可切除胰腺癌的判斷標(biāo)準(zhǔn)與治療及其爭(zhēng)議

何 敏，劉穎斌

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院膽胰外科 上海市腫瘤研究所癌基因及相關(guān)基因國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 上海市膽道疾病研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200127）

胰腺癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，根治性手術(shù)切除(R0切除)仍是目前治愈胰腺癌的唯一途徑。但其早期臨床癥狀不典型，確診時(shí)往往處于晚期，R0切除率低，預(yù)后差。即使手術(shù)技術(shù)與手術(shù)理念不斷進(jìn)步，胰腺癌的R0切除率仍在15%～20%的低水平[1]。如何提高胰腺癌的R0切除率是改善其預(yù)后的關(guān)鍵，除提高早期診斷率外，隨著對(duì)胰腺癌綜合治療地位的逐步認(rèn)可，提高部分不可切除胰腺癌的轉(zhuǎn)化率顯得尤為重要。然而胰腺癌是否可切除存在一定主觀因素。當(dāng)前由于手術(shù)技術(shù)和手術(shù)理念的地域差異，對(duì)胰腺癌的可切除判斷標(biāo)準(zhǔn)存在爭(zhēng)議，規(guī)范可切除胰腺癌(resectable pancreatic cancer，RPC)的判斷標(biāo)準(zhǔn)有助于選擇合理的治療手段，從而進(jìn)一步改善其預(yù)后。本文將目前胰腺癌可切除的判斷標(biāo)準(zhǔn)及其爭(zhēng)議進(jìn)行系統(tǒng)回顧，探討目前國(guó)內(nèi)、外RPC的熱點(diǎn)和焦點(diǎn)問(wèn)題。

胰腺癌的可切除性評(píng)估

一、RPC的定義

美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)對(duì)于 RPC 的定義[2]為:①無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；②腫瘤局部與腹腔干、腸系膜上動(dòng)脈和肝總動(dòng)脈無(wú)接觸；③腫瘤與門靜脈或腸系膜上靜脈無(wú)接觸，或接觸周徑≤180°且靜脈接觸部位無(wú)狹窄及變形。符合上述條件的胰腺癌被認(rèn)為能獲得R0切除。可能切除胰腺癌的定義則相對(duì)復(fù)雜。2001年，Mehta等[3]首次提出“邊緣可切除胰腺癌”的概念。之后，NCCN在2006年也提出“可能切除胰腺癌”的概念，并在2012年和2016年對(duì)其定義進(jìn)行規(guī)范和完善，沿襲至今。其名稱也從最初的“臨界可切除”、“邊緣可切除”、“潛在可切除”等到目前統(tǒng)一的“可能切除”。最新2020版NCCN胰腺癌臨床實(shí)踐指南[4]對(duì)其定義為:①無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。②腫瘤對(duì)腸系膜上靜脈/門靜脈的侵犯存在以下情況之一:腫瘤毗鄰、擠壓腸系膜上靜脈/門靜脈，并導(dǎo)致血管管腔狹窄；腫瘤包繞腸系膜上靜脈/門靜脈，但未包繞鄰近動(dòng)脈；腫瘤栓子或腫瘤包繞造成短距離的靜脈閉塞，但受累血管的近端及遠(yuǎn)端均存在正常血管，可進(jìn)行血管切除和重建。③胃十二指腸動(dòng)脈被包繞一直延伸至肝動(dòng)脈，并伴肝動(dòng)脈短距離的包繞或鄰接，但未累及腹腔干。④腫瘤鄰接腸系膜上動(dòng)脈，但血管受累周徑≤180°?？赡芮谐认侔┑亩x也是目前最大的爭(zhēng)議點(diǎn)，主要是由于不同胰腺外科中心醫(yī)師的手術(shù)能力差異，以及對(duì)于新輔助治療理念認(rèn)識(shí)的不同，導(dǎo)致最終的治療決策各異。但不論選擇何種治療方式，最終都應(yīng)以提高療效與改善預(yù)后為首要目標(biāo)。

