不同劑量尿激酶對(duì)維持性血液透析患者動(dòng)靜脈內(nèi)瘺血栓的溶栓效果

李明鵬，陳德政，張 勇，汪輝益，王明莉，彭 李，魏 萍

1 簡陽市人民醫(yī)院腎內(nèi)科，四川 簡陽 641400

2 簡陽市人民醫(yī)院心血管外科，四川 簡陽 641400

維持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）是中國尿毒癥患者較為常見的腎臟替代治療方式，可顯著緩解癥狀，延長生命，改善患者的生活質(zhì)量[1]。動(dòng)靜脈內(nèi)瘺是MHD患者常用的血管通路，其血流量充分，感染風(fēng)險(xiǎn)小，但MHD患者多伴有高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病，血管條件較差，加之感染、反復(fù)穿刺、血管硬化等原因，容易出現(xiàn)內(nèi)瘺狹窄、血栓甚至閉塞，嚴(yán)重影響患者的透析效果[2-3]。因此，動(dòng)靜脈內(nèi)瘺再通至關(guān)重要。早期常通過手術(shù)將血栓取出，創(chuàng)傷大，不利于患者的病情恢復(fù)[4]。既往研究顯示，溶栓治療可顯著改善動(dòng)靜脈內(nèi)瘺的血栓狀態(tài)[5]。尿激酶是一種溶栓能力較強(qiáng)的酶蛋白，使用方便，成本低[6-7]。然而，不同劑量尿激酶產(chǎn)生的溶栓效果有所不同。基于此，本研究探討不同劑量尿激酶對(duì)MHD患者動(dòng)靜脈內(nèi)瘺血栓溶栓效果及凝血功能的影響，旨在為臨床提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年6月至2021年6月簡陽市人民醫(yī)院收治的MHD發(fā)生動(dòng)靜脈內(nèi)瘺血栓患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合動(dòng)靜脈內(nèi)瘺血栓的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；（2）年齡30~75歲；（3）無活動(dòng)性出血或出血傾向；（4）每周透析2~3次；（5）動(dòng)靜脈內(nèi)瘺的使用時(shí)間＞3個(gè)月；（6）采用尿激酶進(jìn)行溶栓治療；（7）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）處于多器官及臟器功能衰竭終末期；（2）有血栓栓塞史；（3）收縮壓＞160 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）或舒張壓＞100 mmHg；（4）對(duì)尿激酶過敏；（5）存在嚴(yán)重的凝血功能障礙。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，最終共納入72例MHD發(fā)生動(dòng)靜脈內(nèi)瘺血栓的患者，根據(jù)尿激酶劑量的不同將其分為觀察組（n＝40，采用50萬U尿激酶治療）和對(duì)照組（n＝32，采用25萬U尿激酶治療）。兩組患者的臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。

表1 兩組患者的臨床特征

1.2 治療方法

所有患者進(jìn)行溶栓治療前均進(jìn)行了生化指標(biāo)檢測，包括血常規(guī)、生化全套、凝血功能指標(biāo)等，待檢測結(jié)果確定無高危因素后，皮下注射低分子肝素鈉4000 IU，然后選取動(dòng)靜脈內(nèi)瘺頭靜脈血栓形成處近心端1.5~2.0 cm處進(jìn)針，針尖指向血栓，微泵注入與生理鹽水混合均勻的尿激酶進(jìn)行溶栓治療。

觀察組、對(duì)照組患者分別采用50萬U、25萬U尿激酶溶于50 ml生理鹽水中進(jìn)行靜脈注射，速度保持在60 ml/h，用藥后初期1 h間隔10 min觸診、聽診，此后24 h每2小時(shí)觸診、聽診1次。觸診主要檢查內(nèi)瘺震顫情況。溶栓過程中均對(duì)血栓形成處進(jìn)行按摩，同時(shí)密切觀察穿刺部位是否出現(xiàn)滲血、血腫，借助聽診器觀察有無血管雜音。兩組患者進(jìn)行溶栓治療后均接受血管超聲檢查，若血流量＞200 ml/min則判定為溶栓成功，停用尿激酶；若首次治療后未見再通，次日進(jìn)行重復(fù)治療，但尿激酶總劑量不超過300萬U。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 溶栓相關(guān)情況

