肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的外科治療研究現(xiàn)狀及進(jìn)展

林鵬 蔡敏清 房俊偉 劉建勇 江藝

肝細(xì)胞癌（肝癌）是全球范圍內(nèi)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，位居各種惡性腫瘤發(fā)病率第7位，每年約有84.1萬(wàn)新發(fā)病例和78.2萬(wàn)人死亡[1]。我國(guó)是肝癌大國(guó)，其發(fā)病率和死亡率分居我國(guó)第4位和第2位[2]。肝切除仍然是肝癌的首選治療方式之一，但其術(shù)后5年復(fù)發(fā)率為40%～70%[3]，制約著患者的長(zhǎng)期生存。肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)包括肝內(nèi)轉(zhuǎn)移和多中心發(fā)生兩種方式，前者是由于殘肝內(nèi)存在微小轉(zhuǎn)移灶，通常在2年內(nèi)發(fā)生（早期復(fù)發(fā)）。后者是由于潛在的肝臟病變或在肝硬化基礎(chǔ)上新發(fā)腫瘤，通常在2年后發(fā)生（晚期復(fù)發(fā)）[4]。已有研究表明，與早期復(fù)發(fā)相比，晚期復(fù)發(fā)患者行外科治療效果較好[5-6]。目前，肝癌復(fù)發(fā)外科治療方式包括再次肝切除、補(bǔ)救性肝移植及射頻消融，這些方法各有優(yōu)缺點(diǎn)。再次肝切除是復(fù)發(fā)性肝癌首選的治療方法之一，但其應(yīng)用受到不同程度的肝硬化、殘肝體積不足及腹腔粘連等限制[7-8]；補(bǔ)救性肝移植也是復(fù)發(fā)性肝癌較為有效的治療選擇，但供肝較為缺乏；射頻消融治療具有可重復(fù)及微創(chuàng)等優(yōu)點(diǎn)，但其局部復(fù)發(fā)率高[9-10]。因此，選擇何種外科治療方案對(duì)復(fù)發(fā)性肝癌患者比較合理仍然是一個(gè)富有爭(zhēng)議的話(huà)題。選擇較為合理的外科治療方案，需要基于初次肝切除時(shí)腫瘤情況、復(fù)發(fā)腫瘤特征、患者基本情況及復(fù)發(fā)時(shí)間來(lái)指導(dǎo)。

本文針對(duì)肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的外科治療最新進(jìn)展進(jìn)行綜述，同時(shí)對(duì)外科治療方案進(jìn)行比較，以確定最佳外科治療方案，為延長(zhǎng)患者生存時(shí)間提供參考。

