三例腦干出血繼發(fā)肥大性下橄欖核變性的臨床分析并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

李輝，黃波，徐沙貝，朱文浩

肥大性下橄欖核變性（hypertrophic olivary degeneration，HOD）是一種少見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，是由于Guillain-Mollaret三角原發(fā)病變導(dǎo)致齒狀核-紅核-下橄欖核環(huán)路（dentato-rubro-olivary pathway，DROP）連接中斷，引發(fā)下橄欖核（inferior olivary nucleus，ION）跨突觸變性，進(jìn)一步導(dǎo)致ION 退行性肥大[1]。HOD常見的臨床表現(xiàn)包括腭肌陣攣、震顫、共濟(jì)失調(diào)等，在MRI上表現(xiàn)為特征性的ION肥大及T2WI高信號(hào)[2]。臨床上由于其部分癥狀的隱匿性、非特異性，及其病灶與腦梗死等病變的相似性，易導(dǎo)致漏診和誤診。HOD最常見的原因是腦血管病變，尤其是腦干的海綿狀血管瘤破裂和原發(fā)出血等[3]。及早明確診斷對(duì)合理正確地評(píng)估病情、及時(shí)治療和判斷預(yù)后意義重大。本研究對(duì)3 例腦干出血后繼發(fā)HOD 患者的病例資料進(jìn)行總結(jié)，以及歸納既往文獻(xiàn)中腦干出血后繼發(fā)HOD的報(bào)道，以期對(duì)本病的診治起一定借鑒作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2019～2021年就診于我院神經(jīng)內(nèi)科，依據(jù)病史、癥狀、體征結(jié)合影像學(xué)表現(xiàn)診斷為HOD 的患者3例。另對(duì)自1990年以來英文文獻(xiàn)中報(bào)道的腦干出血后繼發(fā)HOD 的病例通過PUBMED、EMBASE 數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)51篇。選取其中完全符合HOD臨床和影像特點(diǎn)，資料相對(duì)完整的臨床病例納入后續(xù)分析，最終納入病例39例。

1.2 方法

收集3 例HOD 患者的臨床和影像學(xué)資料，包括病史和臨床表現(xiàn)、原發(fā)病變部位、性質(zhì)、HOD癥狀距原發(fā)疾病的延遲時(shí)間、MRI特點(diǎn)、治療及轉(zhuǎn)歸。另外對(duì)納入的39例既往文獻(xiàn)報(bào)道的腦干出血繼發(fā)HOD病例的臨床和影像學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行詳細(xì)歸納整理。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

本組3 例患者為男性，平均年齡57.3 歲（52～66歲）；其中原發(fā)病變?yōu)楹＞d狀血管瘤出血1 例，原發(fā)性腦干出血2 例，見表1。既往患者39 例，男25 例（65.9%），女14 例（34.1%），平均年齡50.7 歲（27～75 歲）；原發(fā)病變?yōu)楹＞d狀血管瘤出血16 例（41.0%），原發(fā)性腦干出血23例（59.0%），見表2。

2.2 臨床表現(xiàn)

本組病例的臨床癥狀分別遲于原發(fā)疾病4月、3月、4月出現(xiàn)，主要臨床表現(xiàn)包括腭肌陣攣、頭暈、復(fù)視、共濟(jì)失調(diào)和眼球震顫（病例1），頭部震顫、共濟(jì)失調(diào)和眼球震顫（病例2），眼球震顫、言語不清和肢體偏癱（病例3），見表1。既往病例中，HOD延遲于原發(fā)病3月至15年出現(xiàn)（中位時(shí)間6月），主要與HOD有關(guān)的臨床表現(xiàn)包括腭肌陣攣（15/39，38.5%），肢體或頭部震顫（13/39，33.3%），眼球震顫（12/39，30.8%），構(gòu)音障礙（8/39，20.5%），共濟(jì)失調(diào)（7/39，17.9%）。其他較少見的表現(xiàn)包括視震蕩、復(fù)視、頭暈、面癱、吞咽困難和飲水嗆咳等，見表2。

