陳爽,張麗霞,2,張綠園,魏宇嬌,倘孟瑩,陳文黎
美國眼科學(xué)會(huì)在2017年發(fā)布的新版弱視臨床指南[1](preferred practice pattern,PPP)中,將弱視定義為視覺圖像處理異常導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙,表現(xiàn)為單眼或少見的雙眼最佳矯正視力(best corrected visual acuity,BCVA)低下,通常見于無眼部其他器質(zhì)性病變者。弱視眼同時(shí)存在對(duì)比敏感度和調(diào)節(jié)功能異常,通常對(duì)側(cè)眼亦存在細(xì)微病變,往往不易察覺。因此,抓住兒童視覺發(fā)育關(guān)鍵期,早發(fā)現(xiàn)、早治療是保證療效的關(guān)鍵[2-3]。國內(nèi)多支持屈光矯正、遮蓋療法、光學(xué)壓抑、精細(xì)訓(xùn)練等療法[4],而單純的西醫(yī)常規(guī)治療存在遮蓋性弱視、藥物潛在副作用等限制[5]。近年來,針刺對(duì)弱視的療效被逐漸證實(shí)[6],尤其針刺聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療,可有效提高兒童青少年弱視治愈率,且安全性高、副作用少。目前弱視相關(guān)指南尚無具體針刺療法干預(yù)措施[7],近年來許多隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT)已對(duì)其療效和安全性進(jìn)行了研究,但這些文獻(xiàn)質(zhì)量尚未得到系統(tǒng)評(píng)估。因此,本研究將對(duì)2010年—2020年相關(guān)研究進(jìn)行Meta分析,并運(yùn)用GRADE證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)對(duì)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行評(píng)級(jí),力求客觀評(píng)價(jià)針刺干預(yù)弱視的臨床療效和安全性,以期為今后臨床治療提供借鑒。
通過計(jì)算機(jī)全面檢索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang)、Cochrane 圖書館(Cochrane Library)、PubMed、荷蘭醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(EMbase)共6 個(gè)數(shù)據(jù)庫,自2010年1月1日—2020年11月30日針刺治療兒童青少年弱視的相關(guān)RCT 研究及文獻(xiàn)。采用主題詞與自由詞等相互結(jié)合的方式進(jìn)行文獻(xiàn)檢索。其中弱視包括中文檢索詞“弱視”“單純性弱視”“弱視眼”和英文檢索詞“amblyopia”“simple amblyopia”“amblyopic eye”“l(fā)azy eye”;針刺包括中文檢索詞“針刺”“針灸”“頭針”“體針”“眼針”“腹針”“電針”“梅花針”“溫針”“皮內(nèi)針”和英文檢索詞“acupuncture”“scalp acupuncture”“body acupuncture”“eye-acupuncture” “abdominal acupuncture”“electroacupuncture”“pyonex”“warm acupuncture”“intradermal needling”。
(1)研究類型:RCT,無語種限制。(2)研究對(duì)象:研究中明確提及被診斷為弱視的兒童青少年患者。(3)干預(yù)措施:治療組采用針刺聯(lián)合常規(guī)治療,或以針刺聯(lián)合常規(guī)治療為主,其它中醫(yī)療法為輔;對(duì)照組采用西醫(yī)常規(guī)治療。(4)結(jié)局指標(biāo):可直接獲得或通過計(jì)算得到的總有效率、BCVA、弱視程度改善情況、立體視覺、依從性、滿意度及不良反應(yīng)等。
(1)治療組有2種或多種中醫(yī)療法結(jié)合時(shí),不是以針刺為主的研究方案,或研究者選用非經(jīng)非穴;治療組或?qū)φ战M在采用物理療法治療的同時(shí)配合口服藥物。(2)無法獲取有效結(jié)局指標(biāo)的研究,重復(fù)發(fā)表、數(shù)據(jù)相似的研究(前者保留第1 篇,后者保留數(shù)據(jù)最全的1篇)。(3)研究設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn),或數(shù)據(jù)有明顯錯(cuò)誤的研究。(4)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述類、學(xué)位論文、病例報(bào)告、經(jīng)驗(yàn)報(bào)道或會(huì)議論文。