溶栓成功的診斷標(biāo)準(zhǔn)：內(nèi)瘺處可聞及血管雜音響亮，觸及震顫，超聲顯示血栓消失，提示內(nèi)瘺有連續(xù)的血流通過，溶栓治療后至少可以完成1次透析，而且透析時(shí)血流量≥200 ml/min。比較兩組患者48 h溶栓成功率（首次尿激酶治療開始至治療后48 h期間溶栓成功的比例）、溶栓所用時(shí)間（治療期內(nèi)成功溶栓的平均時(shí)間）。

溶栓失敗的診斷標(biāo)準(zhǔn)：內(nèi)瘺處仍未聞及血管雜音，血管超聲提示內(nèi)瘺未見連續(xù)的血流通過；血管內(nèi)雖然有連續(xù)血流通過，但透析時(shí)內(nèi)瘺血流量低于150 ml/min。

1.3.2 凝血功能

兩組患者溶栓治療前、溶栓治療后24 h、溶栓治療后7 d各采集5 ml空腹靜脈血。采用免疫比濁法檢測血液中活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶時(shí)間（thrombin time，TT）、組織型纖溶酶原激活物（tissue-type plasminogen activator，tPA）、纖溶酶原激活物抑制物（plasminogen activator inhibitor，PAI）、纖維蛋白降解產(chǎn)物（fibrin degradation product，F(xiàn)DP）和D-二聚體（D-dimer，D-D）水平，嚴(yán)格按照試劑盒說明書的要求進(jìn)行操作。

1.3.3 氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)水平

兩組患者于溶栓治療前、溶栓治療后7 d各采集5 ml空腹靜脈血。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測一氧化氮（nitric oxide，NO）和過氧化氫酶（catalase，CAT）水平；采用比色法檢測超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）水平，嚴(yán)格按照試劑盒說明書的要求進(jìn)行操作。

1.3.4 并發(fā)癥發(fā)生情況

觀察并比較兩組患者溶栓治療后并發(fā)癥發(fā)生情況，包括牙齦出血、穿刺部位出血、皮膚黏膜出血等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 20.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用（）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用連續(xù)校正χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 溶栓治療相關(guān)情況的比較

觀察組患者48 h溶栓成功率為95.00%（38/40），高于對(duì)照組患者的75.00%（24/32），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝4.391，P＜0.05）。觀察組患者的溶栓時(shí)間為（1.64±0.20）d，短于對(duì)照組患者的（2.15±0.30）d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝8.626，P＜0.05）。

2.2 凝血功能的比較

溶栓治療前，兩組患者的tPA水平、PAI水平、FDP水平、D-D水平、APTT、TT比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；溶栓治療后24 h、溶栓治療后7 d，兩組患者的tPA、FDP水平均高于本組溶栓治療前，APTT、TT均長于本組溶栓治療前，PAI、D-D水平均低于本組溶栓治療前，且觀察組患者的tPA、FDP水平均高于對(duì)照組患者，APTT、TT均長于對(duì)照組患者，PAI、D-D水平均低于對(duì)照組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 溶栓治療前后兩組患者凝血功能指標(biāo)的比較（）

表2 溶栓治療前后兩組患者凝血功能指標(biāo)的比較（）

注：與本組溶栓治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組溶栓治療后同時(shí)間比較，bP＜0.05

指標(biāo) 時(shí)間 觀察組（n＝40） 對(duì)照組（n＝32） t值 P值tPA（U/ml） 溶栓治療前 1.14±0.15 1.15±0.17 0.265 0.792溶栓治療后24 h 1.29±0.18a b 1.20±0.14a 2.321 0.023溶栓治療后7 d 1.38±0.16a b 1.27±0.15a 2.980 0.004 PAI（U/ml） 溶栓治療前 23.85±2.47 23.62±2.43 0.395 0.694溶栓治療后24 h 21.78±2.29a b 23.06±2.48a 2.271 0.026溶栓治療后7 d 21.01±2.29a b 22.16±2.39a 2.082 0.041 FDP（mg/L） 溶栓治療前 41.04±4.22 41.10±4.24 0.060 0.953溶栓治療后24 h 48.68±4.96a b 45.46±4.72a 2.796 0.007溶栓治療后7 d 50.22±5.13a b 46.48±4.76a 3.173 0.002 D-D（mg/L） 溶栓治療前 1.74±0.20 1.73±0.19 0.216 0.830溶栓治療后24 h 1.45±0.20a b 1.56±0.17a 2.476 0.016溶栓治療后7 d 1.04±0.12a b 1.22±0.15a 5.659 ＜0.01 APTT（s） 溶栓治療前 16.34±1.72 16.29±1.75 0.122 0.904溶栓治療后24 h 23.24±2.45a b 19.12±2.13a 7.058 ＜0.01溶栓治療后7 d 35.64±3.69a b 30.15±3.28a 6.678 ＜0.01 TT（s） 溶栓治療前 13.12±1.52 13.26±1.44 0.397 0.692溶栓治療后24 h 16.02±1.75a b 14.26±1.59a 4.414 ＜0.01溶栓治療后7 d 19.85±2.10a b 17.78±1.89a 4.343 ＜0.01

