兒童睡眠呼吸障礙疾病的源頭研究

李彥如 王慧君 韓德民

[首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，耳鼻咽喉頭頸科學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(首都醫(yī)科大學(xué))，北京 100730]

生命始于胚胎時(shí)期，為適應(yīng)生理功能不斷發(fā)育完善的需要，人體組織結(jié)構(gòu)始終處于動(dòng)態(tài)平衡的構(gòu)建之中。機(jī)體功能與結(jié)構(gòu)的時(shí)序性變化，以青春前期最為突出。上氣道是呼吸系統(tǒng)的門戶，構(gòu)成呼吸、吞咽及發(fā)音等重要生理功能的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。兒童上氣道骨骼及軟組織結(jié)構(gòu)之間的平衡關(guān)系也存在同樣的平衡變化。因此，評(píng)估和干預(yù)兒童睡眠呼吸障礙應(yīng)結(jié)合兒童不同發(fā)育時(shí)期進(jìn)行，并綜合評(píng)價(jià)結(jié)構(gòu)對(duì)呼吸、免疫防御功能發(fā)育完善的影響。

1 正常上氣道發(fā)育規(guī)律的基礎(chǔ)研究

上氣道發(fā)育形態(tài)受遺傳、軟硬組織發(fā)育及生物力學(xué)交互作用的影響。1927年，Scammon教授[1]首次繪制了人體重要系統(tǒng)的生長(zhǎng)曲線特征。胚胎時(shí)期，肌肉、骨骼等組織處于快速發(fā)育階段，生長(zhǎng)的幅度和速度自出生到2歲(嬰幼兒期)逐漸變緩，兒童時(shí)期趨于穩(wěn)定，青春期再次加速，青春期后發(fā)育速度穩(wěn)步下降；而淋巴組織的生長(zhǎng)模式不同，表現(xiàn)為持續(xù)生長(zhǎng)并于學(xué)齡后期開(kāi)始萎縮(圖1)[2]。組織結(jié)構(gòu)生長(zhǎng)的時(shí)序性及其對(duì)功能的影響受到廣泛關(guān)注。

胚胎時(shí)期，顱神經(jīng)嵴細(xì)胞從背側(cè)神經(jīng)外胚層遷移到發(fā)育中的面部突起是顱面形成的關(guān)鍵[3-4]。致畸因素作用于該時(shí)期時(shí)易發(fā)生頜面畸形，這也是嬰幼兒睡眠呼吸障礙發(fā)生的原因之一[5]。胚胎第3～5個(gè)月，原始反射神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)建立，這是胚胎后期及出生后吸吮-吞咽功能實(shí)現(xiàn)的前提，口-唇-舌-食道關(guān)聯(lián)運(yùn)動(dòng)也刺激面部骨骼生長(zhǎng)。

牙頜面骨骼的發(fā)育：上氣道位于顱底下方及頜面后方，上下頜的位置關(guān)系與氣道骨性框架的容積及形態(tài)密切相關(guān)，因此顱-頜面的發(fā)育變化是影響上氣道大小的關(guān)鍵因素。出生后，顱-頜面快速生長(zhǎng)，隨著喉的下降，兒童逐漸能夠在鼻呼吸的同時(shí)，配合進(jìn)行不同比例的口呼吸，以適應(yīng)運(yùn)動(dòng)等通氣需求較高的生理狀態(tài)[6]。因顱底軟骨骨化，鼻上頜復(fù)合體向前下方生長(zhǎng)，6歲后其生長(zhǎng)動(dòng)力源于腭中縫、鼻中隔軟骨的生長(zhǎng)及磨牙萌出。下頜骨因髁突和下頜支后緣的生長(zhǎng)及周圍軟組織的作用向前下方移動(dòng)，下頜的生長(zhǎng)曲線比上頜更接近于全身的生長(zhǎng)曲線[2]。頜面部的總體發(fā)育在6～8歲時(shí)已與成人非常相似，青春期前完成頜面發(fā)育的90%～95%[2]。

圖1 以Scammon曲線為背景的頜骨生長(zhǎng)曲線(重新繪制，圖引自《當(dāng)代口腔正畸學(xué)》第五版)[2]Fig.1 Growth curves for the maxilla and mandible shown aganist the background of Scammon’s curves(redrawn, quoted from Contemporary Orthodontics, the 5th edition)