2.3 HOD影像學(xué)改變與原發(fā)病變的關(guān)系

本組3例患者原發(fā)病變部位均在腦橋，病例1的原發(fā)疾病為右側(cè)腦橋海綿狀血管瘤破裂出血；病例2 為左側(cè)腦橋出血；病例3為腦干出血累及雙側(cè)，見圖1、表1。既往病例原發(fā)病變?cè)谀X橋或中腦，其中16 例（41.0%）為海綿狀血管瘤出血，其余23例（59.0%）為原發(fā)性腦干出血。單側(cè)ION 受累24 例（61.6%），其中單側(cè)病變對(duì)應(yīng)同側(cè)ION 受累21 例（53.8%），單側(cè)病變對(duì)應(yīng)對(duì)側(cè)ION 受累3 例（7.7%）；雙側(cè)ION 受累15 例（38.4%），其中雙側(cè)病變對(duì)應(yīng)雙側(cè)ION 受累10 例（25.6%），單側(cè)病變對(duì)應(yīng)雙側(cè)ION受累5例（12.8%），見表2。

表1 3例患者臨床及影像學(xué)表現(xiàn)

表2 既往腦干出血繼發(fā)HOD病例匯總

圖1 3例患者頭部MRI

2.4 治療與轉(zhuǎn)歸

本組3 例患者住院期間臨床癥狀均無明顯改善。出院后隨訪，1 例患者情況穩(wěn)定，無明顯加重（病例1，出院后3年隨訪），1例頭部震顫稍好轉(zhuǎn)（病例2，出院后8月隨訪），1 例死亡（病例3，出院后2年隨訪），見表1。既往文獻(xiàn)分析提示，腦干出血后繼發(fā)HOD 的治療方式包括藥物治療和手術(shù)治療。治療藥物主要有氯硝安定、心得安、鹽酸苯海索、左旋多巴、左乙拉西坦、加巴噴丁、乙哌立松、硫必利、美金剛、美托洛爾、注射肉毒素等；手術(shù)治療主要包括深部腦刺激、丘腦切除術(shù)等。納入統(tǒng)計(jì)分析的文獻(xiàn)中，使用藥物治療的患者有6/13 例獲得好轉(zhuǎn)，好轉(zhuǎn)率46.2%；手術(shù)治療3例，均明顯好轉(zhuǎn)。

3 討論

HOD 是由于DROP 病變所導(dǎo)致的一種少見疾病。該解剖環(huán)路涉及腦干和小腦，隸屬于精細(xì)反射弧的一部分：首先由小腦齒狀核（dentate nucleus，DN）的傳入纖維穿過小腦上腳（superior cerebellar peduncle，SCP）至對(duì)側(cè)紅核（red nucleus，RN），接著從中央被蓋束（central tegmental tract，CTT）下行進(jìn)入ION，又通過小腦腳下部的上升纖維將其傳入信息發(fā)送到對(duì)側(cè)小腦皮質(zhì)的浦肯野細(xì)胞，最終傳遞至同側(cè)DN，構(gòu)成了完整的Guillain-Mollaret三角[4]。該通路中大多數(shù)結(jié)構(gòu)的破壞都可引發(fā)跨突觸變性，造成遠(yuǎn)隔的ION 神經(jīng)元細(xì)胞肥大、空泡樣變性、膠質(zhì)細(xì)胞增生等病理改變，繼而引起HOD 的臨床癥狀。但是由ION 上升到對(duì)側(cè)DN 的橄欖齒狀纖維（即小腦下腳）并不參與HOD，它們提供ION 的突觸輸出，因此其中斷不會(huì)導(dǎo)致ION 的跨突觸退化[5]。引起HOD常見的原因包括腦卒中、血管畸形、腫瘤和與手術(shù)相關(guān)的醫(yī)源性損傷，其中腦干出血是HOD最重要的病因之一[6]。

