急診內(nèi)鏡治療前使用特利加壓素對(duì)食管胃靜脈曲張出血的影響

陳建 卞兆連 羅蕾蕾 邵建國(guó)

急性食管胃靜脈曲張出血是失代償期肝硬化的嚴(yán)重并發(fā)癥，往往出血量大，短時(shí)間可出現(xiàn)休克，危及生命，這也是肝硬化失代償期患者的常見死亡原因[1]。目前急性食管胃靜脈曲張出血的急診內(nèi)鏡下治療開展較為廣泛，通過(guò)急診內(nèi)鏡下治療，快速地找到出血點(diǎn)，控制出血，能挽救一部分患者的生命，但是急診內(nèi)鏡的治療也會(huì)因?yàn)榛颊叩奈竷?nèi)積血多視野不佳受到一部分限制，所以在急診內(nèi)鏡治療前選擇合適的藥物來(lái)控制出血，對(duì)改善預(yù)后十分關(guān)鍵[2]。

特利加壓素和奧曲肽是臨床上常用于肝硬化食管胃靜脈曲張破裂出血的有效治療藥物，也是文獻(xiàn)[3]《肝硬化門靜脈高壓癥食管、胃底靜脈曲張破裂出血診治專家共識(shí)（2019版）》所推薦使用藥物，兩種藥物均有降低門脈壓力的作用，從而達(dá)到控制出血的目的。

本研究通過(guò)比較急診內(nèi)鏡治療前使用特利加壓素和奧曲肽對(duì)急性食管胃靜脈曲張出血患者的影響，評(píng)估兩種藥物的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2017年6月-2021年11月南通市第三人民醫(yī)院急診收治的351例急性食管胃靜脈曲張出血患者。使用特利加壓素的患者201例，使用奧曲肽的患者150例，通過(guò)藥物治療6～12 h后，其中有50例患者仍有活動(dòng)性出血，予以急診內(nèi)鏡下治療。納入標(biāo)準(zhǔn)：內(nèi)鏡治療前使用奧曲肽或者特利加壓素；24 h內(nèi)的急診內(nèi)鏡治療；內(nèi)鏡證實(shí)食管胃靜脈曲張出血。排除標(biāo)準(zhǔn)：急診內(nèi)鏡前使用奧曲肽或者特利加壓素時(shí)間小于3 h；內(nèi)鏡治療前使用三腔二囊管壓迫止血。男32例，女18例；平均年齡（55.4±9.7）歲。根據(jù)內(nèi)鏡治療前不同使用藥物將其分為特利加壓素組（n=22）和奧曲肽組（n=28）。特利加壓素組男14例，女8例；平均年齡（56.8±10.0）歲。奧曲肽組男18例，女10例；平均年齡（54.3±9.5）歲。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性?；顒?dòng)性出血的判斷參照共識(shí)意見：嘔血黑便次數(shù)增多，嘔吐物的顏色由咖啡色轉(zhuǎn)為鮮紅色或者大便由黑色轉(zhuǎn)為鮮紅色；經(jīng)過(guò)快速的輸血補(bǔ)液，周圍循環(huán)灌注未能有明顯改善，或者雖然暫時(shí)好轉(zhuǎn)又出現(xiàn)惡化；紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、血細(xì)胞比容持續(xù)下降，網(wǎng)織紅細(xì)胞持續(xù)升高[3]。

