基于真實(shí)世界地佐辛注射液臨床使用研究及合理性評(píng)價(jià)

安勝男，劉亞非，朱旭，馬海英

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué) 1.附屬第四醫(yī)院藥學(xué)部，沈陽(yáng) 110033；2.藥學(xué)院第四臨床藥學(xué)教研室，沈陽(yáng) 110033）

作為新型的阿片受體混合激動(dòng)-拮抗劑，地佐辛注射液于2009 年在我國(guó)批準(zhǔn)上市，適應(yīng)證為需要使用阿片類鎮(zhèn)痛藥治療的各種疼痛［1］。研究［2］顯示，地佐辛可通過(guò)結(jié)合5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體和去甲腎上腺素抑制遞質(zhì)的重吸收。目前在國(guó)內(nèi)臨床主要用于區(qū)域部位麻醉、全身麻醉誘導(dǎo)和維持等領(lǐng)域［3-4］。然而，隨著地佐辛在臨床上的廣泛應(yīng)用，其不良反應(yīng)的報(bào)道逐漸增多［5］，地佐辛的不合理使用情況亦日益受到關(guān)注。因此，本研究利用醫(yī)院管理信息系統(tǒng)（hospital information system，HIS），提取某醫(yī)院使用地佐辛注射液患者的病歷信息并進(jìn)行分析，擬了解臨床中地佐辛注射液使用的真實(shí)規(guī)律和特點(diǎn)，為指導(dǎo)臨床安全、合理用藥提供參考。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

采用回顧性研究方法，選取遼寧省某三級(jí)甲等醫(yī)院2021年1月至10月醫(yī)囑中包含地佐辛注射液的住院患者，利用HIS提取其全部病歷信息。排除醫(yī)囑作廢的患者資料。

1.2 研究方法

通過(guò)查閱電子病歷，應(yīng)用Excel 2010軟件系統(tǒng)統(tǒng)計(jì)使用地佐辛注射液患者的年齡、性別、就診科室、臨床診斷、肝腎功能、合并用藥（芬太尼類、曲馬多、嗎啡）及地佐辛注射液的使用情況（用法、用量、給藥方式、用藥療程、給藥禁忌）等。

1.3 觀察指標(biāo)

以用藥頻度（defined daily dose，DDD）值、藥物利用指數(shù)（drug utilization index，DUI）、排序比作為觀察指標(biāo)。DDD值主要用于衡量藥物在臨床的使用頻率，DDDs（即DDD數(shù)）=總用藥量/DDD值。根據(jù)2010版《中華人民共和國(guó)藥典》和第17版《新編藥物學(xué)》，明確地佐辛注射液的 DDD值為40 mg/d。DUI是醫(yī)囑合理性的評(píng)估依據(jù)，DUI=DDDs/用藥實(shí)際時(shí)間。

2 結(jié)果

2.1 患者的基本特征

本研究共納入使用地佐辛注射液的患者2 644例，年齡11～98歲，平均（55±17）歲，年齡＞65歲者918例（34.72%）；男1 393例（52.69%），女1 251例（47.31%），男女比例為1.11∶1，見(jiàn)表1。地佐辛注射液用途如下：術(shù)后鎮(zhèn)痛 ［1 005例（38.01%）］，排名前3位的手術(shù)依次為膽道手術(shù)、胸心外科手術(shù)和肛腸手術(shù)；癌痛鎮(zhèn)痛 ［698例（26.40%）］；外傷軀體痛鎮(zhèn)痛 ［骨折、腹部閉合損傷等，296例（11.20%）］；其他［闌尾炎和輸尿管結(jié)石等，645例（24.40%）］。

表1 使用地佐辛注射液住院患者的性別和年齡構(gòu)成［n（%）］Tab.1 Sex and age composition of inpatients using dizocine injection ［n（%）］