臨床上HOD 最常見、最具診斷價(jià)值的特征是腭肌陣攣，表現(xiàn)為規(guī)律的1～3 Hz 節(jié)律的腭部肌肉收縮[7]。然而，既往報(bào)道顯示，所有HOD 中僅有20%～45%表現(xiàn)出這一體征[1]，這與本文腦干出血繼發(fā)HOD 的結(jié)果大體一致。腭肌陣攣的詳細(xì)機(jī)制不清，推測(cè)可能與迷走神經(jīng)疑核相連、控制腭肌運(yùn)動(dòng)的CTT受損，繼而導(dǎo)致HOD 有關(guān)[7]。眼球震顫是另一個(gè)HOD 的主要臨床表現(xiàn)，一般認(rèn)為其繼發(fā)于ION 抑制輸入的喪失和由此導(dǎo)致的ION神經(jīng)元的過度活動(dòng)[1]。肢體和/或頭部震顫在HOD中亦較常見。既往腦干出血繼發(fā)HOD的病例中有1/3 出現(xiàn)震顫，其中8 例表現(xiàn)為典型的Holmes 震顫（Holmes tremor，HT）。HT 通常表現(xiàn)為低頻、靜止性、意向性的不規(guī)則震顫或姿勢(shì)性震顫，多累及肢體近端肌群，其機(jī)制可能是多巴胺能和小腦-丘腦/小腦-橄欖核通路的聯(lián)合損傷[8]。雖然HT 多與HOD 相關(guān)，但是既往報(bào)道顯示其在HOD 中的整體發(fā)生率并不高，而腦干出血繼發(fā)的HOD 是HT 的主要病因之一[8]。還有部分患者出現(xiàn)無法歸結(jié)為典型HT的肢體/頭部震顫或共濟(jì)失調(diào)，可能是由于DROP 環(huán)路受損，導(dǎo)致協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)、調(diào)節(jié)張力的能力下降所致[5]。既往研究提示HOD患者共濟(jì)失調(diào)的發(fā)生率很高[3]，但值得注意的是部分文獻(xiàn)報(bào)道的共濟(jì)失調(diào)可能是腦干病變本身的癥狀而非繼發(fā)的HOD所致，而既往文獻(xiàn)分析僅將新發(fā)生的共濟(jì)失調(diào)歸結(jié)為HOD相關(guān)癥狀，因此比例相對(duì)較低。腦干出血繼發(fā)HOD尚有一些不典型或者非特異性臨床表現(xiàn)，如構(gòu)音障礙、復(fù)視、面癱等，并且病例之間差異較大。這也從另外的角度提示臨床醫(yī)師，當(dāng)腦干出血恢復(fù)期患者出現(xiàn)上述癥狀時(shí)，除了要考慮病變本身是否復(fù)發(fā)進(jìn)展以外，還需要警惕HOD。此外，本文結(jié)果提示，有約1/5 的腦干出血繼發(fā)HOD 的患者無明顯臨床癥狀，提示大量潛在HOD患者的可能性。

原發(fā)病灶和ION受累側(cè)之間的關(guān)系是另一個(gè)值得關(guān)注的問題。在DROP環(huán)路中，當(dāng)病變局限于單側(cè)RN或CTT 時(shí)，ION 肥大發(fā)生于原發(fā)病變同側(cè)；原發(fā)病變局限于單側(cè)DN或SCP時(shí)，ION肥大通常發(fā)生于對(duì)側(cè)；當(dāng)病變累及雙側(cè)RN、CTT、DN，或同時(shí)累及CTT 和SCP時(shí)，ION肥大可發(fā)生于雙側(cè)[3,6]。本組病例1出血部位與肥大的ION 均在右側(cè)，推測(cè)其累及右側(cè)RN 或CTT；病例3原發(fā)病變和ION均累及雙側(cè)，推測(cè)其損傷的是雙側(cè)DROP環(huán)路。在本組病例2（對(duì)側(cè)ION受累更明顯）和既往病例中，還出現(xiàn)了單側(cè)病變對(duì)應(yīng)雙側(cè)ION受累的現(xiàn)象，推測(cè)其原因可能有：其潛在的病變范圍影響了雙側(cè)的DROP 環(huán)路；同時(shí)累及單側(cè)CTT 和SCP。此外，對(duì)既往腦干出血繼發(fā)HOD 的回顧分析結(jié)果顯示，相比之前全因HOD 的報(bào)道，單側(cè)ION 受累比例明顯較高[9]，筆者推測(cè)這可能與原發(fā)疾?。X干出血）有關(guān)。隨著時(shí)間的推移，雙側(cè)HOD進(jìn)一步加重的可能性更大[6]，這與本組3 例患者的隨訪結(jié)果一致；而由于相當(dāng)部分患者缺乏預(yù)后信息，未能對(duì)既往病例進(jìn)行相關(guān)統(tǒng)計(jì)，也是本研究的局限性之一。