咽淋巴組織的生長(zhǎng)與免疫防御的形成：咽淋巴組織在病原體清除、免疫調(diào)節(jié)和組織修復(fù)中不斷變化[7]。外源性抗原刺激生發(fā)中心淋巴濾泡及濾泡間淋巴組織增生，在出生后3～10年表現(xiàn)出最大的免疫活性。兒童腺樣體增長(zhǎng)始于嬰兒期，6～10歲時(shí)達(dá)到高峰而后逐漸萎縮；腭扁桃體自嬰兒期至4～5歲持續(xù)增長(zhǎng)，而后保持穩(wěn)定直至11歲左右略減小[8-9]。隨著年齡增長(zhǎng)，免疫系統(tǒng)逐步完善，淋巴細(xì)胞構(gòu)成及實(shí)質(zhì)纖維化的程度發(fā)生變化[10]。

健康兒童氣道長(zhǎng)度隨身高增長(zhǎng)成比例增加。頦棘-斜坡距離及下頜骨寬度與年齡呈線性關(guān)系；舌、軟腭、鼻咽氣道及腺樣體與頦棘-斜坡距離保持恒定比例；扁桃體大小、扁桃體間距離及咽旁脂肪墊寬度與下頜骨寬度成比例生長(zhǎng)[11]。炎癥、口呼吸習(xí)慣、肥胖等因素作用于上氣道，均可打破氣道解剖結(jié)構(gòu)的平衡，促使睡眠呼吸障礙的發(fā)生。

2 影響睡眠的上氣道結(jié)構(gòu)功能的關(guān)聯(lián)性研究

上氣道塌陷、阻塞是睡眠呼吸障礙疾病的主要特征，源于上氣道骨骼結(jié)構(gòu)與軟組織比例失衡及神經(jīng)-肌肉調(diào)節(jié)功能異常。受氣道發(fā)育時(shí)序、后天獲得性免疫完善，或肥胖的影響，兒童睡眠呼吸障礙可出現(xiàn)遷延持續(xù)、階段性加重和自發(fā)緩解等不同病程階段[12]。以下將從氣道炎癥、免疫、頜面骨骼結(jié)構(gòu)及肥胖等方面闡述兒童上氣道通氣的影響因素。

2.1 氣道炎癥、軟組織增生與免疫

出于維系生命基本功能的需要，呼吸道全時(shí)態(tài)暴露于病原微生物和復(fù)雜的物理、化學(xué)污染物或過(guò)敏原存在的刺激環(huán)境。氣道的氣液屏障、免疫屏障等在維持微環(huán)境穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。病原微生物持續(xù)感染引起的免疫過(guò)激反應(yīng)導(dǎo)致屏障功能異常，可引起區(qū)域淋巴組織代償性肥大、氣道重塑等結(jié)構(gòu)改變，引發(fā)上氣道阻塞、炎性分泌物滲出等臨床癥狀。其中，兒童常見(jiàn)的腺樣體和扁桃體疾病、過(guò)敏性鼻炎、鼻竇炎及過(guò)敏性哮喘等氣道疾病具有高患病率、可合并發(fā)生的特點(diǎn)，并可追溯遺傳背景的影響。

研究[13]顯示，兒童腺樣體和/或腭扁桃體肥大(以下簡(jiǎn)稱腺扁肥大)的患病率為34.4%。腺扁肥大所致氣道阻塞多見(jiàn)于青春期前，但由于淋巴組織消退的時(shí)間具有個(gè)體差異性，持續(xù)至成年期的腺扁肥大患者并不少見(jiàn)。氣道阻塞的機(jī)制是腺樣體體積與鼻咽氣道生長(zhǎng)比例不協(xié)調(diào)，扁桃體肥大導(dǎo)致口咽平面狹窄。

