血清胱抑素C、尿β2-微球蛋白和尿轉(zhuǎn)鐵蛋白對(duì)糖尿病腎病的預(yù)測(cè)價(jià)值

楊超，何萍

（1.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院創(chuàng)傷中心/燒傷科，沈陽(yáng) 110001；2.北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院檢驗(yàn)科，沈陽(yáng) 110016）

糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）是糖尿病最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。我國(guó)DN的發(fā)病率逐年上升，目前僅次于各種腎小球腎炎，成為導(dǎo)致終末期腎病的主要病因［1］。DN一旦進(jìn)展為終末期腎病，其治療效果往往收效甚微，因此，DN的早期診斷意義重大。

目前，DN的病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確，多認(rèn)為是包括遺傳因素在內(nèi)的危險(xiǎn)因素共同作用所致。生化指標(biāo)檢驗(yàn)是常規(guī)的檢查手段，具有快速、準(zhǔn)確、簡(jiǎn)單方便、價(jià)格低廉等優(yōu)勢(shì)，在臨床診斷與治療過程中普遍應(yīng)用。血清胱抑素C（cystatin C，Cys-C）是半胱氨酸蛋白酶抑制劑的重要組成部分，在有核細(xì)胞中表達(dá)并持續(xù)轉(zhuǎn)錄。Cys-C無(wú)組織特異性，廣泛分布于各種體液中，可以經(jīng)腎小球自由濾過，由腎小管上皮細(xì)胞完全重吸收并降解。因此血清中Cys-C水平升高與腎小球受累密切相關(guān)，是臨床上評(píng)估腎功能的重要標(biāo)志物［2-3］。β2-微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）是人類白細(xì)胞抗原分子的一部分，分布在有核細(xì)胞膜上。在代謝過程中，β2-MG首先與人類白細(xì)胞抗原分離，釋放到體液中，然后被腎小球自由濾過，99%的β2-MG會(huì)被近曲小管上皮細(xì)胞重吸收，并進(jìn)行分解代謝，最后降解為氨基酸。外周血β2-MG水平相對(duì)升高提示腎小球?yàn)V過功能受損或?yàn)V過負(fù)荷增大［4］。尿轉(zhuǎn)鐵蛋白（urinary transferrin，UTRF）是一種帶負(fù)電荷的中分子量蛋白質(zhì)，可轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)鐵離子。生理狀態(tài)下UTRF無(wú)法通過帶正電荷的腎小球?yàn)V過膜，因此外周血UTRF水平可反映電荷屏障受損［5］。本研究探討Cys-C、尿β2-MG和UTRF對(duì)DN的預(yù)測(cè)價(jià)值，旨在為DN的早期診斷提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 臨床資料及分組

選取2021年2月至5月中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝病科收治的48例DN患者作為DN組，另選同期50例單純糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）患者作為DM組。DN組納入標(biāo)準(zhǔn)：符合DN診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)持續(xù)存在白蛋白尿和（或）腎小球?yàn)V過率下降，同時(shí)排除其他原因引起的慢性腎臟病。在明確DM作為腎損害的病因并排除其他原因引起慢性腎臟病的情況下，至少具備下列一項(xiàng)者可診斷為DN：（1）排除干擾因素的情況下，在3～6個(gè)月內(nèi)的3次檢測(cè)中至少2次尿白蛋白/肌酐比率≥30 mg/g或尿白蛋白排泄率≥30 mg/24 h（≥20 μg/min）；（2）腎小球?yàn)V過率＜60 mL/（min·1.73 m2）持續(xù)3個(gè)月以上；（3）腎活檢符合DN的病理改變。DN組排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）近期內(nèi)接受糖皮質(zhì)激素治療；（2）近期存在全身感染、嚴(yán)重創(chuàng)傷、外科手術(shù)史；（3）既往惡性腫瘤病史；（4）伴有原發(fā)性腎病、重要臟器嚴(yán)重功能不全。DM組納入標(biāo)準(zhǔn)：符合DM診斷標(biāo)準(zhǔn)，空腹血糖≥7.0 mmol/L，隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L。DM組排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）近期內(nèi)接受糖皮質(zhì)激素治療；（2）近期存在全身感染、嚴(yán)重創(chuàng)傷、外科手術(shù)史；（3）既往惡性腫瘤病史；（4）伴有原發(fā)性腎病、重要臟器嚴(yán)重功能不全。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。DN組男26例，女22例，平均年齡（60.65±10.78）歲。DM組男27例，女23例，平均年齡（55.96±13.53）歲。2組性別、年齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞ 0.05），具有可比性。

1.2 觀察指標(biāo)

收集患者入院當(dāng)日各項(xiàng)生化檢驗(yàn)結(jié)果，包括血清甘油三酯（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、載脂蛋白A-1（apolipoprotein-1，ApoA-1）、載脂蛋白B（apolipoprotein B，ApoB）、脂蛋白a ［lipoprotein A，LP（a）］、Cys-C、尿酸（uric acid，UA）、血漿糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c），尿β2-MG以及UTRF。陽(yáng)性判定標(biāo)準(zhǔn)：Cys-C＞0.95 mg/L，β2-MG＞0.23 mg/L，UTRF＞2.41 mg/L時(shí)為陽(yáng)性。陽(yáng)性率=陽(yáng)性患者數(shù)/患者總數(shù)×100%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用M（P25～P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，對(duì)單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）指標(biāo)進(jìn)行多因素logistic回歸分析。利用受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析Cys-C、β2-MG和UTRF對(duì)DN的預(yù)測(cè)價(jià)值。P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組各項(xiàng)臨床指標(biāo)比較

