乳腺浸潤性惡性腺肌上皮瘤臨床病理學(xué)分析

屈傳貴，董晨羽

（1鄆城縣人民醫(yī)院，山東 鄆城 274700；2中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院，廣東 廣州 510630）

乳腺腺肌上皮瘤（AME）是由腺上皮和突出增生的肌上皮構(gòu)成的雙相型腫瘤，成分之一或同時惡性則為惡性AME[1]。該類腫瘤罕見，占乳腺腫瘤的1%以下，組織學(xué)表現(xiàn)復(fù)雜，組織構(gòu)型模式異質(zhì)性大，故極易導(dǎo)致誤診[2-4]。本文報告1例惡性AME，對其臨床病理特征進行分析，旨在提高大家對該病的認識，精準診斷，為臨床治療提供依據(jù)。

患者女，49歲。左側(cè)乳腺腫塊3年，近期生長快，伴脹感和不時隱痛。專科查體雙乳對稱，形態(tài)如常。左乳頭輕度內(nèi)陷，無糜爛和溢液，皮色正常，無橘皮樣外觀。于內(nèi)下象限觸及直徑約 3 cm大小的包塊，質(zhì)硬、界清、活動可，觸痛不明顯，腋側(cè)淋巴結(jié)未捫及腫大。鉬靶X線：左乳內(nèi)下象限局限性高密度影，邊界不清，范圍3.3 cm×2.9 cm，密度不均，左乳頭下方可見粗大鈣化灶，結(jié)論：左乳BI-RADS:4C。B超：于左乳7-9點探及3.3 cm×2.3 cm囊實性團塊，實性為主，邊界尚清，形態(tài)欠規(guī)則，實性區(qū)點狀強回聲（圖1），CDFI示血流信號，結(jié)果提示：左乳腺囊實性包塊，BI-RADS:4B。臨床診斷：左乳癌？于2018年3月29日行術(shù)中冰凍檢查，快速病理報告：左乳癌，類型待常規(guī)。臨床遂行改良根治性手術(shù)，術(shù)后標本送常規(guī)病理。

圖1 B超示囊實性團塊，邊界清，形態(tài)欠規(guī)則

檢查方法及結(jié)果：冰凍后標本及改良根治乳腺標本，經(jīng)10%中性甲醛充分固定，常規(guī)石蠟切片，HE染色。免疫組化采用EnVision兩步法，一抗購自邁新公司，按說明書操作。（1）巨檢：快速組織1塊，體積4 cm×3 cm×2 cm，附淡黃色脂肪，切面見腫瘤3 cm×2.5 cm大小，灰白，粗糙，有裂隙和小囊腔，質(zhì)脆，無包膜。常規(guī)改良根治標本中所附乳頭輕度內(nèi)陷，其下方手術(shù)缺損區(qū)邊緣見殘存瘤組織，約0.5 cm大小，灰白色。腋窩側(cè)檢出淋巴結(jié)15枚，長徑0.3 cm～1.0 cm，灰紅色，質(zhì)細膩。（2）鏡檢：乳頭下方殘存腫瘤未累及乳腺導(dǎo)管，未見paget樣浸潤乳頭部位皮膚，組織學(xué)大致同腫瘤主體周邊瘤組織，由腺上皮和肌上皮構(gòu)成雙相套管樣結(jié)構(gòu)，小葉狀或腺病樣分布（圖2）。腺上皮立方或扁平，胞質(zhì)紅染。肌上皮胞質(zhì)透明，核異型性小，單層或多層繞以腺上皮周圍，管腔內(nèi)有紅染物。部分缺少腺上皮，由純的透明細胞肌上皮圍成空管或為實性透明細胞小巢團（圖3）。腫瘤的主體由大小不一的實性巢團和伴囊腔裂隙的瘤組織構(gòu)成。呈分葉結(jié)節(jié)狀和乳頭狀構(gòu)型，部分結(jié)節(jié)融合，可見侵犯脂肪組織（圖4）。部分瘤巢著色淺淡，主要由胞質(zhì)透明的多邊形細胞構(gòu)成，核增大，中度異型，瘤細胞間見纖細的嗜酸性玻璃膜樣物沉積，伴有粘液變性和壞死（圖5）。部分瘤巢著色較深，巢團融合，其內(nèi)瘤細胞密度大，胞質(zhì)少，半透明或嗜酸，核異型顯著，核質(zhì)比高，染色質(zhì)空泡狀或塊狀，核仁明顯，形似上皮樣和漿樣肌上皮，或為基底樣細胞。分裂相可見（3～5個/10HPF）。見粗細不一的纖維血管芯，構(gòu)成乳頭狀結(jié)構(gòu)和鹿角樣腺樣腔隙。瘤巢內(nèi)假腺腔充以淡藍色粘液。還見到微囊腔、粘液上皮化生、鱗化、灶狀泡沫樣細胞（圖7-9）。腫瘤間質(zhì)為纖維結(jié)締組織，寬窄不等，伴粘液變性和淋巴細胞浸潤。未見脈管和神經(jīng)侵犯，腋側(cè)淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移（0/15）。（3）免疫組化：ER（-）、PR（-）、HER2（0）、Ki67（+，30%～50%）。腺上皮不同程度表達CK8/18、CK5/6、Cam5.2、E-cadherin、GATA3、CD117， 肌 上 皮 表 達 P63、S-100、Calponin、SOX-10，基底樣細胞不表達肌上皮標記。