持續(xù)肥大的扁桃體組織病理學(xué)表現(xiàn)為細(xì)胞衰老、慢性炎細(xì)胞浸潤(rùn)和繼發(fā)性改變(如上皮鱗狀化生)[14-15]。目前認(rèn)為其機(jī)制與病原體清除和免疫調(diào)節(jié)失衡引起的持續(xù)感染、組織損傷及病態(tài)修復(fù)有關(guān)[16]。扁桃體合并慢性復(fù)發(fā)性炎癥時(shí)，抗原運(yùn)輸及提呈發(fā)生改變。淋巴細(xì)胞被持續(xù)的抗原刺激后無(wú)法對(duì)其他抗原做出反應(yīng)。一旦免疫損傷發(fā)生，扁桃體就不能充分發(fā)揮局部免疫保護(hù)的作用[8]。

研究[17]顯示，腺樣體及扁桃體組織中貯存大量的病原微生物(細(xì)菌和病毒)。多種需氧菌(鏈球菌屬、嗜血桿菌屬、葡萄球菌屬及莫拉菌屬)和厭氧菌(消化鏈球菌屬、普雷沃菌屬及梭桿菌屬)參與扁桃體肥大及慢性炎癥的形成。Faden等[18]的研究顯示，腺扁手術(shù)切除的70.9%的扁桃體組織及94.7%的腺樣體組織中檢測(cè)到病毒，其中腺病毒最常見(jiàn)，檢出率為71.1%。扁桃體肥大程度分級(jí)與EB病毒感染有關(guān)；腺樣體肥大則與腺病毒、EB病毒、冠狀病毒、副流感病毒及鼻病毒均相關(guān)。

持續(xù)的炎癥反應(yīng)引起上呼吸道黏膜損傷，上皮細(xì)胞下神經(jīng)末梢裸露，β受體興奮性下調(diào)，導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性，進(jìn)一步加重氣道的免疫失衡[19]。Ivaska等[20]發(fā)現(xiàn)人博卡病毒-1持續(xù)感染的患者扁桃體淋巴組織中Th-17細(xì)胞和Treg細(xì)胞免疫反應(yīng)明顯下降。 Jartti等[21]研究發(fā)現(xiàn)扁桃體組織病毒檢出率與年齡呈強(qiáng)負(fù)相關(guān)，其細(xì)胞因子的表達(dá)與現(xiàn)有的病毒感染、年齡及過(guò)敏性疾病密切相關(guān)。

過(guò)敏性鼻炎、哮喘與上氣道阻塞的臨床癥狀和病理生理機(jī)制存在一定共性，但因果關(guān)系尚未證實(shí)。過(guò)敏性疾病引起上氣道阻塞嚴(yán)重程度增加的機(jī)制考慮為：①鼻阻力增加，影響氣道穩(wěn)定性；②鼻塞引起口呼吸，促使頜面氣道結(jié)構(gòu)生長(zhǎng)幅度及速度改變；③炎癥細(xì)胞及介質(zhì)增多，改變氣道神經(jīng)肌肉的調(diào)節(jié)能力[22-23]。一項(xiàng)涉及45 155名兒童的Meta分析[24]顯示，哮喘顯著增加兒童阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)的患病風(fēng)險(xiǎn)[OR=1.9，95%CI:1.7～2.2]。相較于無(wú)哮喘或哮喘控制良好的兒童，哮喘控制不佳兒童的夜間覺(jué)醒、白天嗜睡及學(xué)習(xí)能力下降的比例增加，且具有相對(duì)較長(zhǎng)的睡眠潛伏期、較高的淺睡眠比例及微覺(jué)醒指數(shù)[25-26]。哮喘一線治療藥物——吸入性糖皮質(zhì)激素(inhaled corticosteroids，ICS)與OSAHS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)具有劑量依賴性，與未使用ICS的患者相比，低、中、高劑量組發(fā)生OSAHS的風(fēng)險(xiǎn)分別增加129%、267%和443%[27]，其可能機(jī)制為用藥后上呼吸道擴(kuò)張肌收縮力下降和向心性肥胖導(dǎo)致咽腔周圍組織壓增加[28]。

