左右半結(jié)直腸腫瘤轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)模型構(gòu)建及評(píng)價(jià)

葛宜枝，許艷，陳小軍，顧祥

0 引言

結(jié)直腸癌（colorectal cancer,CRC）的發(fā)病率和死亡率在全球排前三位，中國(guó)居前五位[1-2]，給社會(huì)和家庭帶來(lái)了極大的精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。約2/3的結(jié)直腸癌為散發(fā)性[3]，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，基因突變頻繁，極大地影響了治療及預(yù)后。早在1990年，Bufill教授就提出，以結(jié)腸脾曲為分界點(diǎn)，兩側(cè)的腸癌具有不同的生物和流行病學(xué)特性[4]。隨著對(duì)腫瘤不同原發(fā)部位研究的深入，結(jié)直腸癌是一種異質(zhì)性疾病已被業(yè)內(nèi)共識(shí)并寫(xiě)進(jìn)指南。直腸癌雖然在流行病和分子機(jī)制上與結(jié)腸相似，但也有其獨(dú)特的特點(diǎn)，有學(xué)者認(rèn)為應(yīng)該將直腸癌與左半結(jié)腸癌分開(kāi)進(jìn)行相關(guān)研究[5-6]。

有研究表明，15%以上的結(jié)直腸癌患者在診斷時(shí)就發(fā)生了肝轉(zhuǎn)移[7]。未經(jīng)治療的患者中位生存期僅6.9個(gè)月。肺是結(jié)直腸癌僅次于肝臟的第二大轉(zhuǎn)移部位，病程進(jìn)展較慢，預(yù)后相對(duì)較好[8]，具有其獨(dú)特的轉(zhuǎn)移和治療模式。但目前尚未有針對(duì)其的專(zhuān)家共識(shí)[9]。結(jié)直腸癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率約為10%～15%[10]，預(yù)后較差，臨床癥狀較重，并常合并其他部位的轉(zhuǎn)移，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[10]，因此應(yīng)該積極預(yù)防和治療，但目前關(guān)于結(jié)直腸癌骨轉(zhuǎn)移的臨床數(shù)據(jù)較少。結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)病率不到5%，但診斷時(shí)病程相對(duì)較晚，預(yù)后差[11]。MRI是腦轉(zhuǎn)移首選的影像學(xué)檢查，但費(fèi)用較高，尚未被推薦作為初診時(shí)的檢查手段。

基于以上原因和現(xiàn)狀，若能早期識(shí)別肝、肺、骨和腦轉(zhuǎn)移的影響因素，構(gòu)建可靠的模型來(lái)提高預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的能力，并積極采取相應(yīng)的診療措施，將對(duì)提高患者預(yù)后具有明顯的臨床獲益。有研究探討了原發(fā)部位不同的結(jié)直腸腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)的影響和預(yù)后因素[12-13]，但尚未見(jiàn)相關(guān)Nomogram模型構(gòu)建研究報(bào)道。本研究旨在通過(guò)篩選SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中結(jié)直腸癌患者信息，根據(jù)不同原發(fā)腫瘤部位進(jìn)行肝、肺、骨和腦轉(zhuǎn)移的影響因素分析并構(gòu)建轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)模型，以期幫助臨床醫(yī)生量化轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，更好地對(duì)病情進(jìn)行評(píng)估。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

從SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中篩選結(jié)直腸癌患者。數(shù)據(jù)通過(guò)SEER*Stat軟件（version 8.3.8，https://seer.cancer.gov/seerstat/）下載。由于肝、肺、骨和腦轉(zhuǎn)移信息只從2010年開(kāi)始記錄，因此，納入2010—2018年間診斷并記錄的患者。