圖2 周邊病變雙相套管樣結(jié)構(gòu)，葉狀分布，管腔內(nèi)嗜酸性物（HE染色，中倍放大）

圖3 雙相套管樣結(jié)構(gòu)、實性小巢團和粘液柱狀上皮化生（HE染色，中倍放大）

圖4 實性巢團、囊腔裂隙，結(jié)節(jié)融合和脂肪侵犯（HE染色，低低倍放大）

圖5 胞質(zhì)透明中度異型多邊形細胞，纖細的嗜酸性玻璃膜樣物，伴粘液變性和壞死（HE染色，中倍放大）

圖6 著色深瘤巢和假小管，纖維間質(zhì)粘液變性和粗芯的乳頭狀結(jié)構(gòu)（HE染色，低倍放大）

圖7 實性乳頭結(jié)構(gòu)、鹿角樣腔隙的腺管及粘液柱狀上皮化生（HE染色，中倍放大）

圖8 實性乳頭結(jié)構(gòu)、灶狀泡沫樣細胞（HE染色，中倍放大）

圖9 實性瘤巢，肌上皮細胞密度大，異型顯著，核仁明顯，或為基底樣細胞，可見核分裂（HE染色，高倍放大）

病理診斷：左乳腺浸潤性惡性腺肌上皮瘤。

術(shù)后AC方案化療，隨訪至今4年余，無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，健康狀況良好。

討論

AME大多為良性，少數(shù)復(fù)發(fā)，可以惡變，甚至發(fā)生轉(zhuǎn)移。惡性AME系乳腺導(dǎo)管腺上皮和突出增生的肌上皮成分之一或同時呈現(xiàn)惡性。該類腫瘤臨床罕見，文獻多為個案報道[3-4]，未見發(fā)病率的統(tǒng)計報道。惡性AME好發(fā)于中老年女性[5]。兩側(cè)乳腺均可受累，多位于乳腺中部，臨床觸及單發(fā)腫塊，最大徑達10 cm，偶伴乳頭溢液。影像學(xué)B超探及實性或囊實性分葉狀塊影，低回聲或復(fù)雜回聲。鉬靶X線通常顯示單發(fā)腫塊，界限清楚，有時與纖維腺瘤難以區(qū)分。本例患者相對年輕（49歲），腫瘤位于內(nèi)下象限，乳頭根部受累，至乳頭輕度內(nèi)陷，但瘤組織未侵犯輸乳管道和乳頭皮膚，臨床表現(xiàn)無乳頭溢液和濕疹，有其病理學(xué)基礎(chǔ)。

乳腺腺肌上皮腫瘤含有腺上皮和肌上皮兩類細胞。腺上皮呈立方形或扁平，胞質(zhì)嗜酸，可黏液柱狀上皮化生，鱗化、皮脂腺分化和大汗腺化生，惡性腺上皮可表現(xiàn)為非特殊浸潤性癌、小葉癌、特殊類型乳腺癌的形態(tài)。肌上皮形態(tài)多樣，表現(xiàn)為透明、梭形、上皮樣、漿細胞樣，還見有失去肌上皮免疫表型的基底樣細胞。上述細胞構(gòu)成管狀、分葉狀、梭形細胞和腺病變異型四種組織構(gòu)型模式，還可出現(xiàn)乳頭狀、巢團狀和混合型的結(jié)構(gòu)模式，故該類腫瘤組織學(xué)表現(xiàn)復(fù)雜，組織構(gòu)型模式異質(zhì)性大。相關(guān)文獻[2]將該類腫瘤更加細化。全部滿足以下5個條件的為惡性AME，僅部分具有的為非典型AME，都不具備則為AME。這5個條件是腺上皮或肌上皮成分過度生長；細胞重度異型；浸潤性生長；核分裂象＞3個/10HPF；腫瘤性壞死。惡性AME包括3種亞型：原位型、浸潤性和AME伴浸潤性癌（碰撞）。在惡性AME總能見到典型的AME成分。本例可見經(jīng)典的AME區(qū)域，腫瘤浸潤脂肪組織，肌上皮過度增生，細胞密度大，異型顯著，可見壞死，分裂象3～5/10 HPF，Ki67指數(shù)高（30%～50%），符合浸潤性惡性AME診斷標準，診斷本病成立。