反之，OSAHS繼發(fā)的夜間睡眠片段化、慢性間歇性缺氧導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性及炎性細(xì)胞因子水平增加也影響免疫調(diào)節(jié)功能[29]。Yang等[30]在OSAHS患者外周血細(xì)胞檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)，3個(gè)核心生物鐘基因被破壞，包括BMAL1在內(nèi)的8個(gè)生物鐘基因在凌晨表達(dá)下調(diào)。Scheer等[31]的研究證實(shí)，穩(wěn)定的晝夜節(jié)律系統(tǒng)在調(diào)節(jié)患者肺功能及哮喘嚴(yán)重程度方面具有重要作用。慢性間歇性缺氧作用于呼吸道上皮細(xì)胞及肺巨噬細(xì)胞，缺氧誘導(dǎo)因子-2α(hypoxia inducible factor-2α，HIF-2α)可誘導(dǎo)club細(xì)胞增殖，促使上皮細(xì)胞產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶2(matrix metalloprotein-2，MMP-2)、MMP-9、白細(xì)胞介素-8(interleukin-8,IL-8)、血小板源性生長(zhǎng)因子及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)[32]。肺泡巨噬細(xì)胞通過(guò)HIF-1α和核因子-κB(nuclear factor-kappa B, NF-κB)信號(hào)通路使IL-6分泌增加[33]。此外，間歇性缺氧通過(guò)頸動(dòng)脈化學(xué)感受器介導(dǎo)增加氣道高反應(yīng)性，加重疾病的嚴(yán)重程度[34-35]。

“同一氣道，同一疾病”常用來(lái)描述過(guò)敏性鼻炎與哮喘的聯(lián)系，氣道作為一個(gè)整體，氣道免疫調(diào)控異?？赡苁歉黝悮獾兰膊￡P(guān)聯(lián)的重要病理機(jī)制[24]。

2.2 頜面骨骼結(jié)構(gòu)

不同種族的成人OSAHS解剖學(xué)研究[36]提示，在相同的體質(zhì)量指數(shù)時(shí)，亞洲人更易于發(fā)生睡眠呼吸暫停，說(shuō)明亞洲人的OSAHS與顱面結(jié)構(gòu)異常的關(guān)聯(lián)更加密切。頜面發(fā)育受到遺傳控制和環(huán)境因素影響。其中兩個(gè)關(guān)鍵因素為鼻-上頜復(fù)合體和下頜骨[37]。除遺傳因素外，吸吮、咀嚼、吞咽及呼吸模式對(duì)面部肌肉張力的調(diào)節(jié)也影響著口腔及面部生長(zhǎng)。

與成人不同的是，上氣道阻塞繼發(fā)的口呼吸會(huì)影響兒童的頜面結(jié)構(gòu)發(fā)育，進(jìn)一步加重上氣道結(jié)構(gòu)異常，形成惡性循環(huán)。腺扁肥大兒童中口呼吸比例增加?？诤粑鼘?dǎo)致口周肌肉張力平衡破壞及頭部姿勢(shì)改變，經(jīng)過(guò)神經(jīng)肌肉調(diào)節(jié)后，牙齒和頜骨逐漸適應(yīng)錯(cuò)誤的平衡狀態(tài)，呈異常運(yùn)動(dòng)和生長(zhǎng)方式[38-39]。研究[40-42]顯示，兒童口呼吸與頜面生長(zhǎng)異常及錯(cuò)合畸形發(fā)生率密切相關(guān)，表現(xiàn)為上、下頜骨向后下方旋轉(zhuǎn)，上切牙唇側(cè)傾斜[40]及上頜后牙弓明顯狹窄[41-42]。上述口呼吸導(dǎo)致的結(jié)構(gòu)改變，同樣是成人患病的頜面危險(xiǎn)因素。兒童口呼吸引起的氣道結(jié)構(gòu)改變與成人氣道狹窄的關(guān)聯(lián)，仍需更多的證據(jù)證實(shí)。

2.3 肥胖

兒童及青春期肥胖的常見(jiàn)原因是能量攝取與消耗不均衡[43]。兒童早期的肥胖很大程度上影響著青春期及成年后肥胖的發(fā)生，研究[44]指出，兒童肥胖的預(yù)防應(yīng)提前到2歲以內(nèi)。肥胖兒童上氣道脂肪沉積，區(qū)域軟組織比例增加[45]，使青春期睡眠呼吸障礙持續(xù)的風(fēng)險(xiǎn)增加3.75倍；肥胖持續(xù)8年以上，導(dǎo)致中年患OSAHS的風(fēng)險(xiǎn)增加1.52倍[46]。兒童肥胖也是腺扁切除術(shù)后上氣道阻塞緩解不佳的重要危險(xiǎn)因素[47]。此外，肥胖患者血清特異性免疫球蛋白E(immunoglobulin E, IgE)、IL-6和腫瘤壞死因子-α(tu mor necrosis factor-α, TNF-α)濃度升高及IL-10濃度降低，導(dǎo)致機(jī)體對(duì)抗原的免疫耐受改變和失衡，促使過(guò)敏性疾病發(fā)生[23,48]。肥胖還可導(dǎo)致骨齡增加，刺激過(guò)度生長(zhǎng)，從而使頜面氣道發(fā)育提前[49-50]。肥胖兒童上氣道阻塞的病因構(gòu)成分析應(yīng)更加細(xì)化。

