肝移植手術(shù)技術(shù)的現(xiàn)狀和展望

謝閏鵬 谷明旗 張鳳博 姜洪池

原發(fā)性肝癌是我國(guó)常見(jiàn)的消化道腫瘤，也是世界第六大惡性腫瘤，同時(shí)也是惡性腫瘤三大死因之一。近年來(lái)，終末期肝病患者數(shù)量逐年上升，而肝移植是終末期肝病的最佳治療手段。肝移植技術(shù)作為肝移植的核心內(nèi)容，也因此成為臨床肝移植的研究熱點(diǎn)。經(jīng)過(guò)臨床工作者的不懈努力，肝移植技術(shù)不斷創(chuàng)新發(fā)展,使肝移植手術(shù)的安全性和療效得到了顯著提高。本文就肝移植技術(shù)的發(fā)展與創(chuàng)新做一綜述。

1 肝移植手術(shù)技術(shù)的探索與發(fā)展

1958年，F(xiàn)rancis利用犬實(shí)驗(yàn)研究了原位肝移植技術(shù)。1963年，Starzl進(jìn)行了首例人體肝移植，肝移植也因此成為治療終末期肝病、急性肝衰竭及部分肝腫瘤的最佳方案[1]。1964年，Absolon開(kāi)展了一種特殊的肝移植術(shù)式，即將供者的部分或全部肝臟移植給受者，保留受者的部分或全部肝臟，當(dāng)時(shí)被命名為異位輔助性肝移植[2]。異位輔助性肝移植具有供肝體積限制較少、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率低、受者適應(yīng)證較寬泛以及避免了無(wú)肝期等優(yōu)點(diǎn)。隨后，多米諾肝移植、延遲全肝切除聯(lián)合Ⅱ～Ⅲ段部分肝移植、脾切除術(shù)與移植肝再生后延遲肝切除術(shù)等相繼出現(xiàn)，也為部分患者接受肝移植手術(shù)帶來(lái)了新的希望[3]。

1979年，Calne等首次將環(huán)孢素用于2例肝移植受者，顯著改善了肝移植術(shù)后排斥反應(yīng)。而在中國(guó)，夏穗生于1958年實(shí)施了犬同種原位肝移植，雖然受體犬術(shù)后僅存活10 h，但在這次實(shí)驗(yàn)性探索的基礎(chǔ)上，該團(tuán)隊(duì)于1973年進(jìn)行了130例次犬原位肝移植，為我國(guó)肝移植技術(shù)奠定了基礎(chǔ)[4]。1977年，中國(guó)第1例臨床肝移植手術(shù)在上海瑞金醫(yī)院進(jìn)行，受者術(shù)后存活54 d，表明當(dāng)時(shí)中國(guó)肝移植已處于較高水平。1993年，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院率先實(shí)施了中國(guó)首例體外靜脈轉(zhuǎn)流下原位肝移植，顯著提高了原位肝移植的安全性。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步以及醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，肝移植手術(shù)早已成為規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化的治療方式，肝移植受者術(shù)后1年生存率＞90%，5年生存率＞80%，記錄在冊(cè)的受者最長(zhǎng)存活時(shí)間已超過(guò)33年。隨著多學(xué)科綜合診療模式和加速康復(fù)外科理念的推廣，肝移植術(shù)前評(píng)估、術(shù)中操作及術(shù)后康復(fù)等一系列過(guò)程更加科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)。同時(shí)也為外科醫(yī)師創(chuàng)新發(fā)展新技術(shù)、新術(shù)式奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

2 肝移植手術(shù)技術(shù)的創(chuàng)新與改進(jìn)

2.1 劈離式肝移植

劈離式肝移植是將供肝最大化利用的一種方式，包括經(jīng)典劈離方式和完整左、右半肝劈離方式。1988年，Pichlmayr等[5]進(jìn)行了劈離式肝移植，將1個(gè)供肝的左外側(cè)葉(Ⅱ～Ⅲ段)和擴(kuò)大右三葉(Ⅰ段+Ⅳ～Ⅷ段)分別移植給1例兒童受者和1例成人受者。Azoulay等[6]將供肝分為完整左半肝（Ⅰ～Ⅳ段）和右半肝（Ⅴ～Ⅷ段），移植給體質(zhì)量匹配的2例成人受者，也可采用此方式為體質(zhì)量匹配的2例兒童患者進(jìn)行肝移植。供肝劈離的主要方式為體外劈離和原位劈離，其中體外劈離是將供肝整體切取后，在體外進(jìn)行修整分割，而原位劈離是在不阻斷供肝血流的條件下獲取供肝。原位劈離的優(yōu)勢(shì)在于能更好地處理肝斷面，減少術(shù)中出血和膽漏的發(fā)生，縮短冷缺血的時(shí)間，因而有效地保護(hù)供肝功能[7]。

