加味褚氏安胎方聯(lián)合常規(guī)治療對腎虛血瘀型血栓前狀態(tài)致復發(fā)性流產(chǎn)患者的臨床療效

李 暉， 褚玉霞， 孫 紅

(河南省中醫(yī)院/河南中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學科，河南 鄭州 450002)

復發(fā)性流產(chǎn)是常見妊娠期并發(fā)癥之一，是指連續(xù)2次或2次以上自然流產(chǎn)，在育齡期婦女中約占到1%～5%，近年來隨著社會生活節(jié)奏加快、孕育年齡推遲，本病發(fā)病率有明顯升高的趨勢，其病因復雜，一般認為遺傳、免疫、內(nèi)分泌、感染等因素參與其中，但仍有相當一部分病因不明[1]。研究表明，約66%的復發(fā)性流產(chǎn)患者存在血栓前狀態(tài)(即血液高凝狀態(tài))，表現(xiàn)為凝血-纖溶系統(tǒng)功能失調(diào)或障礙[2]，可致胎盤微血栓形成、胎盤血液循環(huán)障礙、灌注不良、胚胎缺血、缺氧，進而引起流產(chǎn)[3]。

血栓前狀態(tài)所致復發(fā)性流產(chǎn)的治療關鍵在于改善血液高凝狀態(tài)，西醫(yī)大多采用阿司匹林、肝素抗凝等藥物以降低流產(chǎn)率，但易引起藥物不良反應，如產(chǎn)科出血、血小板減少、皮膚過敏等，而且臨床療效有限；中醫(yī)認為，本病與“血瘀證”關系密切，辨證論治能安全有效地降低流產(chǎn)率，改善孕期癥狀[4]。因此，本研究考察加味褚氏安胎方聯(lián)合常規(guī)治療對腎虛血瘀型血栓前狀態(tài)致復發(fā)性流產(chǎn)患者的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2020年4月至2020年12月收治于河南省中醫(yī)院的90例腎虛血瘀型血栓前狀態(tài)致復發(fā)性流產(chǎn)患者，隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組45例。其中，觀察組年齡21～34歲，平均年齡(29.72±4.06)歲；流產(chǎn)次數(shù)2～7次，平均次數(shù)(3.27±1.05)次；妊娠天數(shù)35～56 d，平均天數(shù)(42.38±7.14)d，而對照組年齡21～35歲，平均年齡(29.05±4.29)歲；流產(chǎn)次數(shù)2～6次，平均次數(shù)(3.14±1.01)次；妊娠天數(shù)35～55 d，平均天數(shù)(41.77±6.65)d，2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(批號醫(yī)院倫理審第1146-02號)。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)(復發(fā)性流產(chǎn)血栓前狀態(tài)) 參照《復發(fā)性流產(chǎn)診治的專家共識》[5]和《婦產(chǎn)科學》[6]，(1)連續(xù)2次或2次以上自然流產(chǎn)；(2)少量陰道流血或下腹痛；(3)血、尿妊娠試驗陽性；(4)婦科檢查提示宮頸口未開，子宮大小與孕周相符；(5)血液檢查提示處于血栓前狀態(tài)，D-二聚體(D-D)、纖維蛋白原(FIB)升高。

1.2.2 中醫(yī)(腎虛血瘀證) 參照《中醫(yī)婦科學》[7]和《中藥新藥臨床研究指導原則》[8]，主證①屢孕屢墮，甚者應期而墮，目前妊娠狀態(tài)；②少腹疼痛；③腰膝酸軟(冷)，次證①頭暈耳鳴；②面色晦暗；③陰道流血；④出血色暗或夾血塊；⑤夜尿頻多，舌質(zhì)淡或紫暗或有瘀斑，脈細滑、沉澀。符合主證①+其他主證至少1項+次證1項，結合舌脈象即可辨證。

1.3 納入標準 (1)符合“1.2”項下診斷標準；(2)年齡21～35歲；(3)妊娠35～56 d，B超提示宮內(nèi)妊娠，子宮大小、孕囊與停經(jīng)周數(shù)相符；(4)近3個月內(nèi)未使用抗凝、促纖溶、激素類藥物；(5)配偶精液正常；(6)患者自愿簽署知情同意書。

