雙胎妊娠宮頸機能不全治療方法的應(yīng)用研究進(jìn)展

朱家豪，張衛(wèi)社，2

1 中南大學(xué)湘雅醫(yī)院產(chǎn)科，長沙 410008；2 生命早期發(fā)育與疾病防控湖南省工程研究中心

宮頸機能不全是指由于女性子宮頸的結(jié)構(gòu)或功能缺陷，孕周＜37 周孕婦出現(xiàn)的無痛性、進(jìn)行性子宮頸縮短和宮頸管擴張的臨床狀態(tài)，伴或不伴胎膜膨出、胎膜早破，常導(dǎo)致妊娠中期習(xí)慣性流產(chǎn)或自發(fā)性早產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局［1-2］。宮頸機能不全患者早產(chǎn)率是非宮頸機能不全孕婦的3.3 倍。宮頸機能不全導(dǎo)致的早產(chǎn)占全部早產(chǎn)的8%～9%，占自然早產(chǎn)的40%～50%，占胎膜早破的20%～30%［3］。近年，世界范圍內(nèi)的雙胎妊娠發(fā)生率均逐年上升［4-5］。相較于單胎妊娠，雙胎妊娠孕婦出現(xiàn)宮頸機能不全的可能性更高［6］，導(dǎo)致胎膜早破、妊娠中期流產(chǎn)或自發(fā)性早產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局概率更高［1，4-5］。早產(chǎn)是新生兒病死的主要原因，是年齡＜5 歲兒童的第二大死亡原因［7］。防治雙胎早產(chǎn)特別是宮頸機能不全相關(guān)雙胎早產(chǎn)具有重要的臨床意義。

臥床休息是針對雙胎妊娠宮頸機能不全孕婦的一種常見的保守治療性干預(yù)措施，其在一定程度上可以減輕患者宮頸承受的內(nèi)壓力。但長期臥床可能加重孕婦緊張、焦慮情緒，導(dǎo)致孕晚期雙下肢肌肉萎縮、深靜脈血栓等不良情況。一項納入6 項隨機對照試驗、636 例雙胎或多胎妊娠孕婦的Cochrane 系統(tǒng)綜述和薈萃分析［8］結(jié)果表明，相比于未限制活動的雙胎或多胎妊娠孕婦，居家或住院接受臥床休息并不能改善早期早產(chǎn)（孕周＜34 周）率（RR1.02，95%CI0.66～1.58）、圍產(chǎn)期死亡率（RR0.65，95%CI0.35～1.21）和低出生體重（＜2 500 g）率（RR0.95，95%CI0.75～1.21）等主要妊娠結(jié)局。因此2020 年美國母胎醫(yī)學(xué)會的專家共識建議不要使用常規(guī)住院治療和限制活動來預(yù)防多胎妊娠孕婦早產(chǎn)［9］。我國雙胎妊娠臨床處理指南也認(rèn)為沒有證據(jù)表明臥床休息和住院觀察可以改善雙胎妊娠孕婦的妊娠結(jié)局［10］。但在臨床實踐中仍有部分孕婦因緊張、焦慮情緒畏懼活動而長期臥床。目前已發(fā)表的研究人群多涉及所有雙胎妊娠孕婦，僅針對雙胎妊娠宮頸機能不全孕婦采用臥床休息治療的益處和不良影響仍需后續(xù)展開大規(guī)模、多中心隨機對照試驗。

在臨床診療過程中，為延長孕周、改善圍產(chǎn)期結(jié)局，常聯(lián)合使用多種方式治療雙胎妊娠宮頸機能不全。目前對于雙胎妊娠孕婦宮頸機能不全的其他治療方法可分為藥物療法、子宮托療法和手術(shù)治療三種。但不同治療方式的治療效果目前仍存在一定爭議，如何評價并選擇適宜的雙胎妊娠宮頸機能不全治療方案有待進(jìn)一步探索。現(xiàn)將雙胎妊娠孕婦宮頸機能不全治療方法的應(yīng)用研究進(jìn)展綜述如下。