2.3 氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)水平的比較

溶栓治療前，兩組患者的NO、SOD、CAT水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。溶栓治療后7 d，兩組患者的NO、SOD、CAT水平均高于本組溶栓治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組患者的NO、SOD、CAT水平均高于對(duì)照組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝3.327、8.109、2.972，P＜0.01）。（表3）

表3 溶栓治療前后兩組患者氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)水平的比較（）

表3 溶栓治療前后兩組患者氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)水平的比較（）

注：與本組溶栓治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組溶栓治療后7 d比較，bP＜0.05

指標(biāo) 時(shí)間 觀察組（n＝40） 對(duì)照組（n＝32）NO（μmol/L） 溶栓治療前 43.53±4.87 44.01±4.96溶栓治療后7 d 54.34±5.98a b 49.87±5.24a SOD（nmol/ml） 溶栓治療前 4.07±0.51 3.99±0.45溶栓治療后7 d 6.96±0.72a b 5.68±0.59a CAT（U/L） 溶栓治療前 352.96±40.18 350.18±39.21溶栓治療后7 d 439.46±46.72a b 406.79±45.87a

2.4 并發(fā)癥發(fā)生情況的比較

觀察組患者溶栓治療后并發(fā)癥總發(fā)生率為15.00%（6/40），略高于對(duì)照組患者的12.50%（4/32），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表4）

表4 兩組患者溶栓治療后并發(fā)癥發(fā)生情況[n（%）]

3 討論

在中國，終末期腎病的發(fā)生率逐年升高，血液透析能否成功進(jìn)行的關(guān)鍵在于血管通路功能是否良好。老年患者多伴有許多基礎(chǔ)疾病，血管內(nèi)膜增生、動(dòng)脈粥樣硬化常導(dǎo)致血管狹窄，易引起內(nèi)瘺血栓形成，從而使內(nèi)瘺功能喪失。手術(shù)取栓聯(lián)合重建吻合術(shù)是血栓的傳統(tǒng)療法，過程繁雜，對(duì)機(jī)體損傷較大，不利于患者康復(fù)。研究顯示，溶栓治療對(duì)動(dòng)靜脈內(nèi)瘺的效果顯著，可使血管再通[9]。張英和羅艷佳[10]的研究已證明了溶栓治療對(duì)動(dòng)靜脈內(nèi)瘺血栓的溶栓效果。關(guān)于不同劑量尿激酶對(duì)凝血功能影響的報(bào)道少見，因此，本研究探討了不同劑量尿激酶對(duì)MHD患者動(dòng)靜脈內(nèi)瘺血栓的溶栓效果及對(duì)凝血功能的影響，結(jié)果顯示，觀察組患者的48 h溶栓成功率高于對(duì)照組患者，溶栓所用時(shí)間短于對(duì)照組患者，表明高劑量尿激酶的溶栓效果優(yōu)于低劑量尿激酶，這是由于尿激酶可直接作用于血栓表層，催化裂解纖溶酶原成纖溶酶，阻斷與凝血相關(guān)的纖維蛋白聚集物，從而溶解血栓；同時(shí)高劑量的尿激酶可提高血液中D-D、纖維蛋白肽A水平，減少血小板、纖維蛋白的聚集，因而溶栓效果優(yōu)于小劑量尿激酶[11-12]。

