長期口服避孕藥致視網(wǎng)膜血管閉塞1例及7年隨訪

張燕，馮俊，楊永升

避孕藥國內(nèi)外已有較長的應用歷史，它不僅是最有效的可逆的避孕方法，而且還具有一些非避孕的優(yōu)勢。研究[1]表明，口服避孕藥能消除痛經(jīng)，降低月經(jīng)相關性貧血、治療多囊卵巢綜合征等。然而，臨床應用時也存在一些明顯的副作用，其中較為肯定的是可能引起血液循環(huán)系統(tǒng)血栓的形成[2-4]，也可累及眼部[5]，筆者曾遇到1例因長期口服避孕藥炔雌醇環(huán)丙孕酮片[達英-35（炔雌醇環(huán)丙孕酮片，德國Schering GmbH &Co.Produktions KG 公司，國藥準字：J20140114）]致視網(wǎng)膜血管閉塞，視野缺損，視力減退的患者，現(xiàn)報告如下。

1 臨床資料

孔某，女，33歲。自覺“雙眼視物模糊1個月”于2015 年1 月20 日就診于中國中醫(yī)科學院眼科醫(yī)院。1 個月前，患者自覺無明顯誘因出現(xiàn)雙眼視物模糊，未予處理。20 d前自覺癥狀加重，就診于外院，查眼底熒光素血管造影（fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA）結果示：臂視網(wǎng)膜循環(huán)時間未見明顯延遲，雙眼廣泛血管閉塞，未見血管白鞘，光學相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）示：黃斑區(qū)局部萎縮伴局部囊腔樣水腫改變。診斷為“雙眼視網(wǎng)膜血管閉塞、黃斑水腫”，給予雙眼玻璃體腔內(nèi)注射貝伐單抗注射液（1.25 mg/0.05 mL）及曲安奈德注射液（2 mg/0.05 mL）治療，視物模糊癥狀未見明顯好轉，遂來診。眼科檢查：最佳矯正視力（best corrected visual acuity，BCVA），右眼0.2，左眼0.1，眼壓，右眼11.0 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），左眼13.0 mm Hg，雙眼前節(jié)均無明顯異常。眼底彩照示：雙眼視盤色淡、邊界清，視網(wǎng)膜血管細，周邊視網(wǎng)膜血管白線，黃斑區(qū)黃白色萎縮灶（圖1A、1B）。OCT示：雙眼黃斑區(qū)視網(wǎng)膜萎縮變?。▓D1C、1D）。FFA示：臂視網(wǎng)膜循環(huán)時間未見明顯延遲，雙眼廣泛視網(wǎng)膜血管較細、閉塞且充盈中斷，周邊可見無灌注區(qū)形成，視網(wǎng)膜散在出血遮蔽熒光（圖2A?2F）。85°視野檢查示：雙眼周邊部視野缺失（圖3A、B）。輔助檢查：血壓106/71 mm Hg；頸動脈及眼動脈超聲：均未見異常；血沉、抗鏈“O”、類風濕因子、系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關指標、凝血相關指標、梅毒、艾滋病、結合相關檢查及血糖均正常。雌二醇<10 pg/mL（降低），睪酮2.39 nmol/L（升高）。既往史：多囊卵巢綜合征5年余，口服達英?35，每日1次，每次1片，每月連續(xù)服用21 d。吸煙史15年，平素每日吸煙5支，自發(fā)病以來偶有吸煙?！案咧Y”病史2 年，未服藥，否認其他內(nèi)科病病史，否認家族遺傳病史。舌暗紅，苔薄白，脈弦。西醫(yī)診斷：雙眼視網(wǎng)膜血管閉塞（藥源性）；中醫(yī)診斷：雙眼視瞻昏渺（氣滯血瘀）。治療以補氣行氣活血化瘀為法，給予補陽還五湯加減，方劑如下：當歸10 g、川芎10 g、當歸尾12 g、丹參15 g、桃仁12 g、赤芍12 g、土鱉蟲10 g、地龍10 g、炙黃芪30 g、三七粉3 g、雞血藤15 g、柴胡10 g、蜈蚣3 條，黃連6 g、熟地黃10 g、山萸肉10 g、覆盆子15 g、枸杞子15 g、紅景天15 g，7 劑，日1 劑，水煎400 mL，早晚溫服。

