凋亡的中性粒細(xì)胞,產(chǎn)生多種促炎細(xì)胞因子和趨化因子,以構(gòu)筑防御屏障并刺激創(chuàng)面細(xì)胞(如成纖維細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞)的增殖[29]。

    炎癥階段的精確編程啟動和停止對于組織修復(fù)是至關(guān)重要的,在糖尿病難愈合創(chuàng)面中,正是由于巨噬細(xì)胞極化功能發(fā)生障礙,加之高血糖、晚期糖基化終產(chǎn)物堆積等因素影響,創(chuàng)面組織中功能異常的M1型巨噬細(xì)胞持續(xù)聚集,分泌炎癥因子,導(dǎo)致創(chuàng)面慢性炎癥狀態(tài),延緩創(chuàng)面愈合[30]。而創(chuàng)面愈合延遲會大大增加感染的風(fēng)險(xiǎn),感染所導(dǎo)致的創(chuàng)面組織壞死則需要再進(jìn)行清創(chuàng)處理,會進(jìn)一步破壞創(chuàng)面周圍血管床,進(jìn)而惡化愈合過程,導(dǎo)致惡性循環(huán)。因此盡快消除炎癥或縮短炎癥階段是打破這個(gè)惡性循環(huán)的關(guān)鍵,我們是否能夠通過某種生物材料或藥物傳遞靶向調(diào)控創(chuàng)面功能異常的M1型巨噬細(xì)胞向修復(fù)型M2極化,從而及時(shí)終止炎癥階段,加速創(chuàng)面修復(fù),這有待研制開發(fā)。

    2.2 巨噬細(xì)胞在增殖階段中的作用及作用機(jī)制在創(chuàng)面愈合增殖階段,經(jīng)典激活的M1 表型逐漸向交替激活的M2 表型極化,這是從炎癥階段過渡到增殖階段的標(biāo)志性事件[31]。其中M2 型巨噬細(xì)胞可進(jìn)一步細(xì)分為三種不同的表型(M2a、M2b 和M2c)。M2a 稱為抗炎巨噬細(xì)胞,分泌抗炎細(xì)胞因子白介素10(interleukin 10,IL-10)、精氨酸酶-1(arginase-1,Arg-1)、血小板生長因子(Platelet derived growth factor,PDGF)、胰島素樣生長因子-1(insulin like growth factor,IGF-1)和表皮生長因子(Epidermal growth factor,EGF),有助于抑制炎癥、促進(jìn)血管生成和肉芽組織形成[32]。此外,M2a 還作為一種促纖維化表型,能夠直接分泌纖維化相關(guān)蛋白,使創(chuàng)面膠原蛋白沉積[33]。而M2b 被認(rèn)為是平衡抗炎和促炎功能的混合調(diào)節(jié)表型,既產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子:腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、IL-6 和IL-1,也分泌抗炎細(xì)胞因子IL-10 以及低水平的IL-12,平衡創(chuàng)面炎癥反應(yīng)進(jìn)程[34]。M2c 稱為組織修復(fù)巨噬細(xì)胞,通過釋放大量IL-10增強(qiáng)調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞的功能,表現(xiàn)出強(qiáng)大的抗炎活性,還通過表達(dá)堿性成纖維細(xì)胞生長因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)、胎盤生長因子(Placental growth factor,Pgf)和IGF-1 調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞遷移和管狀結(jié)構(gòu)形成,在血管生成中發(fā)揮重要作用[35]。

    巨噬細(xì)胞的多種表型在增殖階段參與了炎癥抑制、再上皮化和血管新生,但在增殖階段的后期,巨噬細(xì)胞還通過釋放血小板反應(yīng)素(Thrombospondin-1,TSP-1)使新生毛細(xì)血管消退,防止血管增生過度[36]。在血管的新生和消退方面,巨噬細(xì)胞的作用表面上看似矛盾,其實(shí)是由于所處愈合階段的時(shí)間歷程不同,所以需要從更微觀的角度研究清楚當(dāng)前創(chuàng)面愈合階段的巨噬細(xì)胞可能的作用及調(diào)控機(jī)制,這將有助于我們更全面地了解巨噬細(xì)胞是如何協(xié)調(diào)和加快創(chuàng)面愈合。

    2.3 巨噬細(xì)胞在重塑階段和組織再生中的作用及作用機(jī)制 巨噬細(xì)胞在重塑期的功能主要是恢復(fù)組織的穩(wěn)定和平衡。重塑階段的巨噬細(xì)胞數(shù)量開始減少,因其長時(shí)間的激活會導(dǎo)致創(chuàng)面過度增生并最終導(dǎo)致纖維化[37]?;|(zhì)金屬蛋白酶(Matrix metalloproteinases,MMPs)是皮膚創(chuàng)面修復(fù)過程中參與細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular ma-trix,ECM)更新的主要蛋白水解酶,而巨噬細(xì)胞是MMP 的豐富來源,它們參與MMP-2、MMP-9 和MMP-12 的表達(dá),介導(dǎo)ECM 重塑[38-39]。研究[40]表明,巨噬細(xì)胞還可以提高膠原蛋白交聯(lián)能力和抑制肌成纖維細(xì)胞的凋亡、平衡MMP/TIMP水平來降低纖維化。巨噬細(xì)胞還與毛囊生長有關(guān),毛囊周圍的巨噬細(xì)胞通過Wnt 相關(guān)的細(xì)胞凋亡信號傳導(dǎo)激活靜息毛囊干細(xì)胞使其進(jìn)入生長期[41]。在皮膚機(jī)械拉伸模型中,M2型巨噬細(xì)胞釋放肝細(xì)胞生長因子(Hepatocyte growth factor,HGF)和IGF-1 以激活干細(xì)胞并促進(jìn)毛囊再生[42]。WANG等[43]發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞還可通過TNF 激活A(yù)KT 信號傳導(dǎo)從而促進(jìn)毛發(fā)再生。

    巨噬細(xì)胞在重塑階段主要參與降解和重塑ECM、膠原沉積、減少纖維化以及促進(jìn)皮膚毛囊再生,而皮膚相關(guān)的其他附屬器(如汗腺和皮脂腺)的再生是否與局部巨噬細(xì)胞密切相關(guān)還未可知,我們是否可以基于巨噬細(xì)胞開發(fā)減少創(chuàng)面瘢痕形成的新療法,還需進(jìn)一步試驗(yàn)探索。

    綜上所述,巨噬細(xì)胞是調(diào)節(jié)創(chuàng)面修復(fù)的關(guān)鍵細(xì)胞之一,在創(chuàng)面愈合不同階段可極化為功能不同的M1和M2型,發(fā)揮不同的愈合效應(yīng),其極化過程受多種因子及通路調(diào)控,彼此相互交叉,構(gòu)成復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò),通過動態(tài)調(diào)節(jié)M1/M2型巨噬細(xì)胞表型極化可加快創(chuàng)面愈合,因此選擇性靶向誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞表型極化進(jìn)行促愈合治療會是未來皮膚再生醫(yī)學(xué)中有巨大潛力的治療策略。然而,目前我們對創(chuàng)面巨噬細(xì)胞的功能及表型極化調(diào)控機(jī)制的理解仍然有限,創(chuàng)面中是否還存在更多的表型,是否另有其他調(diào)控巨噬細(xì)胞極化的信號因子尚未發(fā)現(xiàn)等諸多問題仍需進(jìn)一步探索。

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