將6 大數(shù)據(jù)庫檢索的相關(guān)題錄導(dǎo)入Noteexpress文獻(xiàn)管理軟件,由2 名研究人員按照以上檢索策略獨(dú)立、平行進(jìn)行首次文獻(xiàn)篩選,納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后進(jìn)行交叉核對(duì),若討論后該結(jié)果仍存在分歧,則請(qǐng)具有相應(yīng)評(píng)判能力的第3方進(jìn)行裁決。本研究統(tǒng)一提取的數(shù)據(jù)內(nèi)容包括:納入研究的作者及發(fā)表年份、研究對(duì)象年齡、研究類型、樣本含量、治療組與干預(yù)組各自的干預(yù)措施、基線比較、隨訪時(shí)間、結(jié)局指標(biāo)、改良的Jadad評(píng)分、不良反應(yīng)共10個(gè)內(nèi)容。
采用Cochrane 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具[8]對(duì)納入研究的RCT進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)。具體包括7個(gè)評(píng)估條目:隨機(jī)分配方法的產(chǎn)生、分配方案的隱藏、對(duì)受試者和研究者采用盲法、對(duì)結(jié)局評(píng)估者施盲、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、是否選擇性報(bào)告結(jié)果及其它偏倚來源,對(duì)納入的文獻(xiàn)采用“低度風(fēng)險(xiǎn)偏倚”“偏倚風(fēng)險(xiǎn)不確定”“高度風(fēng)險(xiǎn)偏倚”判定。
所納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量采用改良后的Jadad評(píng)分進(jìn)行[9],該量表包括4個(gè)標(biāo)準(zhǔn):(1)隨機(jī)序列的產(chǎn)生;(2)隨機(jī)化隱藏;(3)是否使用盲法;(4)撤出與退出。RCT質(zhì)量評(píng)估總分為7分,1項(xiàng)納入研究的最小和最大得分分別是1 分和7 分。將其分為高質(zhì)量研究(4~7分)和低質(zhì)量研究(1~3分)2種。
采用國際通用的證據(jù)質(zhì)量分級(jí)系統(tǒng)(grading of recommendations assessment developmentand evaluation,GRADE)對(duì)結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行分級(jí),本研究納入的均為RCT,RCT被設(shè)定為最高等級(jí)證據(jù),有5 個(gè)因素可降低其證據(jù)質(zhì)量:研究的局限性、研究結(jié)果不一致性、研究結(jié)果的間接性、結(jié)果不精確性、發(fā)表偏倚。
采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)的RevMan 5.3 分析軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)資料的分析方法采用比值比(odds ratio,OR),以95% 可信區(qū)間(confidence interval,CI)來表示,以P<0.05 為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference,WMD)及95% 可信區(qū)間或標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(standard mean difference,SMD)及95%可信區(qū)間表示。進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)時(shí),可以采用I2與P值進(jìn)行綜合判斷,當(dāng)同質(zhì)性結(jié)果較好(P>0.1、I2<50%),即無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí),使用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行Meta 分析,相反,使用隨機(jī)效應(yīng)模型。
數(shù)據(jù)庫檢索后初步得到題錄共308 條,通過NoteExpress得到去重題錄88條,剩余220條。在審閱其標(biāo)題和摘要后排除研究類型不符合的題錄194條,在閱讀全文后進(jìn)一步排除12 篇文獻(xiàn),剩余14 篇文獻(xiàn)用于數(shù)據(jù)提取,文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果如下(圖1)。
圖1 文獻(xiàn)篩選流程