1 肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)外科治療的方案

1.1 再次肝切除

再次肝切除是早期復(fù)發(fā)性肝癌最常用的治療方案之一。再次肝切除的主要適應(yīng)證為：（1）單發(fā)腫瘤，或多發(fā)但數(shù)量≤3個(gè)且最大直徑≤3 cm，預(yù)計(jì)再次肝切除后殘肝體積可以良好代償肝功能；（2）無(wú)或僅有輕度門(mén)靜脈高壓癥；（3）無(wú)大血管侵犯、肝外轉(zhuǎn)移[4]。多項(xiàng)研究報(bào)道了復(fù)發(fā)性肝癌患者進(jìn)行再次肝切除后有較為滿(mǎn)意的總生存率[7,10-14]。陳康等[12]的一項(xiàng)納入41對(duì)符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)發(fā)性肝癌患者的傾向性匹配研究表明，再次肝切除組的1、3、5年總生存率分別為87.8%、64.1%、45.9%。Xia等[10]的一項(xiàng)納入240例符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)發(fā)性肝癌患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究表明，再次肝切除組的中位總生存期為47.1（4.3，90.6）個(gè)月，1、3、5年總生存率分別為92.5%、65.8%、43.6%。影響再次肝切除術(shù)后總生存率的主要因素包括復(fù)發(fā)時(shí)間、衛(wèi)星灶、微血管侵犯、腫瘤數(shù)量、分化程度、年齡、腫瘤大小、巴塞羅那肝癌分期、甲胎蛋白和Child-Pugh分級(jí)[5,10-11,14-25]。因此，單發(fā)腫瘤直徑＜5 cm、無(wú)血管侵犯、Child-Pugh分級(jí)A級(jí)、復(fù)發(fā)時(shí)間≥1年的患者從再次肝切除手術(shù)中獲益最多。然而，對(duì)于大多數(shù)復(fù)發(fā)性肝癌患者來(lái)說(shuō)，適合再次肝切除者所占比例低，主要原因?yàn)槭状问中g(shù)所致腹腔粘連、不同程度的肝硬化、殘肝體積不能耐受再次手術(shù)及切除后容易導(dǎo)致肝衰竭。因此，進(jìn)行再次肝切除應(yīng)謹(jǐn)慎。有研究報(bào)道了復(fù)發(fā)性肝癌患者行再次肝切除的生存預(yù)測(cè)模型[26-27]，其為臨床選擇再次肝切除治療提供了有力依據(jù)。Fang等[27]研究構(gòu)建了再次肝切除治療肝癌復(fù)發(fā)后生存期的預(yù)測(cè)模型，該模型納入腫瘤、淋巴結(jié)、轉(zhuǎn)移（tumor，node，metastasis，TNM）分期，復(fù)發(fā)時(shí)白蛋白和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平，腫瘤大小、位置、復(fù)發(fā)時(shí)分化程度和復(fù)發(fā)時(shí)間7個(gè)因素，根據(jù)該模型計(jì)算所得總分越低者預(yù)后越好，建議行再次肝切除。

近年來(lái)，許多研究報(bào)道了腹腔鏡肝切除術(shù)是一種安全微創(chuàng)的治療方法[28-35]。Cai等[30]的納入6項(xiàng)研究、涉及335例復(fù)發(fā)性肝癌的Meta分析表明，腹腔鏡再次肝切除具有術(shù)后并發(fā)癥少、出血量少、術(shù)后住院時(shí)間短、手術(shù)時(shí)間和90 d病死率與開(kāi)腹肝切除相近等優(yōu)點(diǎn)。Liang等[28]的納入10項(xiàng)研究、涉及737例復(fù)發(fā)性肝癌患者的Meta分析也提出了類(lèi)似的結(jié)論，腹腔鏡再次肝切除在術(shù)中出血量、術(shù)后并發(fā)癥、住院時(shí)間及R0切除率方面均優(yōu)于開(kāi)腹手術(shù)。更重要的是，基于現(xiàn)有研究，兩種手術(shù)在1、3、5年總生存率和無(wú)病生存率方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[33,36-37]。因此，對(duì)于設(shè)備良好、經(jīng)驗(yàn)豐富的中心，腹腔鏡再次肝切除是一種安全且有效的治療選擇。

