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    奧曲肽預(yù)防胰十二指腸切除術(shù)后胰漏的研究進(jìn)展

    2022-11-29 01:15:04張軍峰
    外科理論與實(shí)踐 2022年1期
    關(guān)鍵詞:胰漏類似物奧曲

    徐 煜,張軍峰,花 榮

    (上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院膽胰外科,上海 200127)

    胰十二指腸切除術(shù)(pancreaticoduodenectomy,PD)是胰頭及壺腹周圍腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。近年,隨著外科手術(shù)學(xué)的發(fā)展、圍術(shù)期治療方案的進(jìn)步,PD術(shù)后死亡率從20世紀(jì)七八十年代統(tǒng)計(jì)的25%~30%降低到現(xiàn)在的5%以內(nèi)[1-4]。術(shù)后胰漏是導(dǎo)致PD術(shù)后死亡的常見原因之一,發(fā)生率介于3%~45%[5]。因此,尋找預(yù)防PD術(shù)后胰漏的手段對(duì)進(jìn)一步降低圍術(shù)期死亡率具有重要臨床意義和價(jià)值。目前,生長抑素及其類似物被絕大多數(shù)醫(yī)療單位用于預(yù)防胰腺術(shù)后胰漏的發(fā)生,但是否有效,存在爭議,一直是臨床研究的熱點(diǎn)。

    術(shù)后胰漏的概念、危險(xiǎn)因素及預(yù)防現(xiàn)狀

    一、術(shù)后胰漏的概念

    根據(jù)國際胰腺外科研究組(International Study Group on Pancreatic Surgery,ISGPS)2016年更新的標(biāo)準(zhǔn)[6],術(shù)后胰漏被定義為術(shù)后第3天或之后任何可測量的引流液淀粉酶高于每個(gè)機(jī)構(gòu)正常引流液淀粉酶值上限的3倍,且與臨床直接相關(guān)。與2005年公布的標(biāo)準(zhǔn)相比,ISGPS 2016版標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)術(shù)后胰漏與臨床進(jìn)展或臨床癥狀的直接相關(guān)性,并將原本的嚴(yán)重程度分級(jí)進(jìn)行修改[7],分為“生化漏”(即原本的A級(jí)術(shù)后胰漏)和與臨床相關(guān)的術(shù)后胰漏(即原本的B級(jí)和C級(jí)術(shù)后胰漏)。同時(shí),對(duì)B級(jí)和C級(jí)術(shù)后胰漏進(jìn)行更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)亩x:B級(jí)術(shù)后胰漏需術(shù)后特殊治療,引流管放置超過3周,通過內(nèi)鏡或經(jīng)皮穿刺引流重新放置;C級(jí)術(shù)后胰漏指需再次手術(shù)或術(shù)后胰漏所致單器官或多器官功能衰竭和(或)因此致死[6]。

    在臨床,2005版標(biāo)準(zhǔn)A級(jí)術(shù)后胰漏的定義及其是否應(yīng)納入術(shù)后胰漏發(fā)生率的統(tǒng)計(jì)一直存在較大爭議,導(dǎo)致將其納入統(tǒng)計(jì)與不納入統(tǒng)計(jì)的臨床研究得出的術(shù)后胰漏發(fā)生率大不相同[6-7]。2016版標(biāo)準(zhǔn)解決這一爭議,使術(shù)后胰漏發(fā)生率的評(píng)估和胰腺手術(shù)效果的比較更規(guī)范精準(zhǔn),對(duì)臨床試驗(yàn)的開展有很大幫助[6-7]。但大范圍的臨床應(yīng)用后發(fā)現(xiàn),2016版標(biāo)準(zhǔn)也存在缺陷。首先,B級(jí)術(shù)后胰漏的診斷要求病人總引流管置管≥21 d,時(shí)間上存在滯后性[8]。另外,在嚴(yán)重程度分級(jí)上存在主觀性。2016版標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)重程度分級(jí)很大程度基于治療策略,如術(shù)后特殊治療和再次手術(shù)分別是B級(jí)和C級(jí)術(shù)后胰漏的重要診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。但該標(biāo)準(zhǔn)未明確術(shù)后特殊治療和再次手術(shù)的指征,是否采用術(shù)后特殊治療或再次手術(shù)取決于術(shù)者的選擇,可能引起嚴(yán)重程度分級(jí)方面的分歧[9-10]。

    二、術(shù)后胰漏發(fā)生的危險(xiǎn)因素

    術(shù)后胰漏的發(fā)生受病人、疾病和手術(shù)相關(guān)因素等影響。20世紀(jì)90年代和本世紀(jì)初的研究已對(duì)術(shù)后胰漏發(fā)生的危險(xiǎn)因素有較完整的認(rèn)識(shí)。近年的研究進(jìn)一步完善了術(shù)后胰漏發(fā)生的危險(xiǎn)因素界定。