1.4 排除標準 (1)子宮解剖異常；(2)夫婦一方或雙方染色體異常；(3)配偶精液異常；(4)合并糖尿病、甲狀腺功能異常、多囊卵巢綜合征等內(nèi)分泌疾病；(5)合并抗磷脂綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾??；(6)患有其他血栓性疾?。?7)合并肝腎功能異常、精神疾病或嚴重感染；(8)入組前有針對本次妊娠的相關保胎治療史；(9)對本研究藥物成分過敏。

1.5 治療手段 對照組采用常規(guī)治療，包括地屈孕酮片(荷蘭Abbott Biologicals B.V.公司，10 mg/片，批號20201107)口服，每次10 mg，每天2次/d；阿司匹林腸溶片(石藥集團歐意藥業(yè)有限公司，25 mg/片，批號20201014)口服，每次75 mg，每天1次，餐前30 min服用。觀察組在對照組基礎上采用加味褚氏安胎方，組方藥材菟絲子30 g、續(xù)斷20 g、杜仲20 g、太子參15 g、白術15 g，黃芩10 g、旱蓮草30 g、赤芍15 g、阿膠6 g、蘇梗15 g、砂仁6 g、炙甘草6 g，均由河南省中醫(yī)院中藥房提供(均來自同一批次)，經(jīng)專家鑒定為正品，符合2020年版《中國藥典》標準，煎劑機煎服，每劑取藥汁400 mL，每天1劑，分早晚2次溫服。2組均以4周為1個療程，共2個療程。同時，所有對象均隨訪至流產(chǎn)或成功分娩。

1.6 指標檢測 (1)參照《中醫(yī)病證診斷療效標準》[9]計算中醫(yī)證候評分，主證少腹疼痛、腰膝酸軟(冷)，無、輕度、中度、重度分別計為0、2、4、6分；次證頭暈耳鳴、面色晦暗、陰道流血、出血色暗或夾血塊、夜尿頻多，無、輕度、中度、重度分別計為0、1、2、3分；(2)采用CS-5100型凝血分析儀(日本Sysmex公司)檢測凝血-纖溶指標，包括活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶原時間(PT)、凝血酶時間(TT)、F纖維蛋白原(FIB)、D-二聚體(D-D)、活化蛋白S(PS)、活化蛋白C(PC)；(3)治療至孕12周，彩超顯示胎兒存活并發(fā)育與孕周相符，可認為胚胎存活，胚胎存活率=(胚胎存活例數(shù)/總例數(shù))×100%；(4)統(tǒng)計治療過程中2組不良反應發(fā)生情況，計算其發(fā)生率。

1.7 療效評價 參考文獻[5,7]報道，(1)顯效，臨床癥狀體征顯著好轉(zhuǎn)，凝血-纖溶指標恢復正常(APTT正常值25～37 s，PT正常值11～14 s，TT正常值12～16 s，F(xiàn)IB正常值2～4 g/L)或明顯改善；(2)有效，臨床癥狀體征有所好轉(zhuǎn)，凝血-纖溶指標有所改善；(3)無效，臨床癥狀體征未好轉(zhuǎn)甚至加重，凝血-纖溶指標未改善甚至加重?？傆行?[(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)]×100%。

2 結果

2.1 臨床療效 觀察組總有效率顯著高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 2組臨床療效比較(n=45)

2.2 中醫(yī)證候評分 治療后，2組中醫(yī)證候評分降低(P<0.05)，以觀察組更明顯(P<0.05)，見表2。

表2 2組中醫(yī)證候評分比較

2.3 凝血-纖溶指標 治療后，2組APTT、TT延長(P<0.05)，PT縮短(P<0.05)，PS、PC升高(P<0.05)，F(xiàn)IB、D-D降低(P<0.05)，以觀察組更明顯(P<0.05)，見表3。

表3 2組凝血-纖溶指標比較

2.4 孕12周胚胎存活率 觀察組孕12周胚胎存活率高于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 2組孕12周胚胎存活率比較(n=45)