二、胰腺癌可切除性評(píng)估

(一)影像學(xué)評(píng)估

影像學(xué)檢查是胰腺癌可切除評(píng)估最重要的手段，其中尤以螺旋增強(qiáng)CT和增強(qiáng)MRI檢查應(yīng)用最廣。螺旋增強(qiáng)CT檢查能清楚地顯示胰腺癌病灶與周圍結(jié)構(gòu)之間的細(xì)微變化，尤其是周圍重要血管之間的關(guān)系，對(duì)于胰周血管受侵和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等情況判斷更準(zhǔn)確。MRI檢查則體現(xiàn)在對(duì)軟組織的分辨率上，在胰腺癌的診斷及判斷胰腺周圍組織腫瘤擴(kuò)散等方面較CT有優(yōu)勢(shì)，特別對(duì)最大徑＜2 cm腫瘤病灶的診斷。在血管侵犯的精確評(píng)估方面，由于MRI層厚較厚，與CT檢查相比并無(wú)優(yōu)勢(shì)。胰腺癌可切除性評(píng)估除判斷是否存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移外，腫瘤與周圍血管關(guān)系的評(píng)估最重要。目前最常用的胰腺癌血管侵犯評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)為L(zhǎng)oyer等[5]提出的六型分型法和Lu等[6]提出的五級(jí)分級(jí)法，均基于腫瘤與血管間的相互關(guān)系。腫瘤與胰周重要血管間空間關(guān)系的判斷是可切除評(píng)估的關(guān)鍵。動(dòng)脈受侵犯可表現(xiàn)為血管被腫瘤包繞＞1/2周徑或完全包埋。由于動(dòng)脈管壁較厚，一般管壁光滑、管腔通暢，較少出現(xiàn)管腔狹窄。靜脈受侵犯時(shí)由于其管壁較薄，常表現(xiàn)為受侵段血管毛糙、管壁厚薄不均、動(dòng)脈期強(qiáng)化，常伴有管腔狹窄或閉塞[7-8]。此外，一些間接征象也可提示存在血管侵犯的可能，如血管走行、形態(tài)發(fā)生變化；血管周圍側(cè)支循環(huán)開(kāi)放；胰周小靜脈擴(kuò)張等。對(duì)于新輔助治療后的胰腺癌病人，由于化療和放療反應(yīng)可導(dǎo)致胰腺組織纖維化，評(píng)估腫瘤體積及周圍血管侵犯情況的難度增加，影響評(píng)估準(zhǔn)確率，往往會(huì)高估。Katz等[9]研究129例行新輔助化療的可能切除胰腺癌病人，術(shù)前影像學(xué)評(píng)估僅1例降期為可切除，但最終60%的病例獲得R0切除。另一項(xiàng)研究納入40例可能切除或局部進(jìn)展期胰腺癌病人接受FOLFIRINOX方案(氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+伊立替康+奧沙利鉑)的新輔助化療，術(shù)前僅12例影像學(xué)評(píng)估轉(zhuǎn)化為可切除，而最終R0切除率達(dá)92%[10]?？梢?jiàn)術(shù)前新輔助治療對(duì)于胰腺癌的術(shù)前可切除評(píng)估準(zhǔn)確率有較大影響，臨床上須謹(jǐn)慎對(duì)待，以避免失去部分轉(zhuǎn)化病人的手術(shù)機(jī)會(huì)。