納入的14 篇文獻(xiàn)中[10-23],有12 篇[10,13-23]為雙臂試驗(yàn),其余2 篇為[11-12]多臂試驗(yàn),可先將其轉(zhuǎn)化為標(biāo)準(zhǔn)的雙臂隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)再進(jìn)行研究[24];共累計(jì)病例數(shù)1,214例,排除脫落病例,最終納入病例數(shù)為1,210例。13 篇[10-11,13-23]提到了隨機(jī),其中2 篇[11,20]按照隨機(jī)數(shù)字表方法進(jìn)行分組,1 篇[21]采用區(qū)組隨機(jī)平行對(duì)照法,9篇[10,14-16,18-19,22-23]僅提到了隨機(jī)字樣,但未明確描述具體分組方法;1 篇[13]采用單雙號(hào)隨機(jī)分組方法;1篇[12]未提到隨機(jī)字樣(表1)。
表1 納入文獻(xiàn)的一般特征
根據(jù)改良的Jadad評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)分,有2篇文獻(xiàn)[12-13]評(píng)分為1分,9篇文獻(xiàn)[10,14-19,22-23]評(píng)分為3分,3篇文獻(xiàn)[11,20-21]評(píng)分為4 分,14 項(xiàng)研究中1 分和3 分的共計(jì)11篇,表明整體文獻(xiàn)質(zhì)量中等偏下。納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果如圖所示(圖2、圖3)。
圖2 針刺聯(lián)合常規(guī)治療干預(yù)弱視有效性的臨床研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)分析圖
圖3 針刺聯(lián)合常規(guī)治療干預(yù)弱視有效性的臨床研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)匯總圖
2.3.1 總有效率 納入的14 項(xiàng)研究中,12 項(xiàng)[12-23]研究報(bào)告了總有效率,其中8篇文獻(xiàn)[12-16,18,20,23]以例數(shù)為單位(767例),4篇[17,19,21-22]以眼別為單位(494只眼)。以例數(shù)為單位的8 項(xiàng)研究,異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間具有較好的同質(zhì)性(P=0.710,I2=0%),選擇固定效應(yīng)模型分析,OR=2.96,95%CI(2.00,4.36),森林圖結(jié)果如圖所示(圖4),Z=5.47,P=0.000。以眼別為單位的4 項(xiàng)研究,經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示該4 項(xiàng)研究不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.730,I2=0%),同樣選擇固定效應(yīng)模型,OR=3.75,95%CI(2.20,6.40),森林圖結(jié)果如圖所示(圖5),Z=4.86,P=0.000。森林圖均報(bào)告菱形方塊位于垂直線右側(cè),表明針刺聯(lián)合常規(guī)治療干預(yù)弱視的有效率優(yōu)于單純常規(guī)治療。
圖4 針刺聯(lián)合常規(guī)治療與單純常規(guī)治療對(duì)弱視有效率(例數(shù))的Meta分析森林圖
圖5 針刺聯(lián)合常規(guī)治療與單純常規(guī)治療對(duì)弱視有效率(眼別)的Meta分析森林圖
2.3.2 BCVA 情況 納入的14 項(xiàng)研究中,3 項(xiàng)[10-11,23]研究報(bào)告了治療前、后BCVA 改善情況,均以例數(shù)為單位(219 例),經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間具有較好的同質(zhì)性(P=0.300,I2=17%),故采用固定效應(yīng)模型分析,MD=0.10,95%CI(0.06,0.15),森林圖結(jié)果如圖所示(圖6),Z=4.21,P=0.000。因此,可以認(rèn)為在提高BCVA 方面,針刺聯(lián)合常規(guī)治療干預(yù)弱視的療效優(yōu)于單純常規(guī)治療。
圖6 針刺聯(lián)合常規(guī)治療與單純常規(guī)治療BCVA(例數(shù))對(duì)比Meta分析森林圖