2.2 科室分布情況及DDDs、DUI、排序比

使用地佐辛注射液的臨床科室共計(jì)20個(gè)。使用量排名前5位的科室依次為普通外科、泌尿外科、胸心外科、骨外科、呼吸重癥監(jiān)護(hù)病房，占所有科室的88.05%，其他科室僅占11.95%。DDDs排名前5位的臨床科室是普通外科（747.25）、泌尿外科（363.13）、胸心外科（327.13）、呼吸重癥監(jiān)護(hù)（149.5）和骨外科（113.88），明顯高于其它科室。各臨床科室DUI值均＜1，其中，胸心外科的DUI值居首位（0.96），其次為耳鼻喉科（0.63）、腎內(nèi)科（0.50）。具體用藥患者例數(shù)、DDDs、DUI及排序比見(jiàn)表2。

表2 地佐辛注射液使用分布及DDDs、DUI、排序比情況Tab.2 Distribution，DDDs，DUI and ranking ratio of dizocine injection

2.3 地佐辛注射液的給藥方案

地佐辛注射液藥品說(shuō)明書(shū)中標(biāo)注的用法包括肌肉注射和靜脈注射。本組患者中，給藥方式為肌肉注射1 624例（61.42%），靜脈給藥1 018例（38.50%），皮下給藥2例（0.08%）。給藥方式合理率達(dá)99.92%。根據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)描述，在肌肉和靜脈給藥時(shí)，地佐辛單次劑量5～20 mg。本組2 644例患者單次劑量范圍2～80 mg，平均劑量（17±11）mg。其中，906例（34.27%）患者使用劑量超出說(shuō)明書(shū)的推薦，超劑量給藥途徑大多為靜脈給藥，占比96.35%，涉及的前3位科室依次為胸心外科（311例）、泌尿外科（277例）、普通外科（129例）。

藥品說(shuō)明書(shū)中對(duì)用藥療程無(wú)明確規(guī)定，醫(yī)師需結(jié)合患者的入院情況、病情轉(zhuǎn)歸等因素具體分析。藥品說(shuō)明書(shū)描述的國(guó)內(nèi)臨床研究中發(fā)生的不良反應(yīng)中，單次用藥患者輕度惡心發(fā)生率為1.4%；而在持續(xù)1周用藥患者中，輕至中度頭暈和上消化道反應(yīng)發(fā)生率上升至29.4%。本組患者使用地佐辛注射液的時(shí)間為1～31 d，平均（2±2）d；用藥＞7 d的患者81例（3.06%）。

另有951例（35.96%）患者年齡＜18歲或＞65歲，其中148例患者初始劑量超劑量用藥，占比38.74%。

2.4 使用地佐辛注射液的特殊人群

本組使用地佐辛注射液的患者中，存在特殊人群共621例。主要包括腦出血182例（6.88%）；圍術(shù)期抑制氣管拔管反應(yīng)173例（6.54%）；合并焦慮伴抑郁132例（4.99%），均同時(shí)服用抗抑郁藥物；重復(fù)用藥，即應(yīng)用地佐辛注射液期間并用其他芬太尼類止痛藥物（阿芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼）134例。本組患者中，肝腎功能異常者1 047例，單次用量3～60 mg，用藥療程1～31 d，其中433例（41.36%）患者并未給予減量處理。

3 討論

本研究納入使用地佐辛注射液患者共計(jì)2 644例，男性患者多于女性，涉及20個(gè)不同的臨床科室，主要用于癌痛、外傷軀體痛、預(yù)防性和術(shù)后鎮(zhèn)痛的治療。從納入患者的臨床診斷可以看出，地佐辛注射液應(yīng)用較為廣泛。

DDDs和 DUI均為評(píng)估臨床藥品使用趨勢(shì)的主要指標(biāo)。其中，藥物使用頻率與DDDs值呈正比，該值越大，說(shuō)明醫(yī)生選擇此藥的傾向性越大；用藥合理性則用DUI評(píng)價(jià)，DUI＞1提示藥品常規(guī)每日劑量大于DDD，存在不合理用藥［6-8］。本研究顯示，普通外科、泌尿外科、胸心外科使用地佐辛的DDDs值分別為747.25、363.12、327.12，明顯高于其他臨床科室，提示上述科室使用地佐辛頻率較高；但其DUI值均＜1，說(shuō)明其用藥合理，胸心外科的DUI值居首位，與其心臟手術(shù)復(fù)雜程度有關(guān)。