總之，氣道炎癥、頜面結(jié)構(gòu)、肥胖等因素及其交互作用是導(dǎo)致兒童上氣道阻塞的重要危險(xiǎn)因素(圖2)。

在病因與病理生理機(jī)制的探討中，應(yīng)充分考慮到氣道本身的發(fā)育規(guī)律，包括兒童期氣道阻塞是否會(huì)持續(xù)發(fā)展為青春期或成年期的疾病狀態(tài)等，需要規(guī)模性的隊(duì)列研究進(jìn)一步明確。

圖2 影響上氣道通氣功能的因素及交互作用Fig.2 Factors and their interactions of ventilation function in the upper airway

3 不同年齡兒童臨床睡眠呼吸障礙特點(diǎn)及干預(yù)措施

制定兒童上氣道阻塞的干預(yù)策略應(yīng)充分考慮疾病的自然緩解規(guī)律，病因間的交互作用，并要權(quán)衡干預(yù)給兒童帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)與獲益。

3.1 嬰幼兒期

嬰幼兒上氣道阻塞具有獨(dú)特的病理生理機(jī)制和自然病程。常見(jiàn)病因?yàn)轱B面異常、神經(jīng)肌肉疾病和遺傳綜合征，如喉軟骨軟化病、腦癱、下頜骨發(fā)育不全、面中部發(fā)育不全綜合征、Pierre Robin綜合征等[51]。腺扁肥大是6個(gè)月以后嬰兒上氣道阻塞的重要誘因，與上氣道感染及其他全身性疾病有關(guān)。此外，胃食管反流引起聲門及聲門下區(qū)腫脹也可導(dǎo)致疾病加重[52]。

干預(yù)措施的選擇取決于病因及醫(yī)療條件，旨在保持氣道通暢及擴(kuò)大咽腔，常需多學(xué)科協(xié)作。非手術(shù)治療包括體位治療、置入鼻咽通氣道或支架等，手術(shù)措施包括喉軟化的聲門上成形術(shù)、下頜骨牽引術(shù)、腺扁切除術(shù)、后鼻孔閉鎖成形術(shù)等。由于干預(yù)后有較大比例的嬰幼兒氣道阻塞持續(xù)，仍需持續(xù)隨訪與序貫治療[53-54]。

3.2 兒童期

在無(wú)干預(yù)狀態(tài)下，兒童睡眠呼吸障礙自然轉(zhuǎn)歸的隊(duì)列研究[41,55-59]顯示，OSAHS隨發(fā)育可出現(xiàn)緩解、持續(xù)或加重。在CHAT(Childhood Adenotonsillectomy Trial)隊(duì)列研究[41]中，42%的OSAHS患兒在無(wú)干預(yù)治療下隨訪7個(gè)月后緩解。睡眠問(wèn)卷提示：癥狀改善者僅占15%[55]。肥胖、性別與氣道結(jié)構(gòu)發(fā)育等因素對(duì)兒童睡眠呼吸障礙從兒童期向青春期的轉(zhuǎn)歸具有預(yù)測(cè)作用[56-57]。

腺扁切除術(shù)是兒童上氣道阻塞的一線治療方法。CHAT隊(duì)列中，與無(wú)干預(yù)治療的兒童相比，腺扁切除術(shù)后兒童的癥狀減輕，嗜睡程度、行為學(xué)指標(biāo)和兒童生活質(zhì)量明顯改善[58]。術(shù)后患兒上、下切牙唇側(cè)傾斜，牙弓周長(zhǎng)和寬度，咬合不正及下頜生長(zhǎng)模式等指標(biāo)有正常化的趨勢(shì)，但不能完全逆轉(zhuǎn)[41,59]。