1.2 方法

兩組均給予基礎(chǔ)治療，包括PPI、抗生素、補(bǔ)液、輸血治療。

奧曲肽組：內(nèi)鏡治療前給予奧曲肽。首先靜脈推注醋酸奧曲肽注射液（國(guó)藥一心制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20041557）50 μg，繼以 50 μg/h持續(xù)靜脈泵入。特利加壓素組：內(nèi)鏡治療前給予特利加壓素。首先靜脈推注注射用特利加壓素[輝凌制藥（中國(guó)）有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20103253]2 mg，繼以250 μg/h持續(xù)靜脈泵入。兩組通過(guò)6～12 h的觀察和評(píng)估，經(jīng)過(guò)藥物治療后仍存在活動(dòng)性出血，給予急診內(nèi)鏡治療。急診內(nèi)鏡治療：術(shù)中評(píng)估胃內(nèi)積血量，分別記為少量、中等量、大量3個(gè)等級(jí)，并將內(nèi)鏡下的視野分為清晰、一般2個(gè)等級(jí)。內(nèi)鏡檢查明確出血部位后，選擇進(jìn)針點(diǎn)，通常無(wú)論食管曲張靜脈還是胃曲張靜脈可以發(fā)現(xiàn)出血點(diǎn)的均采用組織膠注射，胃底孤立性靜脈曲張破裂出血，根據(jù)情況必要時(shí)可采用金屬夾限流后，再行組織膠注射，若無(wú)法明確出血部位則采用組織膠注射胃曲張靜脈，聚桂醇注射食管靜脈。組織膠注射采用“高糖-組織膠-高糖”的三明治注射方法。兩組均根據(jù)內(nèi)鏡下表現(xiàn)采用相同內(nèi)鏡下治療方法。兩組內(nèi)鏡治療后繼續(xù)使用特利加壓素、奧曲肽共72 h，術(shù)后5 d內(nèi)觀察再出血、不良反應(yīng)、血漿凝血酶原時(shí)間（PT）、腹水、腎功能情況。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）急診內(nèi)鏡治療情況：比較兩種藥物治療后行急診內(nèi)鏡治療例數(shù)。（2）出血表現(xiàn)：比較兩組急診內(nèi)鏡下的出血表現(xiàn)，包括噴射樣出血、白色血栓頭伴滲血、白色血栓不伴滲血、血凝塊附著伴滲血、血凝塊附著不伴滲血、未能明確出血部位。（3）胃內(nèi)積血情況及視野清晰度：比較兩組胃內(nèi)積血情況，分為少量（胃內(nèi)見少量血液，內(nèi)鏡吸引能吸凈）、中等量（胃內(nèi)血液未覆蓋全部胃底）、大量（胃內(nèi)血液覆蓋胃底）3個(gè)等級(jí)。視野清晰度為清晰、一般2個(gè)等級(jí)。（4）止血成功及再出血：經(jīng)過(guò)急診內(nèi)鏡治療后出血停止或見組織膠從破口或者血栓處噴出則認(rèn)定止血成功。比較兩組止血成功率及術(shù)后5 d內(nèi)再出血。（5）相關(guān)指標(biāo)：比較兩組PT下降值（急診內(nèi)鏡治療前的PT和治療后5 d PT差值）、腹水加重、肌酐下降值（急診內(nèi)鏡治療前的肌酐和治療后5 d肌酐差值）及不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析和處理，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)計(jì)數(shù)資料采用秩和檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩種藥物急診內(nèi)鏡治療情況比較

使用奧曲肽急診內(nèi)鏡治療占比為18.7%（28/150），使用特利加壓素急診內(nèi)鏡治療占比為10.9%（22/201），使用特利加壓素的患者急診內(nèi)鏡下治療占比更低（χ2=4.192，P＜0.05）。

2.2 兩組出血表現(xiàn)比較

奧曲肽組噴射樣出血5例（17.9%），白色血栓頭伴滲血6例（21.4%），白色血栓不伴滲血6例（21.4%），血凝塊附著伴滲血4例（14.3%），血凝塊附著不伴滲血3例（10.7%），未能明確出血部位4例（14.3%）。特利加壓素組噴射樣出血2例（9.1%），白色血栓頭伴滲血5例（22.7%），白色血栓不伴滲血8例（36.4%），血凝塊附著伴滲血3例（13.6%），血凝塊附著不伴滲血3例（13.6%），未能明確出血部位1例（4.5%）。奧曲肽組噴射樣出血和滲血占比為53.6%（15/28）高于特利加壓素組的45.5%（10/22），兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.325，P=0.569）。奧曲肽組出血部位未明確占比為14.3%（4/28），高于特利加壓素組的4.5%（1/22），但兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.299，P=0.254）。

2.3 兩組胃內(nèi)積血情況及視野清晰度比較

特利加壓素組胃內(nèi)積血情況優(yōu)于奧曲肽組，清晰占比高于奧曲肽組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組胃內(nèi)積血情況及視野清晰度比較[例（%）]

2.4 兩組止血成功及再出血比較

奧曲肽組止血成功率為96.4%（27/28），其中1例止血失敗的患者因胃腔內(nèi)大量積血，未能明確出血部位，而且生命體征不穩(wěn)，予以三腔二囊管壓迫后轉(zhuǎn)入ICU進(jìn)一步治療，止血成功的患者中無(wú)5 d內(nèi)再出血。特利加壓素組止血成功率為100%，無(wú)5 d內(nèi)再出血。兩組止血成功率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 0.802，P= 0.371）。

2.5 兩組相關(guān)指標(biāo)比較

特利加壓素組腹水加重率低于奧曲肽組，肌酐下降值大于奧曲肽組（P＜0.05）；兩組PT下降值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），特利加壓素組不良反應(yīng)發(fā)生率為18.2%，奧曲肽組僅僅為3.6%，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。特利加壓素通過(guò)調(diào)低滴速后癥狀可減輕，但1例無(wú)法耐受腹瀉，術(shù)后予以停用，改用奧曲肽維持后癥狀消失。

表2 兩組相關(guān)指標(biāo)比較

3 討論

肝硬化失代償期的并發(fā)癥眾多，通常可出現(xiàn)腹水、食管胃底靜脈曲張、肝性腦病等，這些并發(fā)癥往往存在一定的協(xié)同性，臨床上，常常有患者因?yàn)榉磸?fù)的食管胃底靜脈曲張破裂出血，導(dǎo)致腹水增加、出現(xiàn)肝性腦病的情況。食管胃靜脈曲張是肝硬化失代償期的常見并發(fā)癥，其破裂出血往往是肝硬化的終末事件，是導(dǎo)致肝硬化患者死亡的常見原因[4-5]。