(二)血清腫瘤標(biāo)志物

影像學(xué)檢查是評(píng)估胰腺癌是否有手術(shù)切除機(jī)會(huì)的最重要手段。但對(duì)于手術(shù)獲益人群的評(píng)估目前仍處于探索階段，尋找能判斷手術(shù)預(yù)后的胰腺癌相關(guān)標(biāo)志物成為研究熱點(diǎn)。德國(guó)學(xué)者Hartwig等[11]1 543例可能切除胰腺癌病人的研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前血清CA19-9可預(yù)測(cè)手術(shù)切除率和術(shù)后生存期。術(shù)前CA19-9＞4 000 U/mL的病人，手術(shù)切除率為38%，5年生存率為0。而術(shù)前 CA19-9＜37 U/mL的病人，手術(shù)切除率和5年生存率分別為80.0%和27.0%。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)前CA19-9≥1 000 U/mL的病人R0切除率僅為15.4%。依據(jù)上述研究結(jié)果，血清CA19-9有望成為胰腺癌術(shù)前評(píng)估的新指標(biāo)。對(duì)于術(shù)前CA19-9顯著升高的病人，可考慮行新輔助治療。然而，臨床上約20%RPC病人術(shù)前CA19-9處于正常水平[12]。對(duì)于此類病人，尋找其他潛在的相關(guān)標(biāo)志物顯得尤為重要。國(guó)內(nèi)徐華祥等[13]研究發(fā)現(xiàn)，血清CA125可作為CA19-9正常胰腺癌病人預(yù)后評(píng)估的重要標(biāo)志物。CA125不僅與胰腺癌微轉(zhuǎn)移相關(guān)，CA125升高的病人還容易發(fā)生肝、腹腔及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。血清CA125可評(píng)估CA19-9正常胰腺癌病人的預(yù)后，同時(shí)為此類病人的治療決策提供理論依據(jù)。隨著液體活檢組織檢查技術(shù)的開(kāi)展，循環(huán)腫瘤細(xì)胞(circulating tumor cell，CTC)檢測(cè)、循環(huán)腫瘤DNA(circulating tumor DNA，ctDNA) 檢測(cè)、外泌體及循環(huán)RNA檢測(cè)等技術(shù)不斷成熟，胰腺癌預(yù)后的評(píng)估體系越來(lái)越完善，有可能精準(zhǔn)地篩選需行術(shù)前新輔助治療的胰腺癌病人。

可能切除胰腺癌的治療決策

一、可能切除胰腺癌的治療選擇

胰腺癌的治療理念正從“手術(shù)優(yōu)先”逐步轉(zhuǎn)變?yōu)橐允中g(shù)為主的多學(xué)科綜合治療。對(duì)于可能切除胰腺癌的病人，雖然目前國(guó)內(nèi)、外很多指南[14-15]均推薦先行新輔助化療以獲得更高的R0切除率，但不同中心之間存在手術(shù)能力和治療理念的差異，直接手術(shù)還是先行新輔助治療，還存在一定爭(zhēng)議。提倡直接手術(shù)的學(xué)者認(rèn)為，行術(shù)前輔助治療存在術(shù)前病理結(jié)果獲取困難、化療方案和療程尚不規(guī)范、延誤治療導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)椴豢汕谐约爸委煴旧淼娘L(fēng)險(xiǎn)等。隨著手術(shù)技術(shù)的不斷精進(jìn)，聯(lián)合血管切除重建手術(shù)安全性的不斷提高，以及胰腺全系膜切除理念的推廣及深入認(rèn)識(shí)[16-17]，若手術(shù)在不增加并發(fā)癥發(fā)生率的同時(shí)達(dá)到腫瘤的R0切除，則建議直接手術(shù)。提倡先行新輔助治療的學(xué)者則認(rèn)為，術(shù)前治療可使此類病人獲得更高的R0切除率，從而改善預(yù)后。同時(shí)新輔助治療具有二次篩選的意義。對(duì)于療效不佳的病人，即使直接手術(shù)也較難獲得R0切除，且術(shù)后腫瘤極易短期內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，直接手術(shù)不能改善此類病人的預(yù)后，反而增加創(chuàng)傷[18]?？梢?jiàn)，可能切除胰腺癌的治療爭(zhēng)議頗多，不同胰腺外科中心應(yīng)根據(jù)自身的手術(shù)能力，結(jié)合多學(xué)科診療模式(multi disciplinary team,MDT)和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)理念，選擇合理的治療手段，同時(shí)期待有更多高質(zhì)量的臨床研究結(jié)果來(lái)進(jìn)一步規(guī)范可能切除胰腺癌的診治。