結(jié)果顯示，2組Cys-C、β2-MG和UTRF比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜ 0.05），而其他指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞ 0.05）。見表1。

表1 DN組與DM組患者各項(xiàng)臨床指標(biāo)比較Tab.1 Comparison of the clinical data of the patients between the DN and DM groups

2.2 2組Cys-C、β2-MG和UTRF陽(yáng)性率比較

結(jié)果顯示，2組Cys-C、β2-MG和UTRF陽(yáng)性率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜ 0.05）。見表2。

表2 DN組與DM組Cys-C、β2-MG和UTRF陽(yáng)性率比較［n（%）］Tab.2 Positive rates of Cys-C，β2-MG，and UTRF in the DN and DM groups ［n（%）］

2.3 多因素logistic回歸分析結(jié)果

將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）的指標(biāo)進(jìn)行多因素logistics回歸分析，結(jié)果顯示，Cys-C和UTRF是DN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（均P＜0.05），見表3。

表3 多因素logistics回歸分析結(jié)果Tab.3 Results of the multivariate logistic regression analysis

2.4 ROC曲線分析結(jié)果

結(jié)果顯示，Cys-C、β2-MG和UTRF對(duì)DN有較高的診斷價(jià)值，其中Cys-C聯(lián)合UTRF的診斷效能最高，曲線下面積（area under curve，AUC）為0.909，95%CI：0.850～0.967，靈敏度為0.917，特異度為0.760。見圖1、表4。

表4 Cys-C、β2-MG和UTRF的診斷效能比較Tab.4 Comparison of the diagnosis efficiency of Cys-C，β2-MG，and UTRF

圖1 ROC曲線分析Fig.1 Analysis of the ROC curves

3 討論

DN的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，一般認(rèn)為與腎臟微血管病變相關(guān)。DM患者長(zhǎng)期處于高血糖狀態(tài)時(shí)會(huì)引起微血管病變，腎臟血管壓力增高，使腎臟形態(tài)和結(jié)構(gòu)發(fā)生一系列變化而導(dǎo)致DN發(fā)生。早期DN的臨床癥狀不明顯，很多患者確診DN時(shí)往往已經(jīng)進(jìn)展至中晚期，臨床治療難度大、預(yù)后差。既往研究［6］表明，DN能顯著增加患者心血管疾病及其相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)。DN是終末期腎病的主要原因，DN患者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)隨腎病進(jìn)展而明顯升高。因此，盡早發(fā)現(xiàn)DN的危險(xiǎn)因素意義重大。

既往研究［7］表明，DM患者出現(xiàn)腎損傷后Cys-C水平迅速升高。在糖尿病早期腎衰竭的臨床診斷中，Cys-C是理想的篩選指標(biāo)［8］。WANG等［9］對(duì)805例受試者進(jìn)行5～6年的觀察研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增長(zhǎng)，與正常受試者比較，2型DM患者血清Cys-C升高速度增快，因此Cys-C是DN早期診斷敏感的生物學(xué)標(biāo)志物。WEI等［10］研究發(fā)現(xiàn)，2型DM合并蛋白尿患者中，DN組Cys-C水平明顯高于無(wú)DN組。LIAO等［11］通過薈萃分析發(fā)現(xiàn)，Cys-C對(duì)DN具有良好的診斷價(jià)值。已有研究［12-13］顯示DN患者尿β2-MG水平顯著高于健康者，并且隨著DN的進(jìn)展，尿β2-MG水平逐漸升高。有研究［14］表明，與健康受試者比較，DN患者尿沉渣細(xì)胞中的β2-MGmRNA表達(dá)更高。另外，研究［15］顯示，DN患者UTRF顯著高于DM患者（P＜0.001）。本研究中DN組Cys-C、β2-MG、UTRF水平及其陽(yáng)性率均顯著高于DM組，與以往研究結(jié)果一致。

多因素logistics回歸結(jié)果表明，Cys-C、β2-MG以及UTRF是診斷DN的有效指標(biāo)，Cys-C以及UTRF水平升高可以促進(jìn)DN的發(fā)生發(fā)展，是DN發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。ROC曲線分析結(jié)果顯示，Cys-C、β2-MG和UTRF指標(biāo)單獨(dú)診斷DN的AUC分別為0.751、0.644、0.871，提示Cys-C、β2-MG和UTRF指標(biāo)對(duì)DN有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值，其中Cys-C聯(lián)合UTRF的敏感度為0.917，預(yù)測(cè)價(jià)值最大。

綜上所述，Cys-C、β2-MG和UTRF對(duì)DN均具有預(yù)測(cè)價(jià)值，其中Cys-C聯(lián)合UTRF的診斷意義最大，因此臨床上應(yīng)密切關(guān)注DM患者Cys-C、β2-MG和UTRF水平，進(jìn)而可以早期診斷與治療，延緩甚至逆轉(zhuǎn)DN的進(jìn)展，提高DM患者的生活質(zhì)量。本研究樣本量較小，數(shù)據(jù)來(lái)源僅為一家醫(yī)院，DN患者未進(jìn)行分期，因此可能存在偏倚，今后將擴(kuò)大樣本量或進(jìn)行多中心研究進(jìn)一步論證。