晚期胃癌分子靶向治療研究進(jìn)展

王 璇

[山東第一醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院（山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院），山東 濟(jì)南 250031]

胃癌是目前世界上最常見的惡性腫瘤之一，根據(jù)2018年國(guó)家癌癥中心發(fā)布的最新數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)胃癌的發(fā)病率已居所有惡性腫瘤的第2位[1]。因早期胃癌一般無明顯癥狀，因此很多患者在發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于晚期，錯(cuò)過了手術(shù)治療的最佳時(shí)機(jī)。對(duì)于晚期胃癌患者，雖然化療可以延長(zhǎng)其生存期，并改善患者的生活質(zhì)量，但化療總的有效性仍有限，無法獲得較好的遠(yuǎn)期生存。隨著分子生物學(xué)的快速進(jìn)展，目前針對(duì)胃癌新的靶向藥物也在不斷被研發(fā)出來[2]。現(xiàn)對(duì)近幾年來胃癌分子靶向治療的現(xiàn)狀和進(jìn)展做一綜述。

1 表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑

表皮生長(zhǎng)因子受體（ epithelial growth factor receptor，EGFR）家族屬于Ⅰ型酪氨酸激酶受體家族，是一類跨膜糖蛋白受體酪氨酸激酶，位于細(xì)胞膜表面，其配體主要為表皮生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生 長(zhǎng) 因 子 -α（transforming growth factor-α，TGF-α）。目前其家族主要包括HER-1（EGFR）、HER-2（Neu）、HER-3和HER-4等四個(gè)成員，它們具有相似的結(jié)構(gòu)，由胞外配體結(jié)合域、跨膜域和胞內(nèi)酪氨酸激酶等結(jié)構(gòu)域組成，與腫瘤細(xì)胞的分裂、增殖、遷移、侵襲密切相關(guān)[3]。目前HER-1及HER-2為胃癌中研究較多的靶點(diǎn)。

1.1 西妥昔單抗 西妥昔單抗（Cetuximab，C225，愛必妥）是一種重組的人/鼠嵌合的IgG1型單克隆抗體，其為目前研究較多的一種靶向HER-1（EGFR）單克隆抗體，主要是通過與腫瘤細(xì)胞表面的EGFR結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性抑制EGFR與其天然配體EGF結(jié)合，阻斷胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)與增殖，進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡[4]。在一項(xiàng)以西妥昔單抗單藥對(duì)比西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康治療晚期胃癌的臨床研究中[5]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與西妥昔單抗單藥相比，聯(lián)合治療組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯下降，隨訪觀察1年后，兩組患者的中位生存期比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），該研究結(jié)果顯示對(duì)于晚期胃癌患者的治療，西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康具有較好的臨床療效，且患者不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低。

1.2 曲妥珠單抗 曲妥珠單抗（trastuzumab）是重組人源化抗HER－2（human epidermal growth factor receptor-2）的IgG1單抗，能特異性的作用于HER-2胞外區(qū)，從而抑制HER-2的激活和HER-2介導(dǎo)的信號(hào)通路，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用，臨床研究顯示Her-2在7%～43%的患者中可出現(xiàn)基因突變或過表達(dá)，為目前臨床上第一個(gè)被證實(shí)對(duì)于晚期胃癌患者可獲益的分子靶向藥物。在ToGA實(shí)驗(yàn)研究中[6]，將入組的HER-2陽性患者隨機(jī)分為單純化療組和曲妥珠單抗聯(lián)合化療組，結(jié)果顯示曲妥珠單抗聯(lián)合化療組較單純化療組OS明顯延長(zhǎng)，并且沒有增加治療的相關(guān)毒副反應(yīng)，該研究確立了曲妥珠單抗聯(lián)合化療一線治療HER-2陽性進(jìn)展期/轉(zhuǎn)移胃癌的地位。在近幾年的研究中，目前曲妥珠單抗衍生藥物德魯替康（DS-8201）已被成功研制，這是一種抗體與藥物的結(jié)合物，主要是由抗HER2抗體及可裂解的四肽連接體與細(xì)胞毒性拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑構(gòu)成，在一項(xiàng)隨機(jī)的II期臨床試驗(yàn)中[7]，研究結(jié)果顯示與標(biāo)準(zhǔn)化療相比，該藥物能顯著延長(zhǎng)HER2陽性胃和胃食管交界處腺癌患者的OS和PFS。因此，曲妥珠單抗的出現(xiàn)顯著改善了HER2陽性胃癌患者的治療模式。