1.2 補(bǔ)救性肝移植

Majno等[38]于2000年首次提出了補(bǔ)救性肝移植概念，即對(duì)肝癌患者首先采取肝切除治療，術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)或發(fā)生肝衰竭時(shí)再行肝移植。實(shí)行補(bǔ)救性肝移植的優(yōu)點(diǎn)在于：（1）肝切除術(shù)容易實(shí)施，降低肝癌患者等待移植過(guò)程中因腫瘤進(jìn)展喪失移植機(jī)會(huì)的風(fēng)險(xiǎn)；（2）部分患者甚至延遲或避免行肝移植，節(jié)省供肝資源，緩解供肝短缺問(wèn)題；（3）推遲了免疫抑制劑的使用。對(duì)于符合肝移植標(biāo)準(zhǔn)的患者，部分移植中心的研究證實(shí)，采用補(bǔ)救性肝移植治療復(fù)發(fā)性肝癌患者可取得與一期肝移植相當(dāng)?shù)倪h(yuǎn)期療效[39-40]。Guo等[40]的一項(xiàng)納入49例患者的研究表明，行補(bǔ)救性肝移植治療后5年總生存率和無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別為61%和57%，行一期肝移植治療后5年總生存率和無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別為75%和72%，二者5年總生存率和無(wú)復(fù)發(fā)生存率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但也有研究報(bào)道補(bǔ)救性肝移植的遠(yuǎn)期生存率劣于一期肝移植[41-45]，Xiong等[42]的納入16項(xiàng)研究、涉及8 707例患者的Meta分析顯示，與一期肝移植相比，補(bǔ)救性肝移植的手術(shù)時(shí)間較長(zhǎng)、術(shù)中出血量較多、3年和5年生存率較差，但兩組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、圍手術(shù)期病死率、重癥監(jiān)護(hù)室入住時(shí)間、住院時(shí)間和1年生存率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Bhangui等[45]的一項(xiàng)意向治療分析研究顯示，130例前期行肝切除治療（肝切除組），其中90例復(fù)發(fā)，最終31例接受補(bǔ)救性肝移植。在同一時(shí)期，366例患者接受肝移植（肝移植組），26例中途退出，340例最終接受了一期肝移植。將肝切除術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)不能行補(bǔ)救性肝移植及首次肝移植中途退出的患者考慮在內(nèi)，進(jìn)行意向分析顯示肝移植組在5年、10年總生存率方面優(yōu)于肝切除組（68%比58%、58%比35%），這項(xiàng)研究中，只有1/3的肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)患者接受了補(bǔ)救性肝移植。因此，補(bǔ)救性肝移植是不適合肝切除及肝功能失代償?shù)膹?fù)發(fā)性肝癌患者的理想選擇。對(duì)于適合肝切除和肝移植的肝癌患者，先進(jìn)行肝切除，在腫瘤復(fù)發(fā)的情況下進(jìn)行補(bǔ)救性肝移植的治療策略為供者短缺提供了解決方案，且補(bǔ)救性肝移植提供了較為滿(mǎn)意的生存率。然而，這一補(bǔ)救性肝移植治療策略需要對(duì)切除的腫瘤進(jìn)行組織學(xué)評(píng)估，以確定復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)并進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)，以便在早期、可移植階段診斷復(fù)發(fā)性肝癌。

有研究報(bào)道，對(duì)于有高危因素的腫瘤患者，即微血管侵犯、衛(wèi)星結(jié)節(jié)和低分化等，應(yīng)該在肝癌切除術(shù)后、復(fù)發(fā)之前行移植（序貫性肝移植），因?yàn)榇祟?lèi)患者腫瘤復(fù)發(fā)后易超出肝移植標(biāo)準(zhǔn)[46-48]。Lin等[46]的一項(xiàng)納入110例肝癌肝切除術(shù)后患者的研究發(fā)現(xiàn)，序貫性肝移植組（19例）和補(bǔ)救性肝移植組（91例）在5年總生存率方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（92.3% 比87.6%），術(shù)后5年累積復(fù)發(fā)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（6.2% 比11.5%），該研究表明，對(duì)于有高危因素的患者來(lái)說(shuō)，序貫性肝移植是可行的。Ferrer-Fàbrega等[47]的研究表明，對(duì)于有高危因素的患者來(lái)說(shuō)，在等待6個(gè)月（6個(gè)月以?xún)?nèi)復(fù)發(fā)表明腫瘤侵襲性大，預(yù)后差）以后應(yīng)在復(fù)發(fā)之前盡早行肝移植。然而，初次肝切除表現(xiàn)出不良病理特征的危險(xiǎn)因素也是肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的高危因素。因此，需要更多的大樣本、多中心的研究證實(shí)序貫性肝移植的可行性。