劈離式肝移植術(shù)前須仔細(xì)評(píng)估肝血管和膽管的走形,以及潛在解剖變異。供肝劈離過(guò)程中，應(yīng)嚴(yán)格根據(jù)肝中靜脈來(lái)決定劈離平面，以保證回流通暢。不同劈離術(shù)式的血管及膽管分配不同，但都需保證移植物功能完整，便于手術(shù)操作。為提高劈離式肝移植的成功率，需積極防治小肝綜合征。小肝綜合征通常發(fā)生在移植物與受者質(zhì)量比（graft to recipient weight ratio，GRWR）＜0.8%～1.0%或供肝體積與受者標(biāo)準(zhǔn)肝體積 比（graft volume to recipient standard liver volume ratio，GV/SLV）＜30%～40%的情況下[8]。小肝綜合征的防治措施包括：（1）提供足夠的功能性肝體積；（2）脾切除或脾動(dòng)脈結(jié)扎調(diào)節(jié)門(mén)靜脈壓力，但脾切除后可發(fā)生門(mén)靜脈血栓形成等并發(fā)癥[9]，而脾動(dòng)脈結(jié)扎僅在巨脾情況下有一定作用，調(diào)節(jié)范圍為2 mmHg（10 mmHg=1.33 kPa）；（3）肝靜脈重建，促進(jìn)移植物回流，防治淤血所致的功能喪失，尤其是肝中靜脈缺失的肝右葉移植物，必須進(jìn)行肝中靜脈屬支重建，以Ⅴ、Ⅷ段屬支最為重要[10]；（4）進(jìn)行門(mén)體分流術(shù)。如果仍出現(xiàn)小肝綜合征，其主要原因可能是肝緩沖反應(yīng)，引起肝竇破裂出血，門(mén)靜脈壓力升高，導(dǎo)致門(mén)靜脈高灌注伴動(dòng)脈缺血，必要時(shí)考慮早期再次移植。

2.2 無(wú)缺血肝移植

供肝在獲取、運(yùn)輸和移植的過(guò)程中，必然會(huì)經(jīng)歷缺血、冷保存、再灌注3個(gè)階段的損傷，其功能也會(huì)因此受到影響，術(shù)后可能發(fā)生早期功能不全或移植物無(wú)功能，影響移植成功率[11]。我國(guó)何曉順團(tuán)隊(duì)率先提出了無(wú)缺血器官移植的概念，并實(shí)施了全球首例無(wú)缺血臨床肝移植。該團(tuán)隊(duì)將機(jī)械灌注與肝移植進(jìn)行有機(jī)結(jié)合，使供肝在移植過(guò)程中不中斷血流，以最佳狀態(tài)移植到受者體內(nèi)，幾乎完全規(guī)避了缺血-再灌注損傷（ischemia-reperfusion injury，IRI）的發(fā)生。無(wú)缺血肝移植增加了供肝的來(lái)源途徑，為更多等待移植的肝病患者帶來(lái)了被治愈的機(jī)會(huì)，避免了供肝IRI及相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生[12]。無(wú)缺血肝移植無(wú)需進(jìn)行冷灌注和冷保存，不使用器官保存液，其灌注液以血液為主，會(huì)導(dǎo)致移植費(fèi)用有所增加，但也為新型灌注液的研發(fā)帶來(lái)了契機(jī)[13]。該技術(shù)為我國(guó)肝移植的進(jìn)步和發(fā)展做出了巨大的貢獻(xiàn)。

2.3 異種肝移植

盡管同種異體肝移植在不斷改進(jìn)，但器官短缺仍是限制肝移植發(fā)展的最大障礙。異種移植作為增加器官供應(yīng)的途徑之一，用其他動(dòng)物的肝臟為人類進(jìn)行移植，可以解決供肝不足的問(wèn)題。隨著異種肝移植的發(fā)展，供體從狒狒、黑猩猩等非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物到α-1,3-半乳糖基轉(zhuǎn)移酶基因敲除（α-1,3-galactosyltransferase gene-knockout，GTKO）小型豬，異種肝移植術(shù)后超急性排斥反應(yīng)得到了有效控制。在此基礎(chǔ)上，美國(guó)麻省總醫(yī)院于2016年完成了6例GTKO小型豬-狒狒原位肝移植實(shí)驗(yàn)，受體術(shù)后存活25 d[14]。

