惡性萎縮性丘疹病的病因、發(fā)病機制及診治研究進展

張艷玲，王海燕，呂仁榮，張曉麗

1 山東大學基礎(chǔ)醫(yī)學院組胚教研室，濟南 250012；2 山東第一醫(yī)科大學附屬省立醫(yī)院醫(yī)學影像科；3 山東第一醫(yī)科大學附屬省立醫(yī)院燒傷整形外科

惡性萎縮性丘疹?。╩alignant atrophic papulosis，MAP），又稱Degos 病或Kohlmeier-Degos 綜合征，是一種罕見的多系統(tǒng)的血管性疾病。1941 年KOHLMEIER［1］首次進行MAP 個案報道，并將其解釋為腸系膜血栓閉塞性脈管炎。1942 年DEGOS等［2］將其作為一個獨立的疾病并命名為MAP。MAP極為罕見，目前文獻［3-4］報道僅有250 多例。1965 年李英華等［4］報告了我國的第1 例MAP，截至目前尚不足百例。MAP 好發(fā)于中、青年人，發(fā)病年齡多在20～50 歲，但其他年齡也可發(fā)?。?］（國內(nèi)已報道8 月齡、9 個半月齡MAP 患兒［5-6］）；患病率無明顯性別差異，男女比例約為1∶1.4［6］；截至目前文獻報道的家族性MAP 患者共11 例，其中、7 例僅存在皮膚表現(xiàn)且預后良好，另外4 例患者則表現(xiàn)為全身受累且均為男性［7-8］，提示遺傳因素在MAP的發(fā)病中可能起一定作用。以“惡性萎縮性丘疹病”或“Degos 病”為檢索詞在Google、中國知網(wǎng)、萬方及維普數(shù)據(jù)庫進行檢索，篩選1965 年后國內(nèi)相對完整的MAP 病例報告進行對比分析，分析指標包括發(fā)病年齡、性別、癥狀、預后、結(jié)局等。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，截至2021年，國內(nèi)共報告MAP 病例99 例［5，9］，男女比例1.5：1，年齡（36.0 ±16.8）歲，發(fā)病年齡以中青年為主（20～50 歲，共64例），其中15%僅表現(xiàn)為皮膚損傷，表現(xiàn)為多系統(tǒng)病變的患者中99%累及消化系統(tǒng)，17%累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。MAP 總病死率為37%，其中僅有皮損表現(xiàn)的患者無死亡；累及全身其他系統(tǒng)患者病死率44%，但34 例失訪可能會影響病死率準確性，且部分患者失訪前已存在嚴重胃腸道受累及神經(jīng)系統(tǒng)受累癥狀，因此真實病死率可能更高。目前MAP 的病因和發(fā)病機制仍未闡明，臨床沒有統(tǒng)一規(guī)范的診療方案。近期已有部分MAP 的病因和發(fā)病機制相關(guān)研究?，F(xiàn)將MAP 的病因、發(fā)病機制和診斷治療方法最新研究進展綜述如下，以期為進一步探索MAP 發(fā)病機制和診療方法提供理論依據(jù)。

1 MAP的病因和發(fā)病機制

自從全球首例MAP 被診斷至今已有80 年，該病病因和發(fā)病機制仍未闡明，但可以確定的是血管損傷是MAP 的重要臨床表現(xiàn)。MAP 血管損傷目前存在3種比較公認的理論，分別是血管炎、凝血功能異常以及原發(fā)性血管內(nèi)皮損傷導致的血管損傷可能是MAP的病因和發(fā)病機制之一。