1 藥物療法在雙胎妊娠宮頸機能不全治療中的應(yīng)用

近年研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)防性使用β 受體激動劑及孕激素對雙胎妊娠孕婦宮頸機能不全具有一定治療效果。

1.1 預(yù)防性使用β 受體激動劑 β-受體激動劑可激活腺苷酸環(huán)化酶，形成可降低肌球蛋白輕鏈激酶活性的環(huán)腺苷單磷酸，引起肌層松弛［11］。目前臨床常用的β受體激動劑具體類型包括包括β1受體激動劑（異克舒令等）和β2受體激動劑（利托君、沙丁胺醇、特布他林、己丙腎上腺素、奧西那林、非諾特羅等）。給予先兆早產(chǎn)孕婦口服β 受體激動劑可使分娩延遲48 h～7 d［12］。一項納入5項隨機對照試驗和344 例雙胎妊娠孕婦的Cochrane 薈萃分析［13］結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在無癥狀雙胎妊娠患者中，自孕20 周起預(yù)防性口服β 受體激動劑可顯著降低自發(fā)性早產(chǎn)發(fā)生率（RR0.37；95%CI0.17～0.78），并提高新生兒平均出生體重（MD 111.22 g，95%CI22.21～200.24），但不能降低胎膜早破發(fā)生率（RR1.42；95%CI0.42 ～4.82）、孕34 周前早產(chǎn)率（RR0.47；95%CI0.15～1.50）、孕37 周前早產(chǎn)率（RR0.85；95%CI0.65～1.10）、低出生質(zhì)量發(fā)生率（平均RR1.19；95%CI0.77～1.85，I2= 54%）、小于胎齡兒發(fā)生率（平均RR0.90；95%CI0.41～1.99，I2=40%）或新生兒死亡率（平均RR0.90；95%CI0.15～5.37，I2=47%）。

在臨床診療過程中，宮頸機能不全的雙胎妊娠孕婦常口服或靜脈滴注β 受體激動劑預(yù)防宮縮，以達(dá)到預(yù)防自發(fā)性早產(chǎn)、延長孕周的目的。但由于目前相關(guān)研究數(shù)量、樣本含量及證據(jù)等級有限，尚無充足證據(jù)支持預(yù)防性使用β受體激動劑可改善雙胎妊娠孕婦的圍產(chǎn)期結(jié)局。且目前已發(fā)表的文章中研究人群多為所有雙胎妊娠孕婦，僅針對雙胎妊娠宮頸機能不全孕婦這一特定人群的研究或亞組分析仍需進(jìn)一步展開。

1.2 孕激素 孕激素是一組通過結(jié)合和激活孕激素受體而起作用的激素，可以自然產(chǎn)生或人工合成。孕酮及其代謝物17-羥基孕酮是自然產(chǎn)生的。妊娠期孕婦體內(nèi)會高濃度地產(chǎn)生孕酮。17α-羥基孕酮己酸酯是一種合成的黃體酮，是蛋白質(zhì)結(jié)合的親脂性激素，需要肝臟代謝［14］。孕激素類化合物可通過不同的形式和途徑給藥，不同劑型和給藥方式的藥物被人體吸收程度不同，從而產(chǎn)生不同的生物效應(yīng)［14］。

1.2.1 肌肉注射17α-羥基孕酮己酸酯（17 Alpha-Hydroxyprogesterone Caproate，17α-OHPC） 既往有早產(chǎn)史的單胎妊娠孕婦，每周肌肉注射17α-OHPC可降低再次早產(chǎn)風(fēng)險［15］，但其在預(yù)防復(fù)發(fā)性早產(chǎn)中的確切作用機制尚不清楚。研究［16-17］表明，17α-OHPC 的抗炎特性可能會抑制炎癥介導(dǎo)的分娩發(fā)動。目前17α-OHPC 對于雙胎妊娠孕婦宮頸機能不全的治療效果尚無定論。