Chan等[49]研究表明，超過(guò)加州大學(xué)舊金山分校（University of California at San Francisco，UCSF）標(biāo)準(zhǔn)、首次肝切除時(shí)腫瘤最大直徑≥5 cm和肝切除術(shù)后復(fù)發(fā)至移植等待時(shí)間≥1年是補(bǔ)救性肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。許多研究報(bào)道，與再次肝切除相比，補(bǔ)救性肝移植在無(wú)病生存率方面有優(yōu)勢(shì)[7,13,21,50-51]，但補(bǔ)救性肝移植的主要限制是供者短缺，等待移植的時(shí)間較長(zhǎng)，特別是在供肝稀缺、等待接受肝移植的患者持續(xù)增長(zhǎng)的亞洲國(guó)家[38,52]?；铙w肝移植可能是增加供者可獲得性和縮短肝癌患者等待肝移植時(shí)間的一種替代策略。據(jù)報(bào)道，活體肝移植可取得令人滿(mǎn)意的生存率[53-56]。Kim等[56]的一項(xiàng)報(bào)道，42例復(fù)發(fā)性肝癌患者行補(bǔ)救性活體肝移植術(shù)后1、3、5年總生存率分別為97%、91%、86%。然而，相對(duì)尸體供肝肝移植，活體肝移植的移植物肝癌復(fù)發(fā)率較高[57]。可能是部分移植物的強(qiáng)烈再生促進(jìn)了癌變和肝癌復(fù)發(fā)，這也是活體肝移植中肝癌復(fù)發(fā)率高的原因之一[58-59]。此外，也可能與活體肝移植的等待時(shí)間非常短有關(guān)，導(dǎo)致侵襲性腫瘤患者較少被檢測(cè)出[57]。因此，臨床上還需要更多的大樣本、多中心的臨床研究證實(shí)活體肝移植治療復(fù)發(fā)性肝癌的安全性和有效性。

對(duì)于補(bǔ)救性肝移植，不同的移植中心采用不同的標(biāo)準(zhǔn)，如米蘭標(biāo)準(zhǔn)、UCSF標(biāo)準(zhǔn)及杭州標(biāo)準(zhǔn)等?！对l(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）》推薦將UCSF標(biāo)準(zhǔn)作為肝癌肝移植標(biāo)準(zhǔn)[3]。有研究報(bào)道，符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的患者與符合UCSF標(biāo)準(zhǔn)的患者行補(bǔ)救性肝移植后生存率相當(dāng)，超過(guò)UCSF標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)發(fā)性肝癌患者預(yù)后不佳[49]。總之，符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)或符合UCSF標(biāo)準(zhǔn)，且無(wú)微血管侵犯的患者進(jìn)行補(bǔ)救性肝移植可取得令人滿(mǎn)意的遠(yuǎn)期療效。

1.3 射頻消融

考慮到再次肝切除的可切除率低、射頻消融的可重復(fù)性及微創(chuàng)等特點(diǎn)，射頻消融成為再次肝切除的有效替代治療方案，射頻消融的適應(yīng)證主要為單發(fā)腫瘤直徑≤5 cm或多發(fā)腫瘤數(shù)量≤3個(gè)且最大直徑≤3 cm，無(wú)大血管侵犯、肝外轉(zhuǎn)移。據(jù)近幾年的研究報(bào)道，射頻消融的遠(yuǎn)期生存率與再次肝切除相當(dāng)[10-11,15-16]。Xia等[10]的一項(xiàng)納入240例符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)發(fā)性肝癌患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究表明，接受射頻消融治療的患者中位總生存期為37.5（4.5，89.0）個(gè)月，1、3、5年總生存率分別為87.5%、52.5%、38.5%。在該研究中，射頻消融與再次肝切除在1、3、5年總生存率方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)于多發(fā)性腫瘤（數(shù)量≤3個(gè)且直徑≤4.5 cm，總直徑≤8 cm）的患者來(lái)說(shuō)，不適合手術(shù)切除可采取射頻消融處理較小的腫瘤（直徑≤3 cm）聯(lián)合手術(shù)切除較大的腫瘤。Huang等[60]的一項(xiàng)納入符合UCSF標(biāo)準(zhǔn)的261例多灶性肝癌患者的研究表明，射頻消融聯(lián)合肝切除（51例）和僅肝切除（210例）在5年總生存率和無(wú)復(fù)發(fā)生存率方面相當(dāng)，且射頻消融聯(lián)合肝切除手術(shù)時(shí)間較短、術(shù)中出血量較少。也有研究表明射頻消融聯(lián)合肝切除可以減少術(shù)中出血，進(jìn)而減少肝門(mén)阻斷的次數(shù)，從而減少對(duì)肝功能的損傷，降低發(fā)生術(shù)后肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)[61]。影響射頻消融治療復(fù)發(fā)性肝癌術(shù)后總生存率的主要危險(xiǎn)因素包括甲胎蛋白水平、腫瘤大小和數(shù)量以及復(fù)發(fā)時(shí)間[10-11,15,62]。