1.1 血管炎 SOTER 等［10］首先發(fā)現(xiàn)，MAP 患者存在壞死微血管改變、淋巴細胞浸潤和神經(jīng)變化，認為淋巴細胞介導的炎癥反應(yīng)是MAP 的早期事件。SU等［11］研究了9 例患者的組織病理學檢查結(jié)果后，認為MAP 是淋巴細胞介導的壞死性血管炎。MAGRO等［12］納入4 例MAP 患者的臨床資料后，發(fā)現(xiàn)末端補體復合物C5b-9 除了廣泛沉積于MAP 患者的血管外，也沉積于間質(zhì)和炎癥細胞中；MXA 蛋白是一種Ⅰ型干擾素誘導的抗病毒蛋白，廣泛表達于內(nèi)皮細胞、血管壁、炎癥細胞、表皮角質(zhì)形成細胞和血管間質(zhì)，且MXA 蛋白表達部位和C5b-9 沉積部位一致，因此C5b-9可能是導致MAP患者出現(xiàn)血管損傷的重要機制。C5b-9 也稱為膜攻擊復合物（MAC）或末端補體復合物（TCC），是由于宿主補體系統(tǒng)的激活而在病原體細胞膜表面產(chǎn)生的蛋白質(zhì)復合物，其可導致靶細胞細胞膜中形成管狀的轉(zhuǎn)運膜通道，由此導致細胞膜完整性喪失、細胞損傷和溶解、死亡。過量的IFN-α 和C5b-9 分別代表MAP 的上游和下游特征，因此，抑制C5和/或IFN-α表達可能成為MAP的潛在治療方法。

1.2 凝血功能異常 MAGRO 等［13］在MAP 患者活檢組織里發(fā)現(xiàn)了炎細胞和內(nèi)皮中ROCK2 表達顯著上調(diào)，而ROCK2 上調(diào)是Rho 激酶途徑激活的標志物。MAP 患者Rho 激酶激活的機制非常復雜，可能有多種因素參與。血管內(nèi)膜中透明質(zhì)酸沉積和C5a作為補體激活的組成部分是已知的Rho激酶途徑的誘導劑，Rho 激酶的上調(diào)則可部分造成MAP 患者中所觀察到的病理學表現(xiàn)。Rho 激酶可以促進血管平滑肌過度收縮；凝血酶也可通過Rho 激酶增加內(nèi)皮細胞中單核細胞趨化蛋白1 的表達，進一步解釋了MAP 患者病理組織中觀察到的單核細胞浸潤。因此，我們認為Rho 激酶途徑激活可能參與了MAP 的發(fā)生和發(fā)展。

1.2 凝血功能異常 真皮深層的血管內(nèi)的血栓形成可能是MAP 的主要事件，從而導致血流減少和內(nèi)皮細胞損傷，使黏蛋白沉積于真皮，引起單核細胞的浸潤［14］。ROENIGK等［3］發(fā)現(xiàn)，3例MAP患者中有2例血清纖維蛋白原水平升高。STAHL 等［3］和DRUCKER等［3］分別報告了1例MAP患者存在體外血小板聚集增強現(xiàn)象，且阿司匹林和雙嘧達莫抗血小板治療均有效；MAP 患者早期和充分發(fā)育的丘疹中心的小血管纖溶能力完全喪失，由于纖溶喪失區(qū)呈楔形，并延伸至真皮深層，故作者進一步推測內(nèi)皮細胞的功能紊亂可能導致正常纖溶活性的損害；同時，MAP患者存在纖溶酶原降低和纖溶酶原激活物抑制劑升高，可出現(xiàn)凝血酶—抗凝血酶Ⅲ復合物水平升高。以上均說明MAP患者存在凝血級聯(lián)反應(yīng)和纖溶活性的異常改變。MEEPHANSAN等［15］研究發(fā)現(xiàn)Degos病患者組織樣本中血管內(nèi)及其周圍和神經(jīng)周圍浸潤的炎性細胞中可見較強的基質(zhì)細胞衍生因子1（SDF-1）/趨化因子配體12（CXCL12）染色，說明SDF-1/CXCL12也參與Degos病的發(fā)病過程。SDF-1/CXCL12由骨髓基質(zhì)細胞和內(nèi)皮細胞分泌，通過CXCR4受體刺激血小板活化并放大其聚集活性，活化后的血小板可進一步分泌SDF-1/CXCL12，吸引T 細胞、B 細胞、單核細胞和前體CD34+細胞進入損傷部位，誘導炎癥反應(yīng)。以上研究結(jié)果提示我們，進一步研究SDF-1/CXCL12及其他誘導血栓形成的趨化因子的作用可能也是探索MAP的發(fā)病機制的新思路。