LIM 等［18］對282 例雙胎妊娠孕婦進(jìn)行孕期宮頸長度監(jiān)測后發(fā)現(xiàn)，是否使用17α-OHPC 并不影響雙胎妊娠孕婦的宮頸縮短過程。DURNWALD 等［19］在孕16～20周間對221例雙胎妊娠孕婦進(jìn)行經(jīng)陰道超聲測量宮頸長度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)52例雙胎妊娠孕婦經(jīng)陰道超聲宮頸長度測量值＜第25 百分位（＜33 mm），其中28 例孕婦每周肌肉注射250 mg17α-OHPC，24 例孕婦肌肉注射相同劑量的安慰劑。最終結(jié)果表明，17α-OHPC 并不能降低宮頸較短的雙胎妊娠孕婦孕35周前的早產(chǎn)率（64.3%vs 45.8%；P=0.18）。SENAT 等［20］共招募了161 例孕24 周～31+6周的雙胎妊娠孕婦，經(jīng)陰道超聲宮頸長度測量值均＜25 mm，其中82 例孕婦每周兩次肌內(nèi)注射17-己酸羥孕酮500 mg 直至孕36 周或早產(chǎn)，對照組83 例不予特殊處理。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩者至分娩的時間間隔、孕34 周前早產(chǎn)率和孕37 周前早產(chǎn)率均無明顯差異。另有研究［21］發(fā)現(xiàn)，肌內(nèi)注射17α-OHPC 可導(dǎo)致雙胎妊娠孕婦的孕34 周前早產(chǎn)率升高（RR1.54，95%CI1.06～2.26），且孕酮組圍產(chǎn)期死亡率較高（averageRR1.45，95%CI0.60～3.51，I2=71%），但該研究納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性較高，評估結(jié)果有相當(dāng)大的不確定性，且證據(jù)質(zhì)量較低。

在臨床實踐中，17α-OHPC 會被用于雙胎妊娠宮頸機能不全孕婦，以期改善圍產(chǎn)期結(jié)局。但結(jié)合當(dāng)前循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，17α-OHPC 對于延緩雙胎妊娠孕婦宮頸縮短進(jìn)程、延長孕周、降低早產(chǎn)率、改善圍產(chǎn)期結(jié)局均無明顯改善作用。后續(xù)仍需要大規(guī)模、多中心隨機對照試驗來進(jìn)一步驗證此結(jié)論，臨床決策時應(yīng)根據(jù)患者具體情況慎重使用。

1.2.2 口服或陰道置入黃體酮 口服黃體酮可以預(yù)防單胎妊娠自發(fā)性早產(chǎn)發(fā)生率（RR 0.7，95%CI0.54 ～0.92）［22］，降低孕34 周前早產(chǎn)率［23］。但口服黃體酮對雙胎妊娠孕婦宮頸機能不全的治療效果目前尚不明確，可考慮開展隨機對照試驗在雙胎妊娠人群中進(jìn)行療效驗證，并對其中宮頸機能不全人群進(jìn)行亞組分析，以提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)指導(dǎo)臨床決策。