1.2 數(shù)據(jù)篩選和分組

數(shù)據(jù)篩選時(shí)納入內(nèi)容包括：年齡、性別、種族、婚姻和保險(xiǎn)狀態(tài)、病理分級(jí)、T、N分期、病理類(lèi)型、原發(fā)腫瘤部位，診斷時(shí)肝、肺、骨和腦轉(zhuǎn)移狀態(tài)、CEA和嗜神經(jīng)侵襲狀態(tài)，以及生存時(shí)間和生存狀態(tài)。排除標(biāo)準(zhǔn)：報(bào)告來(lái)源僅為尸檢或死亡證明；患者生存資料不完整；轉(zhuǎn)移狀態(tài)未知。共有50 516例符合條件的結(jié)直腸癌患者。由于結(jié)直腸癌患者大部分為腺癌，且考慮到分組后部分病理類(lèi)型的例數(shù)更少，會(huì)影響分析結(jié)果，因此只選取腺癌病例進(jìn)行相關(guān)研究。最終，49 335例符合條件的患者被納入。根據(jù)結(jié)腸肝曲、結(jié)腸脾曲和直腸乙狀結(jié)腸交接部位，將患者分為右半結(jié)腸癌（right-sided colorectal cancer,LCC）、左半結(jié)腸癌（left-sided colorectal cancer,RCC）和直腸癌（rectal cancer,REC）三組。記錄為“橫結(jié)腸”和“未知部位”的病例未納入研究。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用多因素Logistic回歸分析各組結(jié)直腸腺癌患者轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)影響因素。根據(jù)Logistic分析結(jié)果，用R軟件（version 4.0.1）構(gòu)建轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)模型并用校正曲線和ROC曲線下面積AUC進(jìn)行評(píng)價(jià)。P值采用雙尾檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Nomogram圖可根據(jù)模型中各因素對(duì)轉(zhuǎn)移影響的大小，即回歸系數(shù)，進(jìn)行重新量化和賦值，計(jì)算出轉(zhuǎn)移發(fā)生的概率。

2 結(jié)果

2.1 預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)移變量篩選

多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示：三組患者肝轉(zhuǎn)移的共同保護(hù)性因素為：女性、非白人或黑人；而風(fēng)險(xiǎn)因素為N1和N2分期、病理分級(jí)為2和3級(jí)、CEA陽(yáng)性和嗜神經(jīng)侵犯。分組分析發(fā)現(xiàn)：在LCC組中保護(hù)性因素為年齡＞80歲，風(fēng)險(xiǎn)因素為病理分級(jí)4級(jí)。RCC組中風(fēng)險(xiǎn)因素為黑人。REC組中保護(hù)性因素為41～80歲，見(jiàn)圖1。

三組患者肺轉(zhuǎn)移的共同風(fēng)險(xiǎn)因素為：N1和N2分期、CEA陽(yáng)性。分組分析發(fā)現(xiàn)：LCC組和REC組的保護(hù)性因素為已婚。RCC組的保護(hù)性因素為女性；風(fēng)險(xiǎn)因素為病理分級(jí)2級(jí)。REC組風(fēng)險(xiǎn)因素為病理分級(jí)4級(jí)，見(jiàn)圖2。

三組患者骨轉(zhuǎn)移的共同風(fēng)險(xiǎn)因素為：N2分期和CEA陽(yáng)性。分組分析發(fā)現(xiàn)：RCC組的保護(hù)性因素為有醫(yī)保；風(fēng)險(xiǎn)因素為N1分期。REC組的保護(hù)性因素為61～80歲。

三組患者腦轉(zhuǎn)移的共同風(fēng)險(xiǎn)因素為CEA陽(yáng)性。分組分析發(fā)現(xiàn)：RCC組的風(fēng)險(xiǎn)因素為N2分期；REC組的風(fēng)險(xiǎn)因素為女性、N1和N2分期，見(jiàn)表1。

表1 診斷時(shí)發(fā)生骨或腦轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌的多因素Logistic回歸分析Table 1 Multiple logistic regression analysis of bone or brain metastasis in patients with CRC at diagnosis