1.3 原發(fā)性血管內(nèi)皮損傷 內(nèi)皮細胞腫脹和增生可導致凝血系統(tǒng)異常，從而導致皮膚、胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的血管內(nèi)血栓形成，進而導致組織壞死。TRIBBLE 等［3］提出MAP 的原發(fā)缺陷可能位于內(nèi)皮細胞。MOLENAAR 等［3］也認為內(nèi)皮細胞異?？赡苁荕AP的首發(fā)事件，MAP的血管病變與紅斑狼瘡鼠模型的血管病變類似，以廣泛的非炎癥性的退行性血管改變、繼發(fā)性血栓形成為特征。HOWARD 等［3］利用電鏡發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細胞中存在管、網(wǎng)狀的集合體，提出病毒或細菌感染可能是內(nèi)皮改變的始發(fā)原因。

MAGRO 等［14］檢測了3例患者，其血管內(nèi)皮細胞中存在細小病毒B19 RNA 轉(zhuǎn)錄物。CHIEOSILAPATHAM 等［16］報告了1 例巨細胞病毒感染患者存在皮膚Degos 樣病變，提出巨細胞病毒可能增強CXCR4-CXCL12 信號，介導MAP 血栓形成。以上研究結(jié)果提示，今后有必要進一步研究病毒感染在MAP發(fā)病中的作用及作用機制，為MAP的早診早治提供實驗和理論基礎(chǔ)。

2 MAP的診斷

MAP 的診斷主要依賴于患者皮膚損傷的典型表現(xiàn)、組織病理學改變及多系統(tǒng)受累情況，實驗室檢查中尚未發(fā)現(xiàn)具有特異性的MAP 診斷指標。MAP是一種多系統(tǒng)性病變，主要累及胃腸道（71.4%）和中樞神經(jīng)系統(tǒng)（43.9%），其次是肺、眼、心臟和腎［17］。腸道病變是MAP 患者最常見的皮膚外病變，主要累及漿膜。腸道病變的MRI 和內(nèi)窺鏡成像效果不佳，對腹腔鏡檢查更為敏感，適用于高?；颊叩拇_診。高危包括患者皮膚病變迅速增加以及出現(xiàn)無法解釋的胃腸道癥狀［18］。

2.1 MAP 臨床表現(xiàn) MAP 患者出現(xiàn)特征性的皮膚病損，直徑2～15 mm，初期為淡紅色丘疹，部分表現(xiàn)為環(huán)狀紅斑，繼而皮損擴大，演變?yōu)樘卣餍缘陌枷菪云p，中心壞死、萎縮、結(jié)痂，形成臍狀凹陷伴少量鱗屑，呈瓷白色，周圍紅腫隆起，并伴有毛細血管擴張。皮損常成批出現(xiàn)，主要位于軀干及四肢近端，很少出現(xiàn)在頭面部、手掌和足底等部位［3］。

2.2 MAP 的組織病理學改變 MAP 典型的組織病理學改變表現(xiàn)為真皮深層血管形成血栓而引起倒置的楔形真皮梗死區(qū)，梗死區(qū)域基底部朝向表皮，頂端與真皮下的血管相連［2，19］。SU 等［20］檢測了9 例患者的27 個皮膚組織標本之后，只在3 例患者的皮膚組織活檢中發(fā)現(xiàn)了梗死的楔形區(qū)域，其中僅2 例出現(xiàn)了血管內(nèi)血栓形成。