凝血功能可直接反映血漿中可溶性纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)椴蝗苄岳w維蛋白的能力。當(dāng)血液呈高凝狀態(tài)或發(fā)生血栓性疾病時(shí)APTT縮短；FDP不僅可抑制纖維蛋白形成，還可抑制血小板的聚集與釋放，其水平的高低可反映體內(nèi)纖溶活性的強(qiáng)度[13]。tPA是一種單鏈糖蛋白，可反映纖溶活性，當(dāng)機(jī)體處于血栓前狀態(tài)或出現(xiàn)血栓性疾病時(shí)，其表達(dá)水平降低。PAI可與tPA結(jié)合形成復(fù)合物，使tPA失活，體內(nèi)的PAI主要被活化蛋白C或凝血酶中和而破壞，過多的PAI將導(dǎo)致血漿中纖溶酶原活性降低，從而降低血漿纖溶活性，最終導(dǎo)致血栓形成[14]。健康人體內(nèi)的D-D濃度＜0.3 mg/L，血栓形成、外傷、惡性腫瘤等均會(huì)導(dǎo)致其水平升高[15]。本研究結(jié)果顯示，溶栓治療后24 h、溶栓治療后7 d，兩組患者的tPA、FDP水平均高于本組溶栓治療前，APTT、TT均長于本組溶栓治療前，PAI、D-D水平均低于本組溶栓前，且觀察組患者的tPA、FDP水平均高于對(duì)照組患者，APTT、TT均長于對(duì)照組患者，PAI、D-D水平均低于對(duì)照組患者，表明尿激酶治療可增強(qiáng)纖溶活性，改善凝血功能，防止血栓形成。這是因?yàn)槟蚣っ覆粌H能夠促使纖維蛋白凝塊、凝血因子Ⅴ、Ⅷ及纖維蛋白原降解，還能夠阻斷纖維蛋白聚集物，增強(qiáng)纖溶活性；另外，高劑量尿激酶的溶栓效果更顯著，可明顯改善患者凝血功能相關(guān)因子水平。

動(dòng)靜脈內(nèi)瘺血栓形成患者長期處于高氧化應(yīng)激狀態(tài)，而氧化應(yīng)激與血管內(nèi)皮損傷、血管內(nèi)膜增厚、血栓形成密切相關(guān)[16-17]。有研究表明，動(dòng)靜脈內(nèi)瘺血栓形成患者的氧化應(yīng)激水平明顯高于動(dòng)靜脈內(nèi)瘺未形成血栓患者[18]；NO可抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移，抑制細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，從而預(yù)防血栓形成；SOD可阻斷自由基的毒性作用，保護(hù)NO的功能；CAT是使過氧化氫失活的內(nèi)源性酶，產(chǎn)生的抗氧化物酶催化的還原反應(yīng)可清除氧自由基，避免機(jī)體過度氧化損傷[19]。本研究結(jié)果顯示，溶栓治療后7 d，兩組患者的NO、SOD、CAT水平均高于本組溶栓治療前，且觀察組患者的NO、SOD、CAT水平均高于對(duì)照組患者，表明高劑量尿激酶對(duì)患者氧化應(yīng)激指標(biāo)水平的改善情況優(yōu)于小劑量尿激酶。這是由于尿激酶的溶栓效果強(qiáng)，見效快，可緩解機(jī)體血液高凝狀態(tài)，從而降低氧化應(yīng)激反應(yīng)；另外，高劑量尿激酶對(duì)纖維蛋白溶解酶原的激活作用增強(qiáng)，可促進(jìn)下游蛋白溶解酶的活化，有助于改善機(jī)體內(nèi)氧化和抗氧化能力，快速提升NO、SOD、CAT的活性，使NO、SOD、CAT水平均升高[20]。本研究中，觀察組患者溶栓治療后并發(fā)癥總發(fā)生率略高于對(duì)照組患者，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明在一定范圍內(nèi)增加尿激酶的使用劑量不會(huì)增加溶栓治療后并發(fā)癥。

綜上所述，不同劑量尿激酶對(duì)MHD發(fā)生動(dòng)靜脈內(nèi)瘺血栓患者均具有一定的治療效果，但高劑量尿激酶見效更快，可改善患者的凝血功能，降低氧化應(yīng)激反應(yīng)，并且不會(huì)增加并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，值得臨床推廣。