1.3 帕尼單抗 帕尼單抗（Vectibix，Panitumumab）是一種完全人源化IgG2抗EGFR單克隆抗體，其作用機(jī)制主要是與EGFR結(jié)合后，能通過阻斷EGFR與EGF或TGF-α的結(jié)合，從而達(dá)到抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)的目的。在劉歡等[8]進(jìn)行的臨床研究中，其將單純化療組與化療聯(lián)合帕尼單抗治療結(jié)直腸癌老年患者進(jìn)行對(duì)比分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)化療聯(lián)合單抗治療有效率明顯高于單純化療（P＜0.05），兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，P＞0.05，表明帕尼單抗在老年結(jié)直腸癌患者臨床治療中療效顯著。另一研究發(fā)現(xiàn)帕尼單抗有抑制表皮生長(zhǎng)因子的作用，在臨床胃癌及食管癌患者治療中，能顯著降低患者的總生存期及無進(jìn)展生存期[9]。要進(jìn)一步的臨床實(shí)驗(yàn)去研究證實(shí)。

2.2 阿帕替尼 阿帕替尼（apatinib）是我國(guó)自主研發(fā)的小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI），其作用靶點(diǎn)包括VEGFR-2、c-Kit、c-Src和RET基因，其中VEGFR-2為主要作用靶點(diǎn)。一項(xiàng)關(guān)于阿帕替尼治療晚期胃癌或胃食管交界癌患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)[15]，該實(shí)驗(yàn)納入的267例患者為既往接受過至少二線以上化療的患者，其中阿帕替尼組176例，安慰劑組91例，結(jié)果顯示阿帕替尼組對(duì)比安慰劑組PFS（2.6個(gè)月vs 1.8個(gè)月，P＜0.001）和中位OS（6.5個(gè)月vs 4.7個(gè)月，P=0.0149）均明顯延長(zhǎng)，顯示患者明顯獲益，并且藥物的不良反應(yīng)可控。因此，阿帕替尼在我國(guó)已被批準(zhǔn)為晚期胃癌或胃食管結(jié)合部癌的二線用藥。

2 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑

3 其他靶點(diǎn)治療

腫瘤是一種血管依賴性疾病，其在生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移過程中離不開新生血管的形成，而血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）是腫瘤血管生成的重要細(xì)胞因子，VEGF家族包括:VEGF－A、B、C、D、E和PGF（胎盤生長(zhǎng)因子）6個(gè)家庭成員，其受體VEGFR包括VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3[10]。研究發(fā)現(xiàn)VEGF-A是腫瘤血管生成最強(qiáng)的內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子，其可通過與VEGFR-1和VEGFR-2相結(jié)合，進(jìn)而刺激腫瘤新血管的生成，促進(jìn)腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移[11]。因此，目前臨床上研究的針對(duì)VEGF及其受體的靶向藥物正在探索應(yīng)用于晚期胃癌的治療。

2.1 雷莫蘆單抗 雷莫蘆單抗（ramucirumab）是一種抗VEGFR-2的人源化IgG1單克隆抗體，其能通過與VEGFR-2特異性的相結(jié)合，從而抑制VEGF刺激內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，最終達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的,目前雷莫蘆單抗已獲FDA批準(zhǔn)單藥或與化療藥物紫杉醇聯(lián)合應(yīng)用于胃癌患者的二線治療[12]。最近在一項(xiàng)已經(jīng)完成的臨床研究中[13]，研究者將雷莫蘆單抗單藥應(yīng)用于氟尿嘧啶或紫杉類無效的晚期胃腺癌患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)用藥后取得了滿意的治療效果，且患者對(duì)于藥物均可耐受。但在另一項(xiàng)Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)[14]主要是研究雷莫蘆單抗聯(lián)合化療對(duì)比單純化療一線治療HER-2陰性轉(zhuǎn)移性胃癌，結(jié)果顯示患者OS和ORR均無明顯改善，因此，雷莫蘆單抗在晚期胃癌一線治療方面的療效仍需