腺扁切除術(shù)后對(duì)體液免疫的影響一直是關(guān)注熱點(diǎn)，多數(shù)研究[60-63]顯示，嬰幼兒及兒童術(shù)后短期、長(zhǎng)期體液免疫及細(xì)胞免疫功能處于正常范圍(表1)?；诖笮蛿?shù)據(jù)庫(kù)研究[64]的分析顯示，與27 012名性別、年齡及居住地匹配的僅藥物治療的哮喘兒童相比，13 506例合并哮喘進(jìn)行腺扁切除術(shù)的兒童哮喘急性發(fā)作次數(shù)、就診率及住院率在術(shù)后1年明顯降低，支氣管擴(kuò)張劑、ICS、白三烯受體拮抗劑及口服糖皮質(zhì)激素使用量顯著減少。然而也有研究[65-66]顯示，腺扁切除術(shù)后兒童對(duì)脊髓灰質(zhì)炎病毒疫苗反應(yīng)下降，新發(fā)哮喘患病率增加。干預(yù)時(shí)機(jī)的選擇對(duì)免疫系統(tǒng)及頜面發(fā)育的影響仍需繼續(xù)探究。

表1 腺樣體和/或扁桃體切除術(shù)后兒童免疫功能變化Tab.1 Changes in the immune function of children after adenotonsillectomy

非手術(shù)治療中，鼻用糖皮質(zhì)激素及白三烯受體拮抗劑作為輕、中度OSAHS兒童的治療藥物，可改善癥狀評(píng)分、降低睡眠呼吸事件，但是否能減小腺扁體積仍有分歧[67]。持續(xù)氣道正壓通氣治療(positive airway pressure, PAP)是中-重度OSAHS兒童重要的替代治療及圍手術(shù)期補(bǔ)充治療的手段。應(yīng)密切監(jiān)測(cè)長(zhǎng)期使用PAP治療患兒的氣道阻塞隨生長(zhǎng)的改變情況以調(diào)整參數(shù)，并關(guān)注面罩壓力導(dǎo)致的中面部發(fā)育不良的情況。停止使用PAP治療的指征包括癥狀和/或睡眠呼吸參數(shù)隨年齡的增長(zhǎng)、氣道手術(shù)的干預(yù)及減重而改善[68-69]。

口腔正畸治療包括上頜骨快速擴(kuò)弓及下頜前導(dǎo)矯治。干預(yù)時(shí)間窗應(yīng)充分考慮兒童頜面發(fā)育規(guī)律，上頜擴(kuò)弓治療對(duì)于腭骨中縫閉合前的兒童具有較好效果[67]?？谥芗∪夤δ苡?xùn)練可應(yīng)用于口呼吸習(xí)慣不良及腺扁術(shù)后口呼吸持續(xù)的兒童，以減少口周肌肉力量失衡對(duì)頜面發(fā)育的影響[70-71]。對(duì)合并肥胖的患病兒童同期進(jìn)行減重治療，也是緩解睡眠呼吸障礙的重要方法。

3.3 青少年期

Schwab等[72]研究發(fā)現(xiàn)肥胖的OSAHS青少年群體的主要危險(xiǎn)因素是咽淋巴組織增生，而不是氣道軟組織結(jié)構(gòu)的增大，提示腺扁切除術(shù)可作為肥胖青少年OSAHS的一線治療方式之一。由于青少年OSAHS病理生理機(jī)制及臨床研究較少，其干預(yù)和治療方法多借鑒學(xué)齡后期及成人。青少年期處于生長(zhǎng)發(fā)育的高峰時(shí)期，充分評(píng)估患病的潛在因素并予以遏制和逆轉(zhuǎn)，可能將從源頭阻斷發(fā)生成人OSAHS。

4 建立兒童智能健康管理模式

2021年第七次全國(guó)人口普查數(shù)據(jù)[73]顯示，我國(guó)0～14歲少年兒童人口約2.53億(占總?cè)丝诘?7.95%)。面對(duì)龐大的人口基數(shù)，加強(qiáng)對(duì)兒童成長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中的健康管理和疾病防治是一項(xiàng)重要的任務(wù)。兒童上氣道阻塞可引發(fā)一系列成長(zhǎng)期和成年期的遠(yuǎn)期并發(fā)癥，如神經(jīng)認(rèn)知損傷、學(xué)習(xí)障礙、生長(zhǎng)發(fā)育落后、頜面發(fā)育異常、內(nèi)分泌代謝紊亂，甚至增加成年期心血管等事件的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)等[67,74]。