2.5 不良反應發(fā)生率 觀察組不良反應發(fā)生率低于對照組(P<0.05)，見表5。

表5 2組不良反應發(fā)生率比較(n=45)

3 討論

血栓前狀態(tài)是血液成分出現(xiàn)某些病理改變導致血液呈現(xiàn)高凝狀態(tài)，從而易于發(fā)生血栓形成的一種病理狀態(tài)。大量研究表明，血栓前狀態(tài)與復發(fā)性流產(chǎn)存在密切的相關性，78%的復發(fā)性流產(chǎn)患者至少存在1項血栓前狀態(tài)指標異常[10]，但血栓前狀態(tài)的診斷缺乏統(tǒng)一標準。

前期報道，凝血功能激活和FIB、D-D增加密切相關，通過檢測血液中兩者水平可判斷血液是否處于高凝狀態(tài)[11]。目前，臨床公認的治療血栓前狀態(tài)致復發(fā)性流產(chǎn)藥物為阿司匹林、低分子肝素，但前者單用時療效仍有較大提升空間，而且孕期長期大量使用易引起不良反應[12]。中醫(yī)藥治療復發(fā)性流產(chǎn)有其顯著優(yōu)勢，療效已得到廣大臨床工作者的認可[13-15]。

復發(fā)性流產(chǎn)屬中醫(yī)“滑胎病”“小產(chǎn)”“數(shù)墮胎”等范疇，腎虛、血瘀是重要病因，數(shù)次小產(chǎn)可致素體過度耗損，腎氣虧虛，血行不暢，以致瘀血生成，阻滯胞宮，引發(fā)滑胎[16]。腎虛血瘀證在血栓前狀態(tài)致復發(fā)性流產(chǎn)患者中十分多見，針對該證型，本研究在褚氏安胎方基礎上進行加味，以達到補腎填精、活血祛瘀、養(yǎng)血安胎等作用。褚氏安胎方是褚玉霞教授創(chuàng)立的經(jīng)驗方，長期臨床實踐表明該方能有效提高繼續(xù)妊娠率，安全性良好，方中菟絲子補肝腎，固沖任，腎旺自能蔭胎；續(xù)斷、杜仲補益肝腎，調(diào)理沖任，乃安胎圣藥；白術健脾益氣，燥濕利水，又善安胎，可用于胎動不安，而黃芩清熱燥濕，瀉火解毒，涼血安胎，兩藥配伍，一溫一寒，一補一瀉，相互制約，可調(diào)和氣血，胎動自安；太子參補脾健胃，益氣安胎；旱蓮草滋補肝腎，涼血止血；阿膠滋陰潤燥，補血止血，養(yǎng)血安胎；砂仁行氣調(diào)中，和胃醒脾，理氣安胎；蘇梗行氣寬中，止痛安胎；炙甘草補脾和胃，益氣復脈，調(diào)和諸藥；加味赤芍，可清熱涼血，活血散瘀，諸藥合用，共奏補腎安胎、健脾和胃、養(yǎng)陰祛瘀之功效。

本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組總有效率顯著高于對照組，而且中醫(yī)證候評分下降更顯著，表明加味褚氏安胎方能更有效地促進血栓前狀態(tài)致復發(fā)性流產(chǎn)腎虛血瘀證患者臨床癥狀體征緩解，促進凝血功能改善，提高臨床療效；治療后，2組APTT、TT顯著延長，PT顯著縮短，PS、PC顯著升高，F(xiàn)IB、D-D顯著降低，均以觀察組更明顯；觀察組凝血-纖溶指標改善程度均較對照組更顯著，并且孕12周胚胎存活率更高組，與韓春艷等[17]報道一致。

綜上所述，加味褚氏安胎方聯(lián)合常規(guī)治療能有效調(diào)節(jié)腎虛血瘀型血栓前狀態(tài)致復發(fā)性流產(chǎn)患者凝血-纖溶指標，改善血栓前狀態(tài)，緩解臨床癥狀及體征，提高胚胎存活率，而且能減少常規(guī)治療引起的不良反應，安全性好。