二、可能切除胰腺癌新輔助化療方案的選擇

對(duì)于可能切除胰腺癌仍無(wú)統(tǒng)一的新輔助化療方案。目前臨床最常用的還是以吉西他濱為主的單藥或多藥聯(lián)合方案，包括FOLFIRINOX方案、AG方案(吉西他濱+白蛋白結(jié)合型紫杉醇)和GS方案(吉西他濱+替吉奧)。FOLFIRINOX方案最早由法國(guó)學(xué)者提出，并在歐美人群中獲得較好的療效。Barenboim等[19]對(duì)23例可能切除胰腺癌病人行FOLFIRINOX方案化療，結(jié)果20例獲得R0切除，中位生存期達(dá)到34.3個(gè)月，顯著高于直接手術(shù)者，且并發(fā)癥發(fā)生率較直接手術(shù)病人低。另一項(xiàng)針對(duì)可能切除胰腺癌行FOLFIRINOX方案的新輔助化療薈萃分析結(jié)果顯示，新輔助化療者的R0切除率達(dá)到83.9%，中位生存期22.2個(gè)月，均顯著優(yōu)于直接手術(shù)者。由于國(guó)內(nèi)人群與歐美人群之間存在體質(zhì)差異，耐受性相對(duì)較差，故國(guó)內(nèi)一般多采用改良型FOLFIRINOX方案。AG方案由于其化療不良反應(yīng)小、耐受性好，且效果與FOLFIRINOX方案相當(dāng)，是近年來(lái)備受臨床醫(yī)師推崇的胰腺癌新輔助化療方案。GS方案或吉西他濱聯(lián)合氟尿嘧啶也是目前臨床上常用的胰腺癌新輔助化療方案，Lee等[20]對(duì)43例可能切除胰腺癌病人進(jìn)行吉西他濱聯(lián)合卡培他濱的新輔助化療，有39.5%的病人進(jìn)行R0手術(shù)，其中82.3%獲得R0切除，中位生存期達(dá)23.1個(gè)月。目前國(guó)內(nèi)、外已有多項(xiàng)以吉西他濱聯(lián)合氟尿嘧啶作為胰腺癌新輔助化療方案進(jìn)行Ⅱ期和Ⅲ期的臨床研究，期待更高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)予以進(jìn)一步規(guī)范。

三、可能切除胰腺癌的新輔助放療

可能切除胰腺癌的新輔助放療目前仍存在爭(zhēng)議。首先，由于其對(duì)周圍正常組織和器官有損傷，導(dǎo)致無(wú)法進(jìn)行足量的放療，療效有待進(jìn)一步提高。其次，放療導(dǎo)致的局部手術(shù)區(qū)域組織水腫、纖維化等，增加手術(shù)難度和并發(fā)癥發(fā)生率。但研究顯示，放療可有效抑制腫瘤進(jìn)展，對(duì)于部分新輔助化療不敏感的病人，還可降低腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)[21]。同時(shí)放療后局部胰腺組織的纖維化有利于降低術(shù)后胰漏發(fā)生率。目前胰腺癌新輔助放療方式主要為調(diào)強(qiáng)放療(ntensity modulated radiotherapy，IMRT)和立體定向放療(stereotactic，SRT)。與 IMRT 相比，SRT 具有精度高、局部靶區(qū)劑量高、損傷小以及療效好等特點(diǎn)，臨床應(yīng)用較廣。Mellon等[22]研究的110例行新輔助放療的可能切除胰腺癌病人，術(shù)前接受30 Gy的SRT治療。結(jié)果顯示，病人的切緣陰性率達(dá)96%，中位生存期為19.2個(gè)月。Le等[23]一項(xiàng)可能切除胰腺癌術(shù)前新輔助放療的Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，62.4%的病人獲得手術(shù)機(jī)會(huì)，其中51.2%達(dá)到R0切除，術(shù)后2年的復(fù)發(fā)率和生存率分別為4%和32%。Leone等[24]報(bào)道39例進(jìn)展期胰腺癌病人行吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑的化療后再輔以2周的放療。結(jié)果顯示60%獲得R0切除，中位生存期達(dá)27.8個(gè)月。可見(jiàn)，對(duì)于可能切除胰腺癌，術(shù)前新輔助放療是可行的，且在提高R0切除率及改善預(yù)后方面具有重要意義。

綜上，可能切除胰腺癌的治療模式仍處于探索階段?；煼桨?、具體療程、是否化療結(jié)合放療、放療方式選擇、劑量等均需更多大中心、大樣本的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果來(lái)引導(dǎo)和規(guī)范。