相比于口服孕激素會在肝臟內(nèi)經(jīng)歷顯著的首過效應(yīng)，陰道置入黃體酮可降低首過效應(yīng)的影響。對經(jīng)陰道超聲發(fā)現(xiàn)的宮頸機能不全孕婦使用陰道用黃體酮，可以降低孕34 周前早產(chǎn)率（RR0.56，95%CI0.36～0.86）［24］，但由于研究所納入的雙胎妊娠孕婦例數(shù)較少，僅發(fā)現(xiàn)陰道用黃體酮與雙胎妊娠宮頸機能不全孕婦非顯著的早產(chǎn)率降低相關(guān)。一項納入6 項隨機對照研究和303 例雙胎妊娠孕婦的薈萃分析［25］表明，對于妊娠中期經(jīng)陰道超聲宮頸長度測量值＜25 mm 的雙胎妊娠孕婦，使用陰道黃體酮可降低孕33周前早產(chǎn)率（RR0.69；95%CI0.51～0.93），降低孕35周前、孕34周前、孕32周前和孕30周前早產(chǎn)率（RR0.47～0.83），降低新生兒病死率（RR0.61；95%CI 0.34～0.98），降低呼吸窘迫綜合征發(fā)生率（RR0.70；95%CI0.56～0.89），降低機械通氣使用率（RR0.54；95%CI0.36～0.81），降低極低出生體重兒發(fā)生率（RR0.53；95%CI0.35～0.80）。且亞組分析顯示，對于經(jīng)陰道超聲宮頸長度測量值介于10～20 mm 間的患者，每天使用的陰道黃體酮劑量為400 mg時似乎效果更好［25］。一項納入1 169例雙胎妊娠孕婦的多中心隨機對照研究［26］結(jié)果顯示，對雙胎妊娠孕婦不加選擇地使用陰道黃體酮并不能降低孕34周前早產(chǎn)率。同時事后分析顯示，孕11～14周間經(jīng)陰道宮頸長度測量值＜30 mm 雙胎妊娠孕婦，每天使用600 mg 陰道黃體酮可以降低孕32 周前早產(chǎn)率（HR0.23；95%CI0.07～0.69），但該結(jié)論為探索性結(jié)論，后續(xù)仍需進(jìn)一步驗證。對于經(jīng)陰道宮頸長度測量值＜25 mm 的雙胎妊娠孕婦，陰道置入黃體酮可降低早產(chǎn)率和新生兒發(fā)病率。對于經(jīng)陰道宮頸長度測量值25～30 mm 的雙胎妊娠孕婦，陰道置入黃體酮可能與孕32周前早產(chǎn)率、孕34周前早產(chǎn)率降低和新生兒不良結(jié)局減少相關(guān)。

2 子宮托療法在雙胎妊娠宮頸機能不全治療中的應(yīng)用

子宮托是一種放置在子宮頸周圍的硅膠環(huán)，既往常被臨床用于治療子宮脫垂。目前研究認(rèn)為，子宮托可能對宮頸機能不全有治療作用。子宮托的作用機制是緊密封閉宮頸管，防止上行感染，并通過改變宮頸管的角度來支撐宮頸。

子宮托對改善雙胎妊娠宮頸機能不全孕婦的圍產(chǎn)期結(jié)局有積極意義。在LIEM 等［27］的研究中，短宮頸被定義為經(jīng)陰道超聲宮頸長度測量值＜第25百分位（＜38 mm）。他們發(fā)現(xiàn)對雙胎妊娠孕婦不加選擇的應(yīng)用子宮托治療不能降低早產(chǎn)率、改善圍產(chǎn)結(jié)局，但后續(xù)亞組分析結(jié)果顯示，在短宮頸的雙胎或多胎妊娠孕婦中，子宮托組（n=78）28 周前早產(chǎn)率（RR0.23；95%CI0.06～0.87）、32 周 前 早 產(chǎn) 率（RR0.49；95%CI0.24～0.97）以及新生兒不良結(jié)局發(fā)生率（RR0.40；95%CI0.19～0.83）均低于對照組（n=55）。一項納入137例經(jīng)陰道超聲宮頸長度測量值＜25 mm 的雙胎妊娠孕婦的前瞻性、多中心隨機對照研究［28］結(jié)果發(fā)現(xiàn)，子宮托組34周前早產(chǎn)率顯著低于對照組（RR0.41；95%CI0.22～0.76）。但NICOLAIDES 等［29］研究結(jié)果顯示，經(jīng)陰道超聲宮頸長度測量值≤25 mm 的雙胎妊娠孕婦（n=214），子宮托組與對照組間34周前早產(chǎn)率、圍產(chǎn)期死亡率及新生兒不良妊娠結(jié)局發(fā)生率間均無明顯差異。一篇招募46 例經(jīng)陰道超聲宮頸長度測量值＜30 mm 的雙胎妊娠孕婦的隨機對照研究［30］結(jié)果也顯示，子宮托對于降低早產(chǎn)率、改善新生兒預(yù)后無明顯作用。上述研究結(jié)果不一致主要表現(xiàn)在子宮托對雙胎妊娠宮頸機能不全孕婦早產(chǎn)率及新生兒結(jié)局的影響，而且因為定義短宮頸的經(jīng)陰道超聲宮頸長度測量值不同，不同研究所納入人群也有差異。因此，子宮托對于雙胎妊娠孕婦宮頸機能不全的治療價值尚無統(tǒng)一定論。