惡性AME多呈三陰表型，Ki67指數(shù)高。本例腺上皮不同程度表達CK8/18、CK5/6、Cam5.2、E-cadherin、GATA3、CD117，肌上皮表達 CK5/6、P63、S-100、Calponin、SOX-10， 基底樣細胞失去肌上皮免疫標記。本例也觀察到腺上皮和肌上皮形態(tài)與免疫表型不一致的情況[1-2]。

多種乳腺病變和皮膚腫瘤都可伴有肌上皮增生，或組織結(jié)構(gòu)模式與本瘤相似，應(yīng)注意與如下病變相鑒別：（1）非典型微腺性腺?。何⑾傩韵俨”憩F(xiàn)為單層S-100陽性的腺上皮圍成小管，彌散于纖維脂肪組織中。當其復(fù)雜增生伴細胞異型，呈現(xiàn)非典型性，甚至發(fā)展為浸潤性癌[6]時，其組織學(xué)構(gòu)型與本病相似，但其缺少肌上皮是鑒別要點。（2）乳腺腺樣囊性癌：屬于惡性上皮肌上皮腫瘤的特殊類型[1]，由上皮、肌上皮和嗜酸性基底膜樣物按不同比例混合，表現(xiàn)為管梁狀、篩狀和實體型，具有真小管和假腺腔特征。乳腺浸潤性惡性腺肌上皮瘤也可出現(xiàn)局灶性的“真小管和假腺腔”，實性巢狀結(jié)構(gòu)近似腺樣囊性癌的實體型。盡管兩者形態(tài)結(jié)構(gòu)有重疊，但本瘤缺少經(jīng)典的篩狀結(jié)構(gòu)，且具有經(jīng)典的AME形態(tài)。C-myb（+）支持腺樣囊性癌。文獻[7-8]中有惡性AME表現(xiàn)為腺樣囊性癌組織學(xué)形態(tài)的報道，也有報道起源于AME的乳腺腺樣囊性癌案例。（3）乳腺肌上皮腫瘤：完全由肌上皮構(gòu)成的腫瘤，可為肌上皮瘤或為惡性肌上皮瘤（癌），或歸類于梭形細胞化生性癌中。此類腫瘤缺少腺上皮成分，沒有典型的AME背景。（4）乳腺多形性腺瘤：和發(fā)生在涎腺的多形性腺瘤組織學(xué)表現(xiàn)大致相同，有典型的軟骨粘液樣區(qū)域，組織學(xué)構(gòu)成與本瘤不同。（5）乳腺腺病、管狀腺瘤、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀腫瘤等，此類病變中均可呈現(xiàn)腺上皮和肌上皮的增生，有時肌上皮增生相當明顯，但均不如腺肌上皮腫瘤中肌上皮增生的那么顯著和突出，他們有自身獨特的組織學(xué)圖像，與之不難區(qū)分。（6）表現(xiàn)為透明細胞的腫瘤：非特殊型透明細胞型浸潤性癌、小葉癌、皮脂腺癌、脂質(zhì)腺癌、腺泡細胞癌、透明細胞汗腺瘤等。前5種均為腺上皮惡性腫瘤，缺少肌上皮。后者盡管有分泌腺上皮和肌上皮兩種成分，但屬于小汗腺腫瘤，與皮膚關(guān)系密切，位置表淺，非乳腺實質(zhì)發(fā)生。

乳腺腺肌上皮腫瘤治療手段應(yīng)首選手術(shù)[1]。AME多數(shù)為良性，預(yù)后好，少數(shù)有復(fù)發(fā)和惡性潛能或惡變。惡性AME有肺轉(zhuǎn)移和死亡報道[9-10]。準確診斷的不典型AME，擴大手術(shù)切除范圍是合理的，但不宜過度治療。惡性AME應(yīng)該判斷屬于原位、浸潤性、AME伴浸潤性癌中的哪種情況以及惡性成分。依據(jù)惡性AME的種類和病期的不同，行改良根治、保乳手術(shù)或擴切手術(shù)以及術(shù)后是否放化療，選擇不同的治療策略。選擇治療方案時，要注意惡性AME多呈三陰表型，與常見乳癌分子分型中的基底細胞樣型三陰是不等同的。ER陽性患者，可考慮內(nèi)分泌激素抑制劑治療[1,2]。本例行改良根治術(shù)后，再行AC常規(guī)化療，病程已達7年之久，系統(tǒng)查體未見復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，健康狀況良好，提示該例為非高度惡性。