2 肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)外科治療的療效比較

2.1 補(bǔ)救性肝移植與再次肝切除

補(bǔ)救性肝移植可以完整地切除腫瘤，同時(shí)還可以治療患者潛在的肝臟疾病，以免殘肝再次出現(xiàn)新發(fā)腫瘤，因此它被視為復(fù)發(fā)性肝癌的最佳治療方案。除了補(bǔ)救性肝移植與一期肝移植進(jìn)行比較之外，關(guān)于補(bǔ)救性肝移植的爭(zhēng)論集中在它在復(fù)發(fā)性肝癌方面是否優(yōu)于再次肝切除。

筆者團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)研究顯示，符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)且肝功能Child-Pugh 分級(jí)A級(jí)的肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)患者，行補(bǔ)救性肝移植與再次肝切除的1、3、5年總生存率相當(dāng)（89.47%比86.79%、68.42%比62.26%、57.89% 比45.28%），但補(bǔ)救性肝移植在1、3、5年無(wú)病生存率方面優(yōu)于再次肝切除（94. 74%比67.92%、68.42%比47. 17%、52.63%比35. 85%）[14]。Zhang等[21]的一項(xiàng)納入152例復(fù)發(fā)性肝癌患者的研究表明，補(bǔ)救性肝移植組（36例）的無(wú)病生存率明顯高于再次肝切除或射頻消融組（116例）。亞組分析結(jié)果顯示，晚期復(fù)發(fā)（≥12個(gè)月）時(shí)，補(bǔ)救性肝移植組的無(wú)病生存率明顯高于再次肝切除或射頻消融組，但在早期復(fù)發(fā)（＜12個(gè)月）時(shí)，二者的無(wú)病生存率相當(dāng)。Fang等[7]的一項(xiàng)納入124例復(fù)發(fā)性肝癌患者的研究表明，在術(shù)后總生存率和無(wú)病生存率方面，補(bǔ)救性肝移植組優(yōu)于再次肝切除組，但當(dāng)甲胎蛋白≥100 μg/L時(shí)，補(bǔ)救性肝移植組的療效并不優(yōu)于再次肝切除組。由此可見(jiàn)，為了更好的移植效果，在進(jìn)行移植時(shí)應(yīng)考慮到甲胎蛋白水平及腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間。

Kostakis等[51]的納入7項(xiàng)研究、涉及516例患者的Meta分析顯示，補(bǔ)救性肝移植組的無(wú)病生存率優(yōu)于再次肝切除組，但二者總生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且補(bǔ)救性肝移植組患者術(shù)中出血量、手術(shù)時(shí)間、住院時(shí)間、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率均高于再次肝切除組。因此，與再次肝切除相比，補(bǔ)救性肝移植可顯著改善患者術(shù)后無(wú)病生存率，但考慮到供肝短缺，再次肝切除仍然是復(fù)發(fā)性肝癌主要治療手段。