圖1 患者初診雙眼底彩色圖像及OCT圖

圖2 患者初診雙眼熒光眼底血管造影

圖3 患者初診雙眼85°視野圖

二診（2015 年1 月26 日）：患者訴視物較前清晰，BCVA，右眼0.25，左眼0.10，眼底病情穩(wěn)定，二診加入全蝎5 g，以增強全方通經(jīng)活絡之效，又佐以葛根15 g，生發(fā)患者陽氣，使藥效達至頭面部，7 劑，服法同前。

三診（2015 年2 月3 日）：患者視力穩(wěn)定，無不適主訴，BCVA，右眼0.25，左眼0.1，眼底病情穩(wěn)定。因病程時間長，氣血不能通達，故易傷及腎元，故加用桑椹15 g，以滋陰補血，補腎明目，加陳皮10 g，以加強疏肝理氣之效，氣行也血行也，14劑，服法同前。

隨訪：此后患者因自身原因無法來京復查，2016年7月電話隨訪，患者訴2015年4月，當?shù)蒯t(yī)院行雙眼全視網(wǎng)膜光凝，2015 年5 月雙眼均出現(xiàn)并發(fā)性白內(nèi)障及雙眼牽拉性視網(wǎng)膜脫離，在當?shù)叵群笮须p眼白內(nèi)障聯(lián)合玻璃體切割聯(lián)合視網(wǎng)膜光凝硅油填充視網(wǎng)膜脫離復位術，2016年1月右眼取出硅油，而左眼術后視力差，僅存光感，眼底增殖較重，一直未取出硅油。

2022 年3 月電話及微信隨訪：BCVA，右眼0.25，左眼光感/眼前，雙眼眼壓均正常，雙眼人工晶體位正。眼底彩照示:右眼視盤邊清色蒼白，視網(wǎng)膜血管細，周邊視網(wǎng)膜陳舊激光斑，左眼眼底窺視欠佳，可見視網(wǎng)膜陳舊瘢痕。OCT 示：右眼黃斑旁局部水腫，可見黃斑前膜，左眼黃斑區(qū)視網(wǎng)膜脫離。（圖4A?4D）。

圖4 患者隨訪雙眼底彩色圖像及OCT圖

2 討論

口服避孕藥的應用始于1960年，據(jù)專門受理藥物與眼部副作用相關的美國國家登記處統(tǒng)計[6]表明：1976～1980 年，可能因口服避孕藥致眼底血管病變的患者共82 例，其中視網(wǎng)膜動脈阻塞占29 例。FAUST JM 等[7]報告了22 名病例，年齡為15～39 歲，口服避孕藥后48 h到36個月，表現(xiàn)為視力急劇下降或喪志，視野暗點。檢查見眼內(nèi)血管損傷及其他眼部并發(fā)癥各11 例，其中視神經(jīng)炎8 例、視網(wǎng)膜動脈阻塞5 例、視網(wǎng)膜靜脈阻塞血管炎各3 例。2001～2016 年，美國食品和藥物管理局不良事件報告系統(tǒng)[5]中顯示：在15，526 例與依托諾孕酮/雌二醇有關的不良事件中，10例為視網(wǎng)膜靜脈阻塞，2例為視網(wǎng)膜靜脈和視網(wǎng)膜動脈聯(lián)合阻塞，3 例為視網(wǎng)膜動脈阻塞。自1979年以來，發(fā)表在中國知網(wǎng)上避孕藥相關視網(wǎng)膜病變的文獻僅有2 篇[8-9]，分別報道了避孕藥引起的視網(wǎng)膜動脈阻塞，視網(wǎng)膜靜脈阻塞、視盤水腫等病變。

國內(nèi)相關疾病報道較少可能是由于國人長期口服避孕藥者并不多見，歐美育齡婦女避孕的主要方式為口服避孕藥，故而歐美國家報道相關病例較多。隨著口服避孕藥劑型的不斷改進，盡可能使用最低劑量的雌激素，近年來不良作用的報道較前明顯減少；查閱資料[5-6]發(fā)現(xiàn)，1976～1980 年報告的口服避孕藥導致視網(wǎng)膜血管性疾病的病例為88例，而2001～2016 年，美國食品藥品管理局報告的避孕藥引起視網(wǎng)膜血管性疾病的病例共15 例，比率大大減少。