RPC的治療爭(zhēng)議

手術(shù)切除一直是RPC治療的金標(biāo)準(zhǔn)，也是目前公認(rèn)治愈胰腺癌的唯一途徑。隨著對(duì)胰腺癌生物學(xué)行為的不斷探索，胰腺癌是全身性、系統(tǒng)性疾病的理念逐漸被認(rèn)可。其早期即可出現(xiàn)播散和轉(zhuǎn)移，而對(duì)微小轉(zhuǎn)移灶又無(wú)明確有效的檢出手段[25]。即使影像學(xué)結(jié)果顯示為RPC，實(shí)際R0切除率也僅70%～80%[26]。因此，探索RPC病人術(shù)前放、化療的可行性及預(yù)后，有望清除無(wú)法檢出的循環(huán)腫瘤細(xì)胞和微轉(zhuǎn)移灶，使局部腫瘤縮小，從而提高R0切除率。近年，隨著新輔助治療研究的不斷深入，化療藥物、靶向治療藥物和免疫治療的推陳出新，胰腺癌的綜合療效取得突破性進(jìn)展。越來(lái)越多胰腺癌病人從中獲益，帶來(lái)希望。新輔助治療在胰腺癌中的應(yīng)用也得到前所未有的重視，應(yīng)用范圍也從局部進(jìn)展期胰腺癌逐漸擴(kuò)展到RPC。目前，國(guó)外也已開(kāi)展相關(guān)的臨床研究。一些回顧性大樣本研究和前瞻性小樣本研究均顯示，對(duì)RPC病人先行新輔助治療再手術(shù)較直接手術(shù)明顯延長(zhǎng)生存期。意大利一項(xiàng)研究納入93例RPC病人，隨機(jī)分為新輔助化療組及直接手術(shù)組，結(jié)果顯示接受新輔助化療后再手術(shù)的RPC病人中位生存期達(dá)38個(gè)月，顯著優(yōu)于直接手術(shù)[27]。日本Motoi等[28]研究比較RPC行新輔助化療與直接手術(shù)的療效，結(jié)果顯示兩組病人的R0切除率及并發(fā)癥率相似，但新輔助化療組的中位生存期達(dá)36.7個(gè)月，顯著優(yōu)于直接手術(shù)組(26.6個(gè)月)。也有研究顯示RPC病人無(wú)法從術(shù)前新輔助化療中獲益。Gillen等[29]的薈萃分析結(jié)果顯示，新輔助化療組的中位生存期為23.3個(gè)月，與直接術(shù)后接受常規(guī)化療組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？梢?jiàn)，對(duì)于PRC病人術(shù)前新輔助化療的意義還存在很大爭(zhēng)議。尤其在國(guó)內(nèi)，目前對(duì)于RPC病人行新輔助化療還有很大顧慮。一是在行新輔助化療期間出現(xiàn)病情進(jìn)展，延誤手術(shù)時(shí)機(jī)，這也是PRC病人行新輔助化療面臨的最大挑戰(zhàn)；二是新輔助治療會(huì)導(dǎo)致手術(shù)區(qū)域水腫、炎癥，增加手術(shù)的難度及并發(fā)癥發(fā)生率。但多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，新輔助化療有利于降低術(shù)后胰漏、出血及腹腔感染的并發(fā)癥發(fā)生率[30-31]。RPC病人的新輔助化療需通過(guò)更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來(lái)規(guī)范。

胰腺癌的治療理念正發(fā)生變化，隨著對(duì)胰腺癌更深入的認(rèn)識(shí)，以及手術(shù)技術(shù)的日趨成熟，RPC與可能切除胰腺癌之間的界限不那么涇渭分明。手術(shù)不再是RPC或可能切除胰腺癌的唯一治療手段。新輔助治療應(yīng)用范圍已從可能切除胰腺癌拓展至RPC。篩選新輔助治療后再手術(shù)的獲益人群是將來(lái)重點(diǎn)研究方向。規(guī)范RPC的新輔助治療方案、療程等是亟待解決的問(wèn)題，需更多、更高質(zhì)量的研究和高級(jí)別證據(jù)來(lái)指導(dǎo)規(guī)范RPC病人的診治。