因此，HARVELL 等［20］對1 例MAP 患者的皮疹發(fā)展進行了不同階段的研究，發(fā)現(xiàn)早期丘疹的特征組織病理學表現(xiàn)是淺表和深部血管及其真皮附件周圍淋巴細胞浸潤并伴有間質(zhì)的黏蛋白沉積，類似于紅斑狼瘡。丘疹充分發(fā)育期時，真皮間質(zhì)及血管炎癥改變更明顯，淋巴細胞性血管炎更明顯，以輔助性T 細胞的浸潤為主（OPD4+、CD56-），CD8+的細胞少見?；顧z中心部位表現(xiàn)為表皮萎縮、基底細胞層鱗狀化、交界處空泡樣改變和真皮乳頭層硬化。晚期丘疹的組織學表現(xiàn)更符合Degos 所描述的楔形真皮壞死，真皮乳頭層硬化也更明顯，淋巴細胞浸潤和黏蛋白的沉積減少。

3 MAP的治療

目前臨床缺乏標準有效的MAP 治療方案。不同類型和階段的MAP的治療方法如下：

3.1 手術(shù)治療方法 當病變累及消化道出現(xiàn)急腹癥時，手術(shù)治療是首選MAP 治療方案，完全治愈率為42.4%［4］。

3.2 藥物治療方法 由于缺乏針對MAP 的特效型治療藥物，目前在治療MAP 選用藥物時主要根據(jù)目前研究的MAP的發(fā)病機制進行試驗性治療。

3.2.1 抗凝治療和抗血小板治療 藥物選擇包括乙酰水楊酸、雙嘧達莫、乙酮可可堿、替氯地平、肝素等，可能可以在血栓形成前阻止血小板聚集，抑制疾病進展，因此被選作新診斷的MAP 患者的首選治療方法［22］，但這些藥物對于其他有全身系統(tǒng)性癥狀的治療效果仍不明確［21］。

3.2.2 纖溶和免疫抑制治療 藥物選擇包括環(huán)孢素A、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺和皮質(zhì)類固醇等，并沒有表現(xiàn)出一致的效果。GUO 等［22］報道了1例小兒神經(jīng)性MAP 對皮質(zhì)類固醇聯(lián)合靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）的治療方案反應(yīng)良好。由于MAP 可能與自身免疫缺陷有關(guān)，當抗凝和抗血小板藥物等常規(guī)治療療效不佳時，可以采用全身性皮質(zhì)類固醇聯(lián)合免疫球蛋白輸注。盧忠明等［23］報告了1 例凝血異常的MAP 患者在應(yīng)用大劑量免疫球蛋白治療后病情穩(wěn)定，隨訪3 個月無新發(fā)皮損，也未再出現(xiàn)消化道癥狀。ZHU 等［24］也報告了1例患者經(jīng)抗凝和抗血小板等常規(guī)治療無效后采用靜脈輸注免疫球蛋白取得療效，隨訪11 個月健康狀況良好，提示大劑量免疫球蛋白治療可能對該病有效。

3.2.3 依庫珠單抗 （Eculizumab）近年來隨著對發(fā)病機制的深入研究，也出現(xiàn)了一些新的治療方案。MAGRO 等［14］認為血管C5b-9 的沉積和Ⅰ型干擾素（IFN）升高的微環(huán)境可能在血管病理改變的演變過程中起著重要作用。依庫珠單抗可以通過對C5高度親和而對其進行抑制，從而阻斷C5a和C5b-9的形成。MAGRO 等［25］使用依庫珠單抗治療了1 例患者，發(fā)現(xiàn)該患者治療后無活動性腔內(nèi)出血，無明顯的Caspase3 表達，未在組織中檢測到C5b-9，但是Ⅰ型IFN 升高、炎癥以及黏蛋白沉積仍然存在。截至目前共有10 例有系統(tǒng)性病變的患者經(jīng)依庫珠單抗治療后癥狀有所改善［19，26-33］，但只有3 例患者痊愈。提示依庫珠單抗可以作為血栓性微血管病危重患者的搶救藥物，但其是否能夠阻止MAP 的進一步發(fā)展仍需進一步研究。