受體凝血功能障礙是異種肝移植術(shù)后不可避免的病理過(guò)程，主要表現(xiàn)為血小板減少、出血、血栓性微血管病變。消耗性凝血障礙的發(fā)生與細(xì)胞外組蛋白水平的升高有關(guān)，細(xì)胞外組蛋白可以誘導(dǎo)血小板聚集，因此，受體體內(nèi)組蛋白水平的升高可能會(huì)促進(jìn)異種移植器官血栓性微血管病變的發(fā)生和發(fā)展,但能否通過(guò)調(diào)整細(xì)胞外組蛋白來(lái)改善凝血功能障礙，還有待進(jìn)一步研究[15]。一項(xiàng)研究表明，在異種肝移植術(shù)后排斥反應(yīng)狀態(tài)下，CD47-信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白（signal regulatory protein，SIRP）α信號(hào)通路不能介導(dǎo)肝臟對(duì)血小板和紅細(xì)胞的吞噬，提示異種肝移植誘導(dǎo)的血小板活化不受CD47-SIRPα信號(hào)傳導(dǎo)的影響[16]。還有研究報(bào)道，與其他非人類靈長(zhǎng)類物種相比，人工培育的藏酋猴作為移植受體更具優(yōu)勢(shì)，其血尿素氮正常值為2.20～12.09 mmol/L，血清肌酐為32.1～122.5 μmol/L，與人類相似，且人工培育的藏酋猴通過(guò)訓(xùn)練后具有一定服從性，更適合進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，這為將來(lái)異種肝移植的臨床應(yīng)用提供了可能[17]。

2.4 多米諾肝移植

世界上第1例多米諾肝移植于1995年在葡萄牙實(shí)施，1例家族性淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)?。╢amilial amyloid polyneuropathy，F(xiàn)AP）患者接受了尸體肝移植，同時(shí)將其肝臟移植給另1例結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者[18]。多米諾肝移植是將1例接受肝移植的非硬化性遺傳代謝性肝病患者切除的病肝作為供肝移植給另1例患有其他代謝性疾病的患者，其原理是代謝性肝病患者的肝臟存在部分中間代謝通路異常，但其他功能相對(duì)正常，后者接受移植后使不同的代謝通路缺陷得到互補(bǔ)。目前，多米諾肝移植多應(yīng)用于不適合長(zhǎng)時(shí)間等待的肝癌患者和高齡患者，符合多米諾肝移植供者的原發(fā)病包括家族性高膽固醇血癥、原發(fā)性Ⅰ型高草酸尿癥、甲基丙二酸血癥及楓糖尿病等[19]。臨床上限制多米諾肝移植的原因包括：（1）供者面臨更復(fù)雜的外科手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)以及疾病傳播的倫理問(wèn)題；（2）可能導(dǎo)致重建異體供肝的動(dòng)脈流入和靜脈回流異常相關(guān)并發(fā)癥；（3）2個(gè)同時(shí)進(jìn)行的肝移植手術(shù)導(dǎo)致流程增加；（4）（術(shù)中）發(fā)現(xiàn)由潛在淀粉樣變心臟病可能引起晚期肝纖維化[20]。

在多米諾肝移植基礎(chǔ)上，我國(guó)團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了多米諾交叉輔助肝移植，即將鳥(niǎo)氨酸轉(zhuǎn)氨酶缺乏癥和肝豆?fàn)詈俗冃曰颊叩母饕徊糠指闻K共同移植給1例FAP患者，從而達(dá)到治療效果[21]。這種術(shù)式不僅擴(kuò)大了供者池，也為遺傳代謝性疾病患者提供了新選擇。截止至2017年12月31日，全世界平均每年約有120例患者因FAP而進(jìn)行肝移植，移植時(shí)年齡（41±11）歲，移植前病程（3.9±2.9）年。多米諾肝移植受者移植時(shí)的年齡為（56±10）歲，其中74%為男性，圍手術(shù)期病死率僅為4%。因此，對(duì)于遺傳代謝性肝病患者，多米諾肝移植是一種有效的治療方式[22]。