隊(duì)列研究是探究?jī)和嗌倌晁哒系K疾病的病理機(jī)制及其對(duì)全生命周期健康影響的理想手段，其優(yōu)勢(shì)包括：①所獲得的資料完整可靠，無(wú)回憶偏倚；②暴露因素與疾病的時(shí)間先后順序清晰，可進(jìn)行因果論證；③有助于了解疾病的自然史，分析多種暴露因素及疾病間的交互作用和結(jié)局關(guān)系[12]。目前全球范圍內(nèi)大型兒童睡眠呼吸障礙疾病的隊(duì)列研究多基于出生隊(duì)列，如Avon Longitudinal Study of Parents and Children(ALSPAC)、Millennium Cohort Study(MCS)、the Canadian Healthy Infant Longitudinal Development(CHILD)出生隊(duì)列，中國(guó)-安徽出生隊(duì)列(C-ABCS)及上海優(yōu)生兒童隊(duì)列(SBS)等。此外，CHAT隊(duì)列納入腺扁切除術(shù)和等待觀察及支持治療的OSAHS兒童，評(píng)估不同干預(yù)措施對(duì)兒童生活質(zhì)量、神經(jīng)認(rèn)知水平及生長(zhǎng)發(fā)育的影響，對(duì)疾病的臨床干預(yù)具有重要指導(dǎo)價(jià)值。香港中文大學(xué)于2003-2004年建立的社區(qū)睡眠隊(duì)列[56]是國(guó)內(nèi)經(jīng)典的兒童睡眠呼吸障礙疾病研究隊(duì)列，揭示了兒童OSAHS疾病的自然病程，睡眠呼吸障礙疾病與肥胖、高血壓、抑郁等軀體及精神疾病的關(guān)系，對(duì)我國(guó)兒童睡眠研究具有重要推動(dòng)作用。然而，絕大多數(shù)隊(duì)列研究中缺乏睡眠呼吸監(jiān)測(cè)，僅基于睡眠癥狀問(wèn)卷，限制了建立睡眠疾病表型、內(nèi)在型分析及個(gè)性化防治模式。

兒童睡眠呼吸障礙病因復(fù)雜，臨床特點(diǎn)異質(zhì)性大且牽涉多個(gè)學(xué)科的序貫治療。建立治療策略需要綜合考慮氣道發(fā)育及免疫系統(tǒng)發(fā)育的時(shí)序變異特點(diǎn)、個(gè)體表型差異、患病危險(xiǎn)因素此消彼長(zhǎng)之間的關(guān)系。同時(shí)也要考慮經(jīng)口呼吸導(dǎo)致的頜面發(fā)育異常以及肥胖、過(guò)敏性疾病等可能延續(xù)至成年期的問(wèn)題。兒童的睡眠呼吸監(jiān)測(cè)較成人技術(shù)要求更高，也是此類長(zhǎng)期隊(duì)列研究的瓶頸問(wèn)題。通過(guò)未來(lái)低負(fù)荷穿戴式診斷設(shè)備的規(guī)模性應(yīng)用、基于物聯(lián)網(wǎng)云平臺(tái)的數(shù)據(jù)聯(lián)通系統(tǒng)、大數(shù)據(jù)人工智能分析等[75]，建立全生命周期的預(yù)防-治療-隨訪為一體的健康管理預(yù)警系統(tǒng)，可以滿足提供更高等級(jí)臨床證據(jù)驗(yàn)證數(shù)據(jù)的需求，也是實(shí)現(xiàn)兒童睡眠疾病健康管理，實(shí)現(xiàn)防治結(jié)合的技術(shù)關(guān)鍵，更是踐行健康中國(guó)發(fā)展戰(zhàn)略的重要一環(huán)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明李彥如：論文設(shè)計(jì)、撰寫及修改；王慧君：論文撰寫及修改；韓德民：論文審核及修改。