3.1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑 免疫檢查點(diǎn)是一種免疫系統(tǒng)的抑制信號(hào)通路，既能調(diào)節(jié)外周組織的免疫應(yīng)答以避免引起組織的損傷，同時(shí)還能保持自身抗原的忽視。腫瘤細(xì)胞具有逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視和殺傷的生物學(xué)特征，其主要是通過調(diào)控免疫檢查點(diǎn)的活性來達(dá)到逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)測(cè)。而免疫檢查點(diǎn)抑制劑可通過抑制腫瘤細(xì)胞的免疫逃避系統(tǒng)，在惡性腫瘤的治療方面發(fā)揮重要作用。目前已應(yīng)用于臨床研究的免疫檢查點(diǎn)抑制劑主要有PD-1、PD-L1 及 CTLA-4[16]。

細(xì)胞程序化死亡受體-1（programmed cell death protein-1，PD-1）可在激活的T細(xì)胞表面高表達(dá)，并與其配體（ligand 1，PD-L1）結(jié)合，從而抑制T細(xì)胞的活化，使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生免疫逃逸。利用抗PD-1的單克隆抗體可阻斷免疫檢查點(diǎn)，從而激活T細(xì)胞來發(fā)揮殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。目前已知的抗PD-1的單克隆抗體主要有帕博利珠單抗（pembrolizumab）和納武單抗（nivolumab）兩種。KEYNOTE－012研究主要觀察晚期胃癌患者應(yīng)用pembrolizumab的療效，該研究共納入了39例PD-L1陽性的晚期胃癌患者，研究結(jié)果顯示截至隨訪8.8個(gè)月患者客觀緩解率可達(dá)22.2%，并且療效評(píng)價(jià)穩(wěn)定的患者比例達(dá)13.9%。另一項(xiàng)關(guān)于nivolumab治療晚期胃癌患者的臨床研究[17]結(jié)果顯示中位OS為5個(gè)月，患者的臨床治療應(yīng)答率為12%，同時(shí)發(fā)現(xiàn)其應(yīng)答率與患者的PD-L1表達(dá)情況無明顯相關(guān)性。在另一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)研究[18]中，主要觀察nivolumab應(yīng)用于晚期HER2陰性的胃癌或者胃食管交界腺癌的一線治療的療效與安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)nivolumab聯(lián)合化療（卡培他濱+奧沙利鉑）在治療晚期HER2陰性的胃癌或者胃食管交界腺癌患者中取得了較好的療效，且患者不良反應(yīng)發(fā)生率低。因此，nivolumab在晚期胃癌患者臨床治療中是安全有效的。

細(xì)胞毒T細(xì)胞淋巴抗原-4（CTLA-4）可以抑制免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)因子，與抗原呈遞細(xì)胞上的B7配體相結(jié)合，從而抑制T細(xì)胞的活化。通過抑制CTLA-4可促使T細(xì)胞持續(xù)活化，激活自身的免疫細(xì)胞來殺傷腫瘤細(xì)胞，進(jìn)而發(fā)揮出更好的抗腫瘤作用。目前已應(yīng)用于臨床實(shí)驗(yàn)研究的CTLA-4抑制劑主要有Tremelimumab和Ipilimumab，其臨床治療效果仍有待進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)研究去證實(shí)。

3.2 細(xì)胞周期抑制劑 腫瘤是一種細(xì)胞周期調(diào)控機(jī)制障礙性疾病，研究發(fā)現(xiàn)其在細(xì)胞周期調(diào)控中起作用的主要是三種分子類型，分別為細(xì)胞周期蛋白、周期蛋白依賴性激酶（CDKs）和周期蛋白依賴性激酶抑制劑（CKIs）。CDK主要是通過與細(xì)胞周期蛋白相結(jié)合，促使細(xì)胞跨越細(xì)胞周期各時(shí)相轉(zhuǎn)換的限制點(diǎn)。目前研究還發(fā)現(xiàn)CDK也能與CKI相結(jié)合，從而抑制細(xì)胞周期，同時(shí)可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，最終使腫瘤細(xì)胞增殖停滯于細(xì)胞周期的某個(gè)時(shí)相，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的目的[19]。Flavopiridol 是一種半合成的類黃酮 CKI，是目前臨床上最早研究評(píng)估應(yīng)用于胃癌患者治療的細(xì)胞周期抑制劑，其主要是通過抑制細(xì)胞mRNA 的轉(zhuǎn)錄，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖有關(guān)的蛋白表達(dá)停止。但研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)Flavopiridol單藥用于臨床胃癌患者的治療中并未取得滿意效果，只是發(fā)現(xiàn)其在聯(lián)合化療方案治療晚期胃癌患者中有一定的療效。