2.2 再次肝切除與射頻消融

再次肝切除與射頻消融的主要適應(yīng)證基本相同，許多研究對(duì)再次肝切除與射頻消融進(jìn)行療效比較。部分研究報(bào)道二者在總生存率和無(wú)病生存率方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，射頻消融主要優(yōu)勢(shì)是微創(chuàng)、住院時(shí)間短[15-16]。Sun等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于腫瘤數(shù)量≤3個(gè)和單個(gè)腫瘤直徑≤3 cm的復(fù)發(fā)性肝癌行射頻消融（57例）和再次肝切除（43例），兩組術(shù)后總生存率和無(wú)病生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但再次肝切除組的住院時(shí)間更長(zhǎng)。Yin等[16]的研究也同樣報(bào)道，再次肝切除和射頻消融的1、3、5年總生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（78.9%比80.3%、50.5%比50.9%、29.7% 比26.0%）。也有部分研究報(bào)道再次肝切除在無(wú)病生存率方面優(yōu)于射頻消融[10]。Lu等[63]的一項(xiàng)納入120對(duì)復(fù)發(fā)性肝癌患者的傾向性匹配研究顯示，再次肝切除在無(wú)進(jìn)展生存率方面明顯優(yōu)于射頻消融，特別是對(duì)于復(fù)發(fā)時(shí)間≤2年和原發(fā)腫瘤超過(guò)米蘭標(biāo)準(zhǔn)者。Yang等[9]的一項(xiàng)納入10項(xiàng)研究，涉及1 612例復(fù)發(fā)性肝癌患者的Meta分析顯示，再次肝切除在總生存率和無(wú)進(jìn)展生存率方面優(yōu)于射頻消融，亞組分析顯示，在單個(gè)腫瘤直徑≤3 cm時(shí)，二者在總生存率和無(wú)進(jìn)展生存率方面相當(dāng)。

總之，再次肝切除和射頻消融的遠(yuǎn)期療效基本相當(dāng)，但對(duì)于腫瘤直徑＞3 cm的復(fù)發(fā)性肝癌患者，再次肝切除可能是更好的選擇。對(duì)于單個(gè)復(fù)發(fā)性腫瘤且直徑≤3 cm，射頻消融可以作為患者的首選治療選擇。射頻消融具有微創(chuàng)及可重復(fù)性高等優(yōu)點(diǎn)，也可適用于肝功能差、不能耐受或拒絕手術(shù)的患者。

3 肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)外科治療的患者選擇

肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)提倡個(gè)體化治療，采用外科治療應(yīng)考慮初次肝切除時(shí)腫瘤情況、復(fù)發(fā)時(shí)腫瘤情況、肝功能Child-Pugh分級(jí)及復(fù)發(fā)時(shí)間，這4項(xiàng)因素影響肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的遠(yuǎn)期預(yù)后。

多項(xiàng)研究報(bào)道[18,21]，首次肝切除時(shí)腫瘤合并微血管侵犯是復(fù)發(fā)性肝癌患者術(shù)后無(wú)病生存率低的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Wang等[64]研究顯示，初次肝切除時(shí)腫瘤合并微血管侵犯、復(fù)發(fā)時(shí)間≤12個(gè)月、甲胎蛋白＞200 μg/L及超過(guò)UCSF標(biāo)準(zhǔn)是補(bǔ)救性肝移植術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Saito等[65]研究顯示，根據(jù)有無(wú)Child-Pugh分級(jí)B級(jí)、早期復(fù)發(fā)（＜1年）和多發(fā)腫瘤（數(shù)量≥3個(gè)）這3項(xiàng)危險(xiǎn)因素分為有危險(xiǎn)因素組和無(wú)危險(xiǎn)因素組，與無(wú)危險(xiǎn)因素組相比，有危險(xiǎn)因素組的復(fù)發(fā)性肝癌患者行再次肝切除治療后預(yù)后差。Xia等[10]研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)腫瘤直徑＞3 cm、甲胎蛋白＞200 μg/L及復(fù)發(fā)時(shí)間≤12個(gè)月是復(fù)發(fā)性肝癌術(shù)后總生存率低的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，采用外科治療復(fù)發(fā)性肝癌時(shí)，需注意患者初次肝切除時(shí)的腫瘤情況、復(fù)發(fā)時(shí)腫瘤情況及肝功能Child-Pugh分級(jí)，特別是初次肝切除腫瘤是否合并微血管侵犯、腫瘤是否多發(fā)及甲胎蛋白水平，未合并微血管侵犯、單發(fā)腫瘤及甲胎蛋白≤200 μg/L的患者行外科治療效果最佳。