3 子宮頸環(huán)扎術(shù)在雙胎妊娠宮頸機能不全治療中的應(yīng)用

目前臨床普遍認(rèn)為，宮頸環(huán)扎術(shù)是治療宮頸機能不全的惟一有效術(shù)式［1］。宮頸環(huán)扎術(shù)可為宮頸結(jié)構(gòu)提供了一定支持，保持宮頸長度和保留宮頸黏液栓。而宮頸粘液栓對防止陰道細(xì)菌微生物的上行感染十分重要。在單胎妊娠宮頸機能不全的人群中，宮頸環(huán)扎術(shù)的應(yīng)用價值已有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。但在雙胎妊娠宮頸機能不全人群中，其應(yīng)用價值仍存在爭議［31］。目前多數(shù)研究者選擇進(jìn)行前瞻性或回顧性隊列研究。

由于未對子宮頸環(huán)扎術(shù)的手術(shù)指征進(jìn)行區(qū)分，既往研究［32-35］認(rèn)為，宮頸環(huán)扎術(shù)并不能改善雙胎妊娠宮頸機能不全孕婦的早產(chǎn)率、活產(chǎn)率及新生兒結(jié)局，因此2014 年美國婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會［1］、2015 年中華醫(yī)學(xué)會圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會胎兒醫(yī)學(xué)學(xué)組及中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會產(chǎn)科學(xué)組［10］均表示，依據(jù)當(dāng)時循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，子宮頸環(huán)扎術(shù)并不能降低雙胎妊娠宮頸機能不全孕婦的早產(chǎn)率。但在臨床實踐中，仍有許多雙胎妊娠宮頸機能不全孕婦因非手術(shù)治療效果欠佳要求行宮頸環(huán)扎術(shù)。且隨著對子宮頸環(huán)扎術(shù)手術(shù)指征的進(jìn)一步細(xì)分，部分學(xué)者對于雙胎妊娠宮頸機能不全孕婦的手術(shù)治療提出了新的見解。

3.1 病史指征 在一項以色列的回顧性研究［36］中，共評估了82例有既往早產(chǎn)史的雙胎妊娠孕婦的資料，并根據(jù)患者是否因既往早產(chǎn)史進(jìn)行環(huán)扎將患者分為環(huán)扎組和對照組。研究結(jié)果表明，環(huán)扎組的分娩胎齡高于對照組（中位數(shù)為35 周vs 30 周；P＜0.000 1），且環(huán)扎組低出生體重發(fā)生率、死產(chǎn)率及新生兒不良結(jié)局發(fā)生率均較低，環(huán)扎組24周前早產(chǎn)率（2.4%vs 19.5%；OR0.10；95%CI0.01～0.87；P=0.03）、28 周前早產(chǎn)率（12.2% vs 34.1%；OR0.27；95%CI0.09～0.84；P=0.03）、32 周 前 早 產(chǎn) 率（22.0% vs 56.1%；OR0.22；95%CI0.08～0.58 ；P=0.003）和34 周前早產(chǎn)率（34.1% vs 82.9%；OR0.11；95%CI0.04～0.30；P＜0.0001）均顯著低于對照組。但由于研究所納入例數(shù)較少，此結(jié)論仍需后續(xù)進(jìn)一步擴大樣本量以進(jìn)行驗證。