3.3 靶向c-Met C-MET是一種表達(dá)于上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞表面的膜受體酪氨酸激酶，可通過與肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（hepatocyte growth factor，HGF）相結(jié)合，導(dǎo)致c-Met胞質(zhì)內(nèi)酪氨酸殘基自身的磷酸化，進(jìn)而激活HGF/MET信號(hào)通路，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖和遷移的目的。研究發(fā)現(xiàn)有10%～20%的胃癌患者存在MET基因的擴(kuò)增，并且和胃癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及不良預(yù)后有一定的相關(guān)性。Rilotumumab是一種完全人源化單克隆抗體，通過抑制HGF發(fā)揮抗腫瘤作用[20]。

3.4 mTOR信號(hào)通路 mTOR是一種絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶，為雷帕霉素靶點(diǎn)，位于PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路的下游，其可通過對(duì)信號(hào)通路的調(diào)節(jié)來調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖和凋亡，mTOR在胃癌組織中表達(dá)率較高，因此臨床上可通過抑制mTOR的激活來發(fā)揮抗腫瘤作用。依維莫司為一種口服的mTOR抑制劑，可通過阻斷mTOR信號(hào)通路的傳導(dǎo)來抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖。目前雖有一些研究發(fā)現(xiàn)依維莫司在既往接受過治療后進(jìn)展的晚期胃癌患者中有一定的療效，但在一項(xiàng)國(guó)際性的雙盲Ⅲ期臨床試驗(yàn)及 RADPAC Ⅲ期臨床研究中患者均未能從依維莫司治療中獲益[21]。

3.5 其他靶點(diǎn)抑制劑 除上述治療胃癌方面的經(jīng)典通路及靶向藥物外，臨床上還有很多其他胃癌治療方面的靶向藥物在研究中。如抗EGFR酪氨酸激酶抑制劑、帕妥珠單抗[22]、拉帕替尼[23]、T-DM1[24]、PI3K信號(hào)通路抑制劑、PARP抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶（ MMP）抑制劑、COX-2抑制劑等，這些靶向藥物的研究也是臨床胃癌患者治療的一個(gè)重要發(fā)展方向，并在胃癌靶向治療發(fā)展過程中起到一定的作用。因此，關(guān)于這些靶點(diǎn)的進(jìn)一步研究仍需要大量的臨床試驗(yàn)去驗(yàn)證。

綜上所述，雖然近期有關(guān)晚期胃癌靶向治療的藥物研究比較多，但與目前臨床上肺癌、結(jié)直腸癌和乳腺癌等靶向治療所取得的明顯進(jìn)展相比，胃癌在靶向治療方面的進(jìn)展仍比較緩慢，目前僅有曲妥珠單抗、雷莫蘆單抗和阿帕替尼在Ⅲ期臨床研究中被證實(shí)對(duì)于晚期胃癌患者的治療有效，而且最早被批準(zhǔn)應(yīng)用于晚期胃癌治療的曲妥珠單抗的適應(yīng)人群在胃癌患者中僅占20%左右?？偨Y(jié)分析其可能的原因主要有以下幾個(gè)方面：（1）在已有的靶向藥物實(shí)驗(yàn)研究中入組人群沒有明確的篩選指標(biāo)，即缺乏特異度更強(qiáng)的生物學(xué)標(biāo)志物來篩選可能獲益的胃癌患者。（2）由于胃癌組織特有的高度異質(zhì)性，導(dǎo)致一些靶向藥物僅對(duì)某一特異亞型的胃癌患者有效。（3）靶向藥物與化療方案聯(lián)合方面，如何選擇更合適的化療方案聯(lián)合治療顯得更為重要。（4）靶向藥物在治療中過快產(chǎn)生耐藥性等。針對(duì)這些問題，在下步的研究中如何尋找一些特異性的生物學(xué)標(biāo)記物對(duì)胃癌進(jìn)行更細(xì)致化的分型，更好的根據(jù)分子標(biāo)志物篩選合適的入組患者，并選擇合適的化療方案聯(lián)合治療，相信新的靶向藥物在晚期胃癌治療方面將會(huì)獲得更好的療效。