特利加壓素為加壓素的前體物質(zhì)，自身無(wú)活性，在體內(nèi)緩慢轉(zhuǎn)化為賴氨酸加壓素后獲得加壓素的生物活性。注射入血后，其分子中的甘氨?；幻复呋舛a(chǎn)生持續(xù)低水平的加壓素，可降低門靜脈血壓，但并不會(huì)對(duì)血壓產(chǎn)生明顯的改變[6]。特利加壓素和生長(zhǎng)抑素類似物（包含奧曲肽）是目前指南推薦治療急性食管胃靜脈曲張破裂出血的有效藥物[3]。而且特利加壓素也是目前被證實(shí)能降低患者死亡率的有效藥物，這可能和其通過(guò)抑制內(nèi)臟動(dòng)脈（腸系膜、脾、子宮等的動(dòng)脈）血管舒張，減少內(nèi)臟血流量，從而降低了門脈壓力，而且能降低血漿腎素濃度，促進(jìn)了腎臟供血，減少了肝腎綜合征、頑固性腹水的發(fā)生有關(guān)[7-8]。

筆者的研究發(fā)現(xiàn)，奧曲肽組急診內(nèi)鏡治療占比為18.7%，特利加壓素組急診內(nèi)鏡治療占比為10.9%。使用特利加壓素的患者需要急診內(nèi)鏡下治療的概率更低（χ2=4.192，P＜0.05）。有研究表明，特利加壓素可以改善肝臟供血，而且相較于奧曲肽有更為持久地降低門脈壓力的作用[9]。通過(guò)特利加壓素和生長(zhǎng)抑素（包括奧曲肽）的對(duì)比研究表明，特利加壓素相較于奧曲肽在出血控制、輸血量方面具有更大的優(yōu)勢(shì)[10]。這些都表明對(duì)于基層醫(yī)院，特別是缺乏急診內(nèi)鏡下治療技術(shù)的醫(yī)院，選擇特利加壓素作為治療藥物，可以更有效地控制出血，減少患者因出血無(wú)法控制轉(zhuǎn)院的概率。

筆者的研究也表明，特利加壓素組胃內(nèi)積血情況優(yōu)于奧曲肽組，清晰占比高于奧曲肽組（P＜0.05）。這可能和特利加壓素除了能降低門脈壓力，而且能增加胃腸道蠕動(dòng)的特性相關(guān)。特利加壓素使用后患者胃腸道內(nèi)的積血排空較快，出血停止后，大便轉(zhuǎn)黃時(shí)間較短[11]。在患者發(fā)病早期使用特利加壓素對(duì)內(nèi)鏡的治療存在相當(dāng)大的幫助，內(nèi)鏡視野的改善也能提高內(nèi)鏡止血的成功率。

筆者的研究還表明，特利加壓素組腹水加重率低于奧曲肽組，肌酐下降值大于奧曲肽組（P＜0.05），這些和特利加壓素的特性有關(guān)，目前特利加壓素除了適用于急性食管胃靜脈曲張破裂出血外，也在肝硬化肝腎綜合征、頑固性腹水中得到較為廣泛的應(yīng)用，特別是對(duì)于1型肝腎綜合征（肝腎綜合征-急性腎損傷）的患者，特利加壓素已經(jīng)被證實(shí)為一線治療藥物[12-13]。

筆者的研究也觀察兩種藥物的不良反應(yīng)，雖然特利加壓素的不良反應(yīng)發(fā)生率相較于奧曲肽更高，但兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。臨床上使用特利加壓素的不良反應(yīng)更常見，但是除了惡心、腹痛、腹瀉、血壓增高，其不良反應(yīng)如心肌梗死和缺血性腸病等并不常見，而且少數(shù)患者不能耐受腹瀉腹痛的情況，選擇停用后癥狀可以很快消失，大部分不良反應(yīng)可以通過(guò)減慢輸注速度或者減少使用頻率得到減輕或者緩解。文獻(xiàn)[14-15]報(bào)告，特利加壓素的使用可能導(dǎo)致低鈉血癥，嚴(yán)重時(shí)可能導(dǎo)致低鈉性腦病的發(fā)生，所以使用特利加壓素治療期間應(yīng)該動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患者血鈉水平，如果短時(shí)間內(nèi)血鈉下降幅度較大，應(yīng)需要嚴(yán)密觀察，必要時(shí)停用。

綜上所述，特利加壓素治療食管胃靜脈曲張出血，能減少內(nèi)鏡治療，減少胃內(nèi)積血量，改善內(nèi)鏡視野，而且能夠改善腎功能，減少腹水的發(fā)生。