2.3.3 弱視程度改善情況 納入的14 項(xiàng)研究中,3 項(xiàng)[11,17,19]研究報(bào)告了治療前、后弱視程度改善情況,其中2 項(xiàng)[17,19]研究是以眼別為單位(217 只眼),經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間具有較好的同質(zhì)性(P=0.790,I2=0%),故選擇固定效應(yīng)模型。OR=3.35,95%CI(1.23,9.17),森林圖結(jié)果如圖所示(圖7),Z=2.36,P=0.020。此外,另1 項(xiàng)[11]研究以例數(shù)為單位(76 例),治療前后相比,不同病情弱視患者中治療組僅3 例輕度弱視患者無明顯改善,對(duì)比對(duì)照組的11 例無明顯改善的輕、重度弱視患者,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。因此,認(rèn)為針刺聯(lián)合常規(guī)治療在改善弱視程度方面優(yōu)于單純常規(guī)治療。
圖7 針刺聯(lián)合常規(guī)治療與單純常規(guī)治療弱視程度(眼別)對(duì)比Meta分析森林圖
2.3.4 立體視覺 納入的14 項(xiàng)研究中,3 項(xiàng)[10-11,18]報(bào)告了兒童青少年弱視患者立體視覺的改善情況。1項(xiàng)研究[10]報(bào)告治療3 個(gè)月后,與對(duì)照組相比,治療組的立體視銳度、交叉視差、非交叉視差均有改善,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。1 項(xiàng)研究[11]報(bào)告經(jīng)過1~7 年臨床隨訪,治療組有36 人視功能提升至三級(jí),對(duì)比對(duì)照組的12人,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。另外1項(xiàng)[18]研究報(bào)告,治療前后相比,輕、中、重度弱視患兒立體視均有明顯變化(P<0.05),其中輕、中度弱視患兒療效最為明顯(P<0.01),均能獲得正常立體視;對(duì)于不同類型的弱視患兒,斜視性弱視的立體視覺療效最差,屈光不正性弱視的立體視恢復(fù)程度最佳(P<0.05)。因此,可以認(rèn)為針刺聯(lián)合常規(guī)治療對(duì)兒童青少年弱視的立體視恢復(fù)有較好療效。
2.3.5 依從性及滿意度 納入的14 項(xiàng)研究中,2 項(xiàng)[13,23]報(bào)告了兒童青少年弱視患者依從性的問題,經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間異質(zhì)性較大(P=0.120,I2=58%),故選擇固定效應(yīng)模型。OR=2.65,95%CI(0.52,13.41),森林圖結(jié)果如圖所示(圖8),Z=1.18,P=0.240。因此,目前尚不能認(rèn)為針刺聯(lián)合常規(guī)治療在患者依從性方面優(yōu)于單純常規(guī)治療。此外,1項(xiàng)[13]研究報(bào)告了弱視患兒及家長(zhǎng)的滿意度,與對(duì)照組82.5%相比,治療組97.5%的滿意度顯著升高,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。
圖8 針刺聯(lián)合常規(guī)治療與單純常規(guī)治療依從性(例數(shù))對(duì)比Meta分析森林圖
2.3.6 不良反應(yīng) 納入的14項(xiàng)研究中,2項(xiàng)[10,23]報(bào)告了不良反應(yīng)發(fā)生情況,其中1 篇文獻(xiàn)[10]報(bào)告在研究過程中有2 例患者(6.7%)出現(xiàn)不良反應(yīng),1 例因空腹接受針刺治療而出現(xiàn)暈針的現(xiàn)象,1 例在眼周針刺后發(fā)生局部出血,經(jīng)活血祛瘀處理后出血吸收,二者均未影響后續(xù)治療;另1 篇文獻(xiàn)[23]表明在針刺組41 名參與者中,有2 名甲型肝炎患者(4.9%)在治療過程中報(bào)告有中度疼痛,但拔針后疼痛完全消失。剩余12 項(xiàng)研究[11-22]中有2 篇文獻(xiàn)[20-21]表示未發(fā)生不良反應(yīng),10 篇文獻(xiàn)[11-19,22]未提及。整體而言,針刺聯(lián)合常規(guī)治療干預(yù)弱視的安全性較強(qiáng),可用于兒童青少年患者。
2.3.7 Meta 分析漏斗圖以及發(fā)表偏倚分析 當(dāng)Meta分析納入研究的數(shù)量低于10篇時(shí),一般默認(rèn)制作漏斗圖會(huì)存在發(fā)表偏倚[24]。本文對(duì)針刺聯(lián)合常規(guī)治療干預(yù)弱視有效率進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí),因統(tǒng)計(jì)單位不同分兩次納入的文獻(xiàn)均少于10篇,故不進(jìn)行漏斗圖繪制及發(fā)表偏倚分析。
對(duì)3 項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)的Meta 分析結(jié)果進(jìn)行敏感性分析發(fā)現(xiàn),減少任一項(xiàng)研究,森林圖方向均未發(fā)生改變,結(jié)果沒有本質(zhì)性變化,說明研究結(jié)果較為穩(wěn)定,可靠性大。