用藥療程方面，本研究中連續(xù)使用地佐辛注射液療程＞7 d的患者共81例（3.06%），其中1例呼吸重癥監(jiān)護(hù)病房患者使用時(shí)間最長(zhǎng)（31 d），用于氣管插管搶救治療。常規(guī)手術(shù)疼痛常發(fā)生在術(shù)后或麻醉作用消失后，通常不超過(guò) 3～7 d，而說(shuō)明書(shū)顯示連續(xù)用藥7 d以上者不良反應(yīng)發(fā)生率會(huì)顯著增加［9］。另外，有951例（35.96%）患者年齡＜18歲或＞65歲，其中有148例患者初始劑量超劑量用藥，占比38.74%，提示臨床醫(yī)生對(duì)于這些患者的初始用藥劑量并未給予足夠重視。由于兒童和老年人身體各重要臟器，如心臟、肝臟、腎臟及神經(jīng)系統(tǒng)并未發(fā)育完全或器官功能減退，且老年患者常伴隨其他慢性疾病，藥物安全性和有效性異于其他成人［10-11］。因此，筆者建議臨床上對(duì)上述患者用藥需更加謹(jǐn)慎，初始劑量應(yīng)減量使用，并加強(qiáng)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)；藥品生產(chǎn)企業(yè)需根據(jù)研究結(jié)果不斷補(bǔ)充完善藥品的不良反應(yīng)項(xiàng)，為臨床安全用藥提供足夠警示。

本研究中，診斷抑郁癥的患者有132例（4.99%）。人體內(nèi)的去甲腎上腺、5-羥色胺可被地佐辛重吸收和再攝取，與阿米替林、氟西汀、舍曲林聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，可緩解患者的抑郁情緒。由于患者大腦反應(yīng)性獎(jiǎng)賞系統(tǒng)更易對(duì)該藥產(chǎn)生心理的渴求，產(chǎn)生成癮性，因此，對(duì)于抑郁癥患者建議選擇其他阿片類藥物。本研究中，存在腦損傷、顱內(nèi)損傷或顱內(nèi)壓高的患者182例（6.88%）。由于地佐辛可導(dǎo)致CO2潴留，產(chǎn)生呼吸抑制、腦脊液壓力升高，因此建議對(duì)以上患者謹(jǐn)慎使用［12］。另外，地佐辛作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，其極限效應(yīng)可能不足以產(chǎn)生充分的鎮(zhèn)痛效果，且會(huì)在已使用過(guò)其他μ受體激動(dòng)劑類阿片藥物的患者中引起戒斷癥狀，因此，對(duì)于危重癥患者使用地佐辛的療效和安全性仍需進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證［13］。本研究納入患者中，部分使用地佐辛注射液的同時(shí)使用曲馬多、芬太尼類、嗎啡等，上述藥物均屬于阿片類鎮(zhèn)痛藥物，術(shù)后鎮(zhèn)痛效果無(wú)顯著差異［14］，故存在重復(fù)用藥的情況。

綜上所述，地佐辛注射液在遼寧省某三級(jí)甲等醫(yī)院普通外科、泌尿外科、胸心外科使用率偏高，各科室應(yīng)用的劑量和療程基本合理，個(gè)別科室存在單次劑量偏大等問(wèn)題；另有部分科室存在用藥人群不適宜、重復(fù)用藥等不合理情況，對(duì)于腦外傷患者、癌痛患者不推薦首選地佐辛注射液止痛治療。地佐辛注射液藥品說(shuō)明書(shū)缺乏對(duì)特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)描述，建議臨床醫(yī)師更多關(guān)注慎用患者群體的安全性和有效性。