HOD的診斷主要依靠MRI，一般表現(xiàn)為T2WI高信號(hào)，T1WI 等或稍低信號(hào)，F(xiàn)LAIR、DWI、ADC 等或稍高信號(hào)[2]。T2WI 高信號(hào)較其他序列更為穩(wěn)定，一般用作診斷依據(jù)。既往研究描述了HOD的幾個(gè)病理階段：最初的24 h 無明顯變化，2～7 d ION 輕微退化，1～3 周ION 輕度肥大而無膠質(zhì)增生，8 個(gè)月至約3～4年星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元肥大，然后是ION 萎縮[4]。隨后有研究描述了一系列與這些病理階段相關(guān)的MRI 影像變化[4]。HOD 的MRI 改變可分為3 個(gè)階段：①ION 無肥大病變（發(fā)病后1月內(nèi)），T2WI 信號(hào)增高；②T2WI 信號(hào)持續(xù)增高伴ION肥大（發(fā)病后4月至3年）；③ION萎縮伴T2WI信號(hào)持續(xù)增高（發(fā)病后3年以上）。本組3例患者據(jù)其HOD影像學(xué)特點(diǎn)均處于第2階段，既往病例也基本符合他們的影像-病理階段。遺憾的是，由于常規(guī)MRI中不包含T2WI矢狀位掃描，未能夠多角度詳細(xì)了解本組病例下橄欖核的影像學(xué)改變。

HOD目前的治療手段仍以對(duì)癥處理為主，既往文獻(xiàn)報(bào)道了多種藥物在HOD 中的應(yīng)用。有研究稱苯二氮卓類藥物和卡馬西平對(duì)本病有一定效果，也有注射肉毒素治療嚴(yán)重腭肌陣攣的成功案例；左乙拉西坦、左旋多巴、鹽酸苯海索則對(duì)HOD 相關(guān)震顫的治療可能有效，大約一半的該類患者經(jīng)上述藥物的聯(lián)合治療震顫癥狀獲得好轉(zhuǎn)[10]；另有報(bào)道提示，應(yīng)用氯硝西泮、普瑞巴林、鹽酸美金剛及巴氯芬治療均無效，采用拉莫三嗪和放射治療甚至?xí)古R床癥狀加重[11]。本組病例使用氯硝西泮、鹽酸硫必利、鹽酸苯海索、鹽酸乙哌立松、替扎尼定均無明顯療效，其中1 例患者在出院后2年的隨訪中發(fā)現(xiàn)死亡，但遺憾的是家屬拒絕告知其詳細(xì)的死亡情況。對(duì)既往腦干出血繼發(fā)HOD的病例總結(jié)分析顯示，部分患者采用藥物治療也可獲得一定改善，包括鹽酸苯海索、左旋多巴、硫必利、氯硝西泮等。雖然既往報(bào)道和本次文獻(xiàn)回顧分析均提示血管因素引起的HOD對(duì)藥物治療反應(yīng)相對(duì)較佳，但總體上本病的藥物療效依然較有限。手術(shù)治療則可望為本病的治療提供新的途徑，包括植入慢性丘腦刺激器[12]、丘腦切除術(shù)[13]、立體定向消融手術(shù)等[14]。既往文獻(xiàn)中進(jìn)行手術(shù)治療的患者震顫癥狀均明顯改善，深部腦刺激可能成為腦干出血繼發(fā)HOD 中致殘震顫患者的較佳選擇[6]。

HOD 是一種少見的跨突觸神經(jīng)變性疾病，其中腦干出血是HOD 的重要病因。本研究在總結(jié)臨床病例的同時(shí)，對(duì)既往文獻(xiàn)中報(bào)道的腦干出血繼發(fā)的HOD亦首次進(jìn)行系統(tǒng)性分析?？偟膩碚f，DROP 區(qū)的原發(fā)病變和T2WI 高信號(hào)是診斷HOD 的要點(diǎn)；腦干出血繼發(fā)HOD 患者中ION 單側(cè)受累較多，出現(xiàn)HT 的比例相對(duì)高，對(duì)藥物治療的反應(yīng)相較于其他原因所致的HOD好，但總體效果依然有限；手術(shù)可能是治療該類患者嚴(yán)重震顫的有效手段。未來還需進(jìn)一步探索新的有效的干預(yù)措施，使患者的預(yù)后得到最大程度的改善。