2.5 肝切除聯(lián)合Ⅱ～Ⅲ段部分肝移植的延期全肝切除

不可切除的肝臟惡性腫瘤通常被認(rèn)為是肝移植的禁忌證。Line等[23]提出肝切除聯(lián)合Ⅱ～Ⅲ段部分肝移植的延期全肝切除的設(shè)想,即在節(jié)段性肝移植聯(lián)合肝臟離斷和門(mén)靜脈結(jié)扎的分階段肝切除的基礎(chǔ)上，促使移植的Ⅱ～Ⅲ段供肝增生到合適大小后切除病肝，以達(dá)到治療不可切除肝臟惡性腫瘤的目的。該手術(shù)的受者主要為肝功能較好、無(wú)明顯肝硬化的轉(zhuǎn)移性肝臟惡性腫瘤以及Child-Pugh分級(jí)和終末期肝病模型聯(lián)合血清鈉（end-stage liver disease combined with serum sodium，MELD-Na）評(píng)分較低的合并肝硬化的肝癌患者[24]。肝切除聯(lián)合Ⅱ～Ⅲ段部分肝移植的延期全肝切除幾個(gè)技術(shù)難關(guān)已經(jīng)克服：（1）保持移植后門(mén)靜脈壓力＜20 mmHg，可降低小肝綜合征的發(fā)生率；（2）通過(guò)短時(shí)間內(nèi)維持殘留右半肝來(lái)代償，改善移植時(shí)Ⅱ～Ⅲ段供肝代謝量不足，以保證肝功能正常，從而使第2階段肝切除術(shù)能順利進(jìn)行；（3）在保持門(mén)靜脈壓力處于安全范圍的同時(shí)，通過(guò)門(mén)體分流將殘余肝的門(mén)靜脈血流分配到供肝上，促進(jìn)供肝的快速增生[25]。移植時(shí)，切除受者肝Ⅰ～Ⅲ段，避免切開(kāi)腫瘤組織，將供肝的門(mén)靜脈和肝動(dòng)脈應(yīng)分別與受者門(mén)靜脈主干和肝總動(dòng)脈行端側(cè)吻合，肝膽管重建則采用膽空腸吻合術(shù)，便于第2階段肝切除術(shù)的實(shí)施。在移植物再生階段，對(duì)殘余的右半肝進(jìn)行免疫抑制劑治療，但不進(jìn)行化學(xué)藥物治療，避免影響供肝再生。一旦移植肝的大小接近受者體質(zhì)量的0.8%或受者標(biāo)準(zhǔn)肝體積的35%～40%（以先發(fā)生者為準(zhǔn)），就進(jìn)行二次完整肝切除術(shù)，只留下移植肝[26]。肝切除聯(lián)合Ⅱ～Ⅲ段部分肝移植的延期全肝切除能否在臨床廣泛實(shí)施還需要更多的實(shí)踐進(jìn)行驗(yàn)證[23,27]。

2.6 脾窩異位輔助性肝移植

脾窩異位輔助性肝移植在肝切除聯(lián)合Ⅱ～Ⅲ段部分肝移植的延期全肝切除的理論基礎(chǔ)上發(fā)展而來(lái)，切除受者脾臟，使用脾靜脈和脾動(dòng)脈進(jìn)行脾窩異位移植Ⅱ～Ⅲ段供肝，利用止血帶纏繞在自體肝門(mén)，控制血流灌注，供肝增生后延遲切除病肝，從而達(dá)到常規(guī)肝移植手術(shù)的療效。節(jié)段性供肝可通過(guò)低風(fēng)險(xiǎn)的活體捐獻(xiàn)或切除手術(shù)獲得，可擴(kuò)大標(biāo)準(zhǔn)供者池，因此，脾窩異位輔助性肝移植可能為未來(lái)肝移植提供新的方向。另一方面，實(shí)施脾窩異位輔助性肝移植時(shí)不需要對(duì)患者自身的肝臟進(jìn)行手術(shù)，可有效規(guī)避出血和膽道并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，甚至已經(jīng)進(jìn)行肝切除手術(shù)的患者也可進(jìn)行脾窩異位輔助性肝移植[28]。Ravaioli等[29]實(shí)施了這一手術(shù)，利用Ⅱ～Ⅲ段供肝進(jìn)行移植，保留供肝肝動(dòng)脈和門(mén)靜脈屬支，以及相對(duì)應(yīng)的肝左靜脈屬支和膽管，解剖顯露受者左腎靜脈，并在保留脾動(dòng)靜脈解剖結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上切除脾后，將供肝置于脾窩，行供肝門(mén)靜脈與受者脾靜脈吻合、供肝肝動(dòng)脈與受者脾動(dòng)脈吻合、供肝肝靜脈與受者左腎靜脈吻合，但由于供肝肝靜脈與受者腎靜脈解剖距離較遠(yuǎn)，有時(shí)需要利用一段人工血管進(jìn)行橋接（人工血管近端與供肝肝靜脈吻合，遠(yuǎn)端與受者腎靜脈行端側(cè)吻合），以此來(lái)保證供肝的灌注與回流通暢，然后利用膽腸吻合來(lái)保證供肝膽汁的通暢排出。此外，也可利用同種異體髂動(dòng)脈側(cè)側(cè)吻合來(lái)處理供肝肝靜脈回流，近端與供肝左肝靜脈吻合，遠(yuǎn)端與受者下腔靜脈端側(cè)吻合，可最大限度地減少流出管道扭結(jié)[30]。脾窩異位輔助性肝移植可能會(huì)擴(kuò)大肝移植的適應(yīng)證，為了實(shí)現(xiàn)這一目的，有待加強(qiáng)這一技術(shù)的實(shí)踐，以獲得更多的經(jīng)驗(yàn)。