3.2 超聲指征 ROMAN 等［37］發(fā)表的一篇納入140例雙胎孕婦的回顧性隊列研究表明，當(dāng)經(jīng)陰道宮頸長度測量值≤25 mm時，宮頸環(huán)扎術(shù)對雙胎妊娠孕婦的早產(chǎn)率及新生兒預(yù)后均無顯著影響，而經(jīng)陰道宮頸長度測量值≤15 mm時，宮頸環(huán)扎術(shù)可顯著延長孕周、降低34周前早產(chǎn)率并降低新生兒重癥監(jiān)護室入住率。一篇納入16 項研究、共1 211 例雙胎孕婦的系統(tǒng)綜述研究結(jié)果［38］表明，當(dāng)經(jīng)陰道宮頸長度測量值＜1.5 cm 時，施行宮頸環(huán)扎術(shù)可使孕周平均延長2.89 周（95%CI2.19～5.59），從而降低37 周前早產(chǎn)率（RR=0.86，95%CI0.74～0.99）。因此2020年中華醫(yī)學(xué)會圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會胎兒醫(yī)學(xué)學(xué)組及中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會產(chǎn)科學(xué)組發(fā)表的《雙胎妊娠臨床處理指南（2020 年更新）》［39］提出，對于經(jīng)陰道宮頸長度測量值＜1.5 cm 的雙胎妊娠孕婦，宮頸環(huán)扎術(shù)可能降低早產(chǎn)率。另有研究［31］結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)經(jīng)陰道宮頸長度測量值＜1.5 cm 時，環(huán)扎組32 周前（0.61，P=0.024）、34 周前（0.77，P=0.01）及37 周前（0.77，P=0.01）早產(chǎn)率均低于對照組。但目前并不確定對經(jīng)陰道宮頸長度測量值在1.5～2.5 cm 雙胎妊娠孕婦施行宮頸環(huán)扎術(shù)是否能改善妊娠結(jié)局。

3.3 體格檢查指征 對于宮頸擴張＞1 cm 的雙胎妊娠孕婦，宮頸環(huán)扎術(shù)可使孕周延長6.78 周（95%CI5.32～8.24），并降低34 周前早產(chǎn)率（RR=0.56，95%CI0.45～0.69），同時改善圍產(chǎn)兒結(jié)局［38］。而對于孕24周出現(xiàn)無痛性宮頸擴張1～4 cm的雙胎妊娠孕婦，施行宮頸環(huán)扎術(shù)可以顯著降低28周前早產(chǎn)率以及新生兒死亡率［40］。因此，2019 年加拿大婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會［2］提出，對于宮頸擴張＞1 cm的雙胎妊娠孕婦，可以考慮進(jìn)行緊急宮頸環(huán)扎術(shù)。2020 年《雙胎妊娠臨床處理指南（2020 年更新）》［39］也提出，對于宮頸擴張＞1 cm 的雙胎妊娠孕婦，宮頸環(huán)扎術(shù)可能降低早產(chǎn)率。

雙胎妊娠宮頸機能不全的治療方法較單胎妊娠宮頸機能不全有差異性，目前研究主要集中于陰道黃體酮、體格檢查和超聲檢查指征的子宮頸環(huán)扎術(shù)對雙胎妊娠宮頸機能不全孕婦妊娠結(jié)局的影響。其研究效果不確定性在于不同研究中對雙胎妊娠宮頸機能不全的定義存在差異，且既往許多關(guān)于雙胎妊娠宮頸機能不全孕婦宮頸環(huán)扎術(shù)的研究并未對手術(shù)指征進(jìn)行區(qū)分，加之已有的部分研究中樣本量較少。未來，還需要更多關(guān)于存在病史指征及超聲指征的預(yù)防性宮頸環(huán)扎術(shù)對雙胎妊娠宮頸機能不全孕婦妊娠結(jié)局影響的相關(guān)研究，以優(yōu)化雙胎妊娠宮頸機能不全治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

綜上所述，經(jīng)陰道超聲宮頸長度測量值＜25 mm的雙胎妊娠孕婦，陰道置入黃體酮可降低早產(chǎn)率。對于經(jīng)陰道超聲宮頸長度測量值＜1.5 cm 或?qū)m頸擴張＞1 cm 的雙胎妊娠孕婦，采用宮頸環(huán)扎術(shù)治療可降低早產(chǎn)率。但目前尚無充足證據(jù)證明，臥床休息、β 受體激動劑、口服或肌肉注射孕激素、子宮托療法及病史指征的子宮頸環(huán)扎術(shù)可改善雙胎妊娠宮頸機能不全孕婦的妊娠結(jié)局。