2.2 Nomogram模型構(gòu)建和評(píng)價(jià)

根據(jù)上述Logistic回歸分析變量篩選結(jié)果和原發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)移部位，分別構(gòu)建Nomogram模型預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)移發(fā)生概率。由于肺、骨和腦轉(zhuǎn)移發(fā)生的病例數(shù)較少，因此，只構(gòu)建了預(yù)測(cè)肝轉(zhuǎn)移Nomogram模型，校正曲線顯示該模型具有較好的預(yù)測(cè)效果，見(jiàn)圖3。ROC曲線分析顯示，LCC預(yù)測(cè)肝轉(zhuǎn)移Nomogram模型的AUC為0.821（95%CI:0.813～0.830），RCC組模型的AUC值為0.841（95%CI: 0.833～0.848），REC組的AUC值為0.796（95%CI: 0.782～0.811），可見(jiàn)該模型預(yù)測(cè)效力較強(qiáng)。RCC和REC亞組的Logistic回歸中，未識(shí)別出病理分級(jí)4對(duì)肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生有影響。RCC亞組的Nomogram模型中，病理分級(jí)2和3級(jí)的OR值分別為1.49和1.37，見(jiàn)圖3B。REC亞組的Nomogram模型中，病理分級(jí)2和3級(jí)的OR值分別為1.64和1.63，見(jiàn)圖3C。由比值比（odds ratios,ORs）可見(jiàn)病理分級(jí)2級(jí)對(duì)肝轉(zhuǎn)移的影響風(fēng)險(xiǎn)比大于病理分級(jí)3級(jí)，Logistic回歸分析的結(jié)果與Nomogram預(yù)測(cè)模型結(jié)果一致。

上述結(jié)果表明，LCC、RCC和REC三組患者的Nomogram預(yù)后預(yù)測(cè)模型存在差異。既往部分研究把直腸納入左半結(jié)腸，本研究結(jié)果顯示，左半結(jié)腸和直腸存在差異，預(yù)后的預(yù)測(cè)模型并不通用。綜合三組模型的共同影響因素來(lái)看，N2分期在RCC患者組的肝轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)模型中占有最大比重。CEA對(duì)三個(gè)腫瘤位置的肝轉(zhuǎn)移均有明顯的預(yù)測(cè)預(yù)后作用。

3 討論

遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是影響結(jié)直腸癌患者預(yù)后的重要因素之一，顯著影響患者生存。臨床上，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者手術(shù)后5年生存率可高達(dá)30%～57%[7]。但80%～90%患者發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移時(shí)已失去手術(shù)機(jī)會(huì)，預(yù)后明顯差于可手術(shù)患者[14]。因此，利用多種有效手段對(duì)患者病情的評(píng)估、早期肝轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)、診療方案的選擇和提高患者預(yù)后，具有較高的臨床價(jià)值。由于左右半結(jié)直腸癌分子特征、發(fā)病機(jī)制以及臨床診療等方面均存在顯著差異，且大量回顧性分析數(shù)據(jù)均表明，不同原發(fā)部位的腫瘤患者，發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的可能性存在差異。且腫瘤原發(fā)位置已被證明是預(yù)后的獨(dú)立因素。因此，本研究旨在探究影響原發(fā)部位不同的結(jié)直腸癌患者轉(zhuǎn)移因素的差異，并構(gòu)建各自的預(yù)測(cè)模型，更好地選擇患者群體進(jìn)行評(píng)估。

癌胚抗原（CEA）作為消化道腫瘤標(biāo)志物已廣泛應(yīng)用于臨床腫瘤的預(yù)后監(jiān)測(cè)，但在診斷和篩查方面并沒(méi)有發(fā)揮明顯的作用。本研究顯示，CEA是結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)因素，這與臨床認(rèn)知一致。根據(jù)預(yù)測(cè)模型看，CEA預(yù)測(cè)效力較強(qiáng)，但與腫瘤原發(fā)位置無(wú)關(guān)。此外，N分期對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的影響也與腫瘤原發(fā)位置無(wú)關(guān)。腫瘤的組織病理學(xué)分級(jí)表明腫瘤的惡性程度，可為臨床治療和預(yù)后估計(jì)提供參考性依據(jù)，在本次肝轉(zhuǎn)移影響因素分析中被識(shí)別為風(fēng)險(xiǎn)因素，與腫瘤原發(fā)位置無(wú)關(guān)。此外，Logistic的ORs分析結(jié)果和Nomogram預(yù)測(cè)模型均顯示，病理分級(jí)2和3級(jí)患者比4級(jí)患者更容易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，這似乎與臨床認(rèn)知相悖，可能是由于分級(jí)越高，細(xì)胞分化程度越低，對(duì)治療越敏感，因此減少了潛在的微小轉(zhuǎn)移灶和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。此外，由于個(gè)體和腫瘤原發(fā)部位存在差異，因此組織學(xué)病理分級(jí)在左右半結(jié)直腸腫瘤中對(duì)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)權(quán)重可能存在差異，這也一定程度上反映了現(xiàn)有分級(jí)系統(tǒng)的不完善性，需要更加個(gè)體化的分型系統(tǒng)，如分子分型等，從而達(dá)到精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的診療目的。