復(fù)發(fā)時(shí)間是影響復(fù)發(fā)性肝癌遠(yuǎn)期預(yù)后的重要因素，其根本原因可能與肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)機(jī)制有關(guān)。目前認(rèn)為，肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)包括肝內(nèi)轉(zhuǎn)移（單克隆起源）和多中心發(fā)生（多克隆起源）兩種機(jī)制[4]，前者多在2年內(nèi)發(fā)生（早期復(fù)發(fā)），早期復(fù)發(fā)與腫瘤體積較大、微血管侵犯及病理分級(jí)為3～4級(jí)有關(guān)[66]；后者多在2年后發(fā)生（晚期復(fù)發(fā)），晚期復(fù)發(fā)與男性及肝硬化有關(guān)[67]。晚期復(fù)發(fā)患者的預(yù)后往往優(yōu)于早期復(fù)發(fā)患者[5，66-67]。Xing等[5]的一項(xiàng)納入74對(duì)復(fù)發(fā)性肝癌患者的傾向性匹配研究顯示，與早期復(fù)發(fā)患者相比，晚期復(fù)發(fā)患者行再次肝切除治療預(yù)后較好。Hu等[6]的一項(xiàng)包含62例復(fù)發(fā)性肝癌患者的研究顯示，與早期復(fù)發(fā)患者相比，晚期復(fù)發(fā)患者行補(bǔ)救性肝移植治療預(yù)后較好。因此，采用外科治療復(fù)發(fā)性肝癌時(shí)，需注意患者復(fù)發(fā)時(shí)間，晚期復(fù)發(fā)患者行外科治療效果最佳。早期復(fù)發(fā)患者不適合手術(shù)治療，可以嘗試多種方法聯(lián)合治療。其中經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）聯(lián)合射頻消融是目前最常用的聯(lián)合治療模式。射頻消融前行TACE可以消除腫瘤周?chē)男l(wèi)星灶，減少消融區(qū)域的血流量，降低熱沉降效應(yīng)，從而提高消融的療效。Song等[68]的一項(xiàng)納入159例復(fù)發(fā)性肝癌患者的研究表明，在無(wú)病生存率方面，TACE聯(lián)合射頻消融優(yōu)于TACE，在總生存率方面，二者相當(dāng)。Peng等[69]的一項(xiàng)納入207例復(fù)發(fā)性肝癌患者的研究表明，當(dāng)復(fù)發(fā)時(shí)間＜1年，TACE+射頻消融聯(lián)合索拉非尼在生存時(shí)間方面優(yōu)于僅用索拉非尼（中位生存時(shí)間13個(gè)月比10個(gè)月）。因此，預(yù)后不佳的早期復(fù)發(fā)患者采取聯(lián)合治療非常重要，如經(jīng)過(guò)聯(lián)合治療后腫瘤數(shù)量和大小未進(jìn)展或部分緩解，可以考慮行肝移植或手術(shù)切除。

4 結(jié) 語(yǔ)

由于肝癌切除術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率高，患者的遠(yuǎn)期生存不能令人滿(mǎn)意。目前，積極處理術(shù)后肝內(nèi)復(fù)發(fā)仍然是改善患者生存最重要的策略，其中外科治療仍然占據(jù)主導(dǎo)地位?？偟膩?lái)說(shuō)，對(duì)于符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)發(fā)性肝癌，再次肝切除術(shù)后長(zhǎng)期生存令人滿(mǎn)意。對(duì)于不耐受或拒絕手術(shù)的患者，射頻消融是一種微創(chuàng)有效的治療方案。補(bǔ)救性肝移植是最為有效治療方案，但受限于供肝短缺。對(duì)每例患者來(lái)說(shuō)，上述外科治療方案的選擇必須個(gè)體化精準(zhǔn)治療，應(yīng)考慮患者初次切除和復(fù)發(fā)時(shí)的腫瘤情況、肝功能Child-Pugh分級(jí)及復(fù)發(fā)時(shí)間等，以期獲得最佳療效。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外關(guān)于肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)外科治療療效比較的研究大多數(shù)為回顧性研究，因此，臨床上需要更多的隨機(jī)對(duì)照研究或多中心、大樣本的研究，這對(duì)肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)外科治療形成可靠的指南必不可少。