3.2.4 依庫珠單抗和曲前列腺素聯(lián)合治療 曲前列素是一種血管舒張藥。SHAPIRO 等［29］報告了兩例接受皮下曲前列素治療的患者的臨床和病理學改變，其中一例MAP 患者經(jīng)依庫珠單抗治療后出現(xiàn)了腸道病變和中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變，后使用曲前列環(huán)素病情得到了有效控制；另一例表現(xiàn)出皮膚MAP 樣病變，經(jīng)曲前列環(huán)素治療后皮損消退。以上結(jié)果提示我們曲前列環(huán)素和依庫珠單抗聯(lián)用可能對于MAP的治療有效。RAZANAMAHERY 等［34］也建議依庫珠單抗和曲前列環(huán)素聯(lián)合應(yīng)用，且有文獻報告患者對該聯(lián)合療法反應(yīng)良好［19］。

3.2.5 利妥昔單抗和環(huán)磷酰胺聯(lián)合 利妥昔單抗用于治療復發(fā)或耐藥的濾泡性中央型淋巴瘤；環(huán)磷酰胺作為抗腫瘤藥可用于惡性淋巴瘤的治療。Day等［28］等通過利妥昔單抗和環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療成功治療了一例類似晚期degos 病并伴有胃腸穿孔的青少年皮肌炎，其作用機制可能是利妥昔單抗通過募集補體級聯(lián)反應(yīng)消除循環(huán)B細胞而進一步減少補體的級聯(lián)反應(yīng)，從而減少C5b-9 在血管內(nèi)皮中的沉積，為MAP提供了一種新的治療選擇。

4 MAP的預后

4.1 僅表現(xiàn)為皮膚損傷時 當MAP 患者癥狀僅表現(xiàn)為皮膚損傷時，預后良好，無死亡病例。有報道［10］患者皮疹存在26 年而無其他系統(tǒng)受累。ZOUBOULIS 等［29］記錄了1例患者的皮損變化，時間跨度長達20 年，發(fā)現(xiàn)其病灶可隨時間消退。PLANTIN 等［30］在回顧了120 例MAP 患者的臨床資料后，發(fā)現(xiàn)有4%患者僅表現(xiàn)為皮膚損傷，但由于僅有皮損表現(xiàn)的患者例數(shù)報告較少，其真實患病例數(shù)可能更高。

4.2 MAP發(fā)展為多系統(tǒng)受累時 當MAP發(fā)展為多系統(tǒng)受累時，通常預后不良，病死率率極高，主要死亡原因為腸穿孔、腹膜炎和中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷。多系統(tǒng)病變的MAP患者5年生存率約為54.5%［8］。

因此有學者提出應(yīng)將MAP 重新定義為萎縮性丘疹?。ˋtrophic papulosis，AP），并分為良性皮膚性和惡性系統(tǒng)性兩種亞型。惡性系統(tǒng)性AP 可進一步分為自身免疫性、凝血病相關(guān)性和病毒性三種類型。良性皮膚性AP治愈的概率隨病程延長而增加，從發(fā)病時的70%到病程第7 年時良性AP 的治愈概率可達97%［3，31］。

綜上所述，MAP 是一種罕見的多系統(tǒng)血管性疾病，可累及皮膚、胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。僅表現(xiàn)為皮膚損傷的MAP 患者預后良好，出現(xiàn)多系統(tǒng)病變的MAP 患者的預后不良。MAP 的病因和發(fā)病機制尚不明確，近年來針對SDF-1/CXCL12、C5和/或IFN-α參與發(fā)病過程的研究取得了較大的進展，同時Rho激酶途徑的激活和病毒感染的發(fā)現(xiàn)也提供了新的研究思路。MAP 的早期診斷困難，其診斷主要依賴于患者特征性皮膚損傷、組織病理學改變及多系統(tǒng)受累，目前缺乏明確的實驗室診斷指標。對于因皮膚損傷而就醫(yī)的患者應(yīng)警惕MAP 可能性，注意鑒別診斷。目前臨床缺乏標準有效的MAP 治療方案，雖然目前已經(jīng)有多種治療方案，但其針對性、有效性和性價比都還有待進一步提高。確診MAP 的患者應(yīng)注意定期隨訪，監(jiān)測病情變化，及時調(diào)整治療方案。深入研究MAP 發(fā)病機制和病情進展有助于尋找更好的早期診斷指標和更有效的治療方法。