既往研究證實(shí)，左半結(jié)腸腫瘤發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)較右半結(jié)腸更高。本次結(jié)果的預(yù)測(cè)模型也表明了，左半結(jié)腸癌中，與肝轉(zhuǎn)移相關(guān)的各影響因素占權(quán)重比更高，與既往認(rèn)知一致。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，左半、右半以及直腸癌患者診斷時(shí)發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的影響因素大致相似，但他們對(duì)轉(zhuǎn)移的影響權(quán)重存在差異。這除了與結(jié)直腸解剖、血供等臨床病理特征存在差異相關(guān)外，潛在的分子機(jī)制也與這種現(xiàn)象密不可分。

既往有研究總結(jié)了結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移的影響和預(yù)后因素，并建立了預(yù)測(cè)模型。但甚少有研究關(guān)注和分析腫瘤原發(fā)位置對(duì)結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移的影響。Han等[15]證明了腺癌、低分級(jí)、N+以及CEA與骨轉(zhuǎn)移相關(guān)。Huang等[16]構(gòu)建了肺轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)模型。Gaitanidis等[17]分析構(gòu)建了直腸癌患者肝、肺和骨轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)模型，并取得了良好的驗(yàn)證預(yù)測(cè)效果。Guo等[18]分析了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素并構(gòu)建了預(yù)測(cè)模型。目前關(guān)注結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的研究大多報(bào)道了轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后相關(guān)因素[19-22]，而風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型和腫瘤原發(fā)位置的關(guān)系尚未見(jiàn)報(bào)道?？紤]到結(jié)直腸腫瘤大多為腺癌，分組后其他腫瘤類(lèi)型數(shù)量較少，影響分析結(jié)果以及腺癌對(duì)轉(zhuǎn)移和預(yù)后的報(bào)道較多且結(jié)論明確。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不同原發(fā)部位的結(jié)直腸癌患者，其發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)存在差異。即使是相同的轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)因素，他們?cè)陬A(yù)測(cè)模型中的比例權(quán)重大不相同。

本研究仍存在一定的局限性：（1）所分析數(shù)據(jù)為回顧性，具有一定的時(shí)間跨度，由于診療觀念和指南的迅速更新，數(shù)據(jù)存在一定的選擇偏倚；（2）雖然研究的結(jié)果顯示了構(gòu)建的模型良好的預(yù)測(cè)能力，但未進(jìn)行外部數(shù)據(jù)的驗(yàn)證；（3）由于例數(shù)較少，不同原發(fā)腫瘤部位的肺、骨和腦轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)模型未能成功構(gòu)建，需要更多和多中心的數(shù)據(jù)來(lái)進(jìn)行研究。

綜上，本研究基于大樣本量數(shù)據(jù)研究了結(jié)直腸癌患者肝轉(zhuǎn)移和原發(fā)腫瘤部位的關(guān)系。本研究構(gòu)建的列線圖預(yù)測(cè)模型，具有良好的預(yù)測(cè)能力，有助于早期識(shí)別肝轉(zhuǎn)移發(fā)生的高風(fēng)險(xiǎn)患者，為臨床醫(yī)生和患者提供了對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行定量評(píng)估的參考。