采用GRADE profiler3.6軟件將各結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行證據(jù)分級(jí)(表3)。針刺聯(lián)合常規(guī)治療組VS 常規(guī)治療組的結(jié)局指標(biāo)證據(jù)分級(jí):BCVA 為中級(jí),總有效率、弱視程度及依從性均為低級(jí)。
表3 19篇針刺治療弱視的RCT研究結(jié)局指標(biāo)GRADE證據(jù)分級(jí)
中醫(yī)學(xué)中并未提出弱視相關(guān)病名,但根據(jù)其視物昏朦,而外觀無異常的特點(diǎn),可歸為“視瞻昏渺”的范疇。本病以肝腎虧虛為本,主要病機(jī)為小兒肝血未實(shí),腎氣未充,氣血不足,因虛致瘀,目系失于濡養(yǎng)所致,因此從益氣養(yǎng)血,通經(jīng)活絡(luò)角度治療本病具有重要意義。針刺可有效補(bǔ)益氣血、疏通經(jīng)絡(luò),肝腎精血充足,則視物精明,能辨五色[25]。另有研究表明[6,26],弱視與視網(wǎng)膜神經(jīng)遞質(zhì)減少,神經(jīng)沖動(dòng)傳送及調(diào)控障礙相關(guān),針刺可有效促進(jìn)視網(wǎng)膜可塑性神經(jīng)遞質(zhì)的分泌合成,影響視網(wǎng)膜誘發(fā)電位的改變,進(jìn)而促進(jìn)視覺功能恢復(fù)。
本研究從弱視患者干預(yù)后的臨床指標(biāo)入手,總結(jié)針刺的有效性及安全性,并對(duì)臨床結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行GRADE等級(jí)質(zhì)量評(píng)價(jià)。在腧穴選擇方面,多數(shù)研究以眼周或頭部取穴為主,遠(yuǎn)端取穴為輔。選用頻率較高的腧穴中,睛明、風(fēng)池、百會(huì)可醒腦祛風(fēng)明目,攢竹、太陽、承泣能疏通眼周經(jīng)絡(luò)氣血,合谷為陽明經(jīng)穴,陽明乃多氣多血之經(jīng),可有效調(diào)補(bǔ)氣血,此外,配合遠(yuǎn)端取穴,如足三里、三陰交、脾俞、胃俞可調(diào)理脾胃之氣,肝俞、腎俞可行補(bǔ)益肝腎之功。諸穴合用,既能調(diào)暢經(jīng)絡(luò)氣血,又能平衡機(jī)體陰陽,促使氣、血、津、液之源源化生以上輸于目,目竅滋養(yǎng),則神光發(fā)越于外。在臨床療效方面,與對(duì)照組相比,針刺聯(lián)合常規(guī)治療能有效提高弱視患者的BCVA,改善其弱視程度,提高立體視覺,且無嚴(yán)重不良反應(yīng),患者整體滿意度較高。因此,認(rèn)為針刺聯(lián)合常規(guī)療法對(duì)兒童青少年弱視患者而言是一種安全而有效的良性刺激。臨床結(jié)局指標(biāo)GRADE 質(zhì)量評(píng)級(jí)BCVA 為中級(jí),總有效率、弱視程度、依從性為低級(jí)。提示針刺聯(lián)合常規(guī)治療干預(yù)弱視整體療效優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療,針刺聯(lián)合常規(guī)治療弱視安全有效。但該結(jié)論的證據(jù)質(zhì)量等級(jí)不高,不排除未來有大樣本、多中心、高質(zhì)量的臨床研究納入分析從而得到新的結(jié)論。
中醫(yī)對(duì)本病的研究在以下方面尚存不足:(1)納入的文獻(xiàn)缺乏大樣本、多中心的RCT 研究;(2)方法學(xué)質(zhì)量整體偏低,納入的14 篇文獻(xiàn)中,僅4 篇文獻(xiàn)提及具體隨機(jī)方法;所有文獻(xiàn)均未說明具體分配隱藏方案及是否采用盲法,故可能存在較大的偏倚風(fēng)險(xiǎn),影響整體研究的準(zhǔn)確性及可信度;(3)本研究?jī)H檢索了主流中英文數(shù)據(jù)庫,但整體樣本量偏低,不能排除有假陽性結(jié)果的存在,或有得出陰性結(jié)果而未能發(fā)表的情況,影響了整體質(zhì)量評(píng)價(jià);(4)納入的研究幾乎全部源于中國,故本研究方法及結(jié)果是否適用于其他人種缺乏依據(jù);(5)14 篇文獻(xiàn)中,針刺治療弱視的臨床選穴以足三陽經(jīng)腧穴為主,且多集中于頭面部,僅3 篇提及配合辨證選穴,1 篇提及配穴加減,說明目前針刺治療本病多以補(bǔ)益或促進(jìn)局部血液循環(huán)為主,而中醫(yī)整體觀念和辨證論治在弱視治療中的應(yīng)用尚待提升。
綜上,基于本研究有限的RCT 文獻(xiàn),可以認(rèn)為針刺聯(lián)合常規(guī)治療干預(yù)兒童青少年弱視能夠取得更好的療效及安全性。但考慮受到納入文獻(xiàn)質(zhì)量及數(shù)量的影響和限制,本研究結(jié)論尚需更多高質(zhì)量、多中心、大樣本的RCT 進(jìn)行驗(yàn)證,以期提供更高等級(jí)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。