2.7 磁吻合技術(shù)

磁吻合技術(shù)的概念最早是由Obora在19世紀(jì)提出的[31]，是利用磁引力在沒(méi)有吻合或縫合的情況下形成血管對(duì)接。磁性壓迫融合裝置由2個(gè)磁環(huán)和1個(gè)鉚釘環(huán)組成，將1根血管斷端穿過(guò)磁環(huán)-鉚釘環(huán)復(fù)合體，使血管覆蓋鉚釘環(huán)的圓柱形結(jié)構(gòu)，再將成對(duì)的磁環(huán)環(huán)繞固定在鉚釘環(huán)的圓柱形結(jié)構(gòu)上，使整套裝置處于磁引力的力場(chǎng)內(nèi)，再安裝血管的另一端，即可實(shí)現(xiàn)磁吻合[32]。磁吻合技術(shù)在肝移植中的優(yōu)勢(shì)包括縮短吻合時(shí)間、減輕臟器淤血以及減少并發(fā)癥的發(fā)生。吻合器雖然無(wú)法自我降解，但隨著磁鐵設(shè)計(jì)方案的不斷更迭，有研究者設(shè)計(jì)出一種圓柱形磁鐵，其外套環(huán)狀金屬殼，于殼底端設(shè)有可系線結(jié)構(gòu)，肝移植受者后期可通過(guò)內(nèi)鏡下逆行性胰膽管造影術(shù)或經(jīng)皮膽道鏡取出磁鐵，為避免狹窄再次發(fā)生，磁鐵取出后還需放置支架或經(jīng)皮經(jīng)肝膽道引流術(shù)支撐至少6個(gè)月[33]。Li等[34]研究表明磁吻合能夠治療活體肝移植術(shù)后良性膽道狹窄，特別是長(zhǎng)度＜10 mm的狹窄，磁吻合治療后狹窄復(fù)發(fā)率為3.9%。該團(tuán)隊(duì)還利用磁吻合技術(shù)在犬體內(nèi)完成了腹主動(dòng)脈的快速磁性重建，證明了磁吻合技術(shù)在大血管吻合中的可行性[35]。我國(guó)正逐步將磁吻合技術(shù)應(yīng)用于肝移植術(shù)中血管吻合，以縮短活體肝移植和原位肝移植的手術(shù)時(shí)間，減少術(shù)后血管狹窄的發(fā)生，加快受者術(shù)后康復(fù)，提高受者的生活質(zhì)量，有待進(jìn)一步探索和應(yīng)用。

3 小 結(jié)

綜上所述，肝移植正蓬勃發(fā)展，各種新技術(shù)、新理念的問(wèn)世，可擴(kuò)大肝移植的適應(yīng)證范圍，為需要進(jìn)行肝移植的患者提供合適的供肝，從而獲得良好的預(yù)后，并提高肝移植受者的生存質(zhì)量。相信未來(lái)還會(huì)有更多的肝移植技術(shù)被發(fā)現(xiàn)，但一切新技術(shù)與新理念都應(yīng)當(dāng)以患者為中心進(jìn)行開(kāi)展。