本例患者口服的達英?35 為炔雌醇環(huán)丙孕酮片，本品為復方制劑，每片含醋酸環(huán)丙孕酮2 mg 及炔雌醇0.035 mg。研究[10]報道，避孕藥中雌激素含量越少，相關并發(fā)癥越少，推薦使用含雌激素50μg以下的制劑，達英-35 中雌激素含量為35 μg，故推測服用達英-35 引起血管相關并發(fā)癥的概率較低，但本例患者即使在服用低劑量雌激素的情況下，仍然出現(xiàn)了嚴重的血管閉塞，而且是視網(wǎng)膜動脈、靜脈均阻塞，這種情況在國內(nèi)外均屬罕見，國內(nèi)未見口服避孕藥的同時引起視網(wǎng)膜動、靜脈均阻塞的報道，國外僅見2 例同時出現(xiàn)視網(wǎng)膜靜脈和動脈阻塞的報道，而且是分支血管，而本例患者視網(wǎng)膜周邊靜脈、動脈均呈現(xiàn)血管白線，實屬罕見并發(fā)癥。

有報道[10]認為，吸煙會增加口服避孕藥發(fā)生血栓事件的風險，不吸煙者的風險系數(shù)是1.6，但吸煙者的風險系數(shù)急劇上升到10.2。本例患者有長期吸煙史，這也是患者發(fā)生嚴重的視網(wǎng)膜血管閉塞的一個重要因素。

本病的診斷主要依靠詳細詢問病史及一系列體檢、實驗室檢查獲得?；颊甙l(fā)病年齡輕，排除了心血管疾病、風濕免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病、結核、梅毒、艾滋病等，年輕女性出現(xiàn)雙眼視網(wǎng)膜血管閉塞，應當與視網(wǎng)膜血管炎癥性疾病鑒別，包括視網(wǎng)膜靜脈周圍炎、節(jié)段性視網(wǎng)膜動脈周圍炎，F(xiàn)FA方面，視網(wǎng)膜血管炎癥性疾病主要表現(xiàn)為視網(wǎng)膜血管滲漏、血管白鞘、視盤高熒光等，而該患者主要表現(xiàn)為視網(wǎng)膜血管閉塞，未見明顯炎性滲漏，可排除視網(wǎng)膜血管炎；另外眼缺血綜合征也可出現(xiàn)血管閉塞，但是眼缺血綜合征一般和頸動脈狹窄或閉塞有關，該患者頸動脈、眼動脈未見明顯狹窄，F(xiàn)FA臂視網(wǎng)膜循環(huán)時間未見明顯延遲，而缺血綜合征往往有臂視網(wǎng)膜循環(huán)時間延遲，故不考慮缺血綜合征。該患者有長期口服避孕藥史。結合眼底檢查、FFA、視野等檢查結果及長期吸煙史，綜合既往文獻報道，認為該患者視網(wǎng)膜血管閉塞由口服避孕藥引起可能性大。

本例患者后期并發(fā)白內(nèi)障，分析原因，可能是該患者初期發(fā)病時有黃斑水腫，曾行玻璃體腔內(nèi)注射曲安奈德注射液，屬于繼發(fā)性白內(nèi)障。對于之后出現(xiàn)視網(wǎng)膜脫離，考慮是由于周邊大片無灌注區(qū)導致視網(wǎng)膜新生血管生長，最終增殖、牽拉，導致視網(wǎng)膜脫離，如果能做到密切隨訪，給予周邊視網(wǎng)膜足夠量的激光治療，或許可以預防視網(wǎng)膜脫離。

因此，在選擇長期口服避孕藥時，必須關注患者的家族史和既往史，了解口服避孕藥的使用禁忌癥。存在血栓栓塞癥或腦血管疾病、心肌梗死、雌激素依賴性腫瘤、眼部損傷、吸煙史的患者慎重使用避孕藥[6]。