    根據(jù)現(xiàn)有的研究分析,影響PD術(shù)后胰漏發(fā)生的危險(xiǎn)因素大致可分為術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后因素。術(shù)前因素包括體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)高、術(shù)前總膽紅素水平高、術(shù)前血清白蛋白水平低、肌酐清除率下降、糖尿病等[11-12]。術(shù)中因素包括胰腺質(zhì)地、胰管直徑、腫瘤的惡性程度、手術(shù)方式的選擇、吻合方式的選擇、術(shù)中出血量、術(shù)中休克、術(shù)者的經(jīng)驗(yàn)等[13-16]。術(shù)后因素包括藥物干預(yù)如生長抑素類似物的預(yù)防性使用等[17]。BMI、術(shù)中出血量、腫瘤的惡性程度、胰腺質(zhì)地和胰管直徑已被證實(shí)與術(shù)后胰漏發(fā)生獨(dú)立相關(guān),并被納入術(shù)后胰漏風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分[11-14]。其他危險(xiǎn)因素對(duì)術(shù)后胰漏的影響仍存在爭議。

    三、術(shù)后胰漏預(yù)防的現(xiàn)狀

    目前預(yù)防術(shù)后胰漏的手段包括改進(jìn)手術(shù)技術(shù)、器械使用、藥物使用等,但發(fā)生率仍為3%~45%[5]。Tewari等[18]分析研究PD病例(150例)得出結(jié)果,Blumgart胰空腸吻合術(shù)降低術(shù)后胰漏的發(fā)生率。Adachi等[19]分析胰體尾部切除病例(71例),闡明早期(即引流管置管后第1天)拔除引流管與晚期(即引流管置管后第5天及以后)拔除引流管相比,術(shù)后胰漏的發(fā)生率較低(0比16%,P<0.001),但由于該試驗(yàn)中引流液淀粉酶水平≥10 000 U/L的病人均使用加貝酯、奧曲肽和抗生素,故存在混雜因素,其結(jié)果的可靠性需深入研究。Pessaux等[20]隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT)(158例)的入選標(biāo)準(zhǔn)為胰腺質(zhì)地軟及胰管直徑<3 mm,分析得出使用支架外引流可降低PD術(shù)后胰漏的發(fā)生率[26%(支架外引流組)比42%(非支架組),P=0.034]。由此可見,目前仍無統(tǒng)一手段降低術(shù)后胰漏的發(fā)生,探索具有指南意義的預(yù)防措施刻不容緩。

    奧曲肽預(yù)防PD術(shù)后胰漏的臨床研究回顧

    以奧曲肽等八肽生長抑素類似物為代表的生長抑素及其類似物于20世紀(jì)80年代發(fā)明后,最先應(yīng)用于急性胰腺炎的治療。鑒于其對(duì)胰腺腺體外分泌具有強(qiáng)大的抑制作用,從20世紀(jì)90年代起嘗試用于預(yù)防和治療術(shù)后胰漏。在全球范圍內(nèi),各胰腺中心開展多項(xiàng)臨床試驗(yàn),從循證醫(yī)學(xué)的角度評(píng)估奧曲肽用于預(yù)防術(shù)后胰漏的效果。但目前無指南明確推薦應(yīng)用奧曲肽預(yù)防術(shù)后胰漏。其是否能有效預(yù)防PD術(shù)后胰漏的發(fā)生一直存在爭議,全球范圍內(nèi)開展的臨床試驗(yàn)得出的結(jié)論并不一致[21-22]。2005年是奧曲肽預(yù)防PD術(shù)后胰漏研究的分水嶺。2005年前術(shù)后胰漏無統(tǒng)一的定義,在主流醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)報(bào)道中可以查到26種不同的定義[23]。國際胰瘺研究組(International Study Group of Pancreatic Fistula,ISGPF)于2005年首次對(duì)胰漏進(jìn)行定義,使此類臨床研究有了統(tǒng)一的基線標(biāo)準(zhǔn)。2005年前,早期的生長抑素類藥物及其類似物預(yù)防術(shù)后胰漏的隨機(jī)對(duì)照臨床研究大都在歐洲的大型胰腺疾病中心開展,結(jié)果多為生長抑素類藥物或其類似物能有效預(yù)防術(shù)后胰漏。2005年后,相關(guān)臨床試驗(yàn)大都在北美的胰腺醫(yī)學(xué)中心開展,亞洲及澳大利亞也有不少胰腺中心進(jìn)行研究?;?005版術(shù)后胰漏標(biāo)準(zhǔn),不同胰腺中心得出結(jié)果有差異,但大多為生長抑素類藥物或其類似物預(yù)防術(shù)后胰漏無效[7,17,24-33]。

    Adachi等[26-27]臨床試驗(yàn)得出結(jié)果,加貝酯、奧曲肽和碳青霉烯三聯(lián)用藥有效降低PD及胰體尾切除術(shù)后胰漏的發(fā)生。Li等[29]通過系統(tǒng)綜述和薈萃分析研究15例病人(其中奧曲肽 10例,帕瑞肽1例,伐普肽1例,生長抑素3例),得出結(jié)果,預(yù)防性使用生長抑素類藥物及其類似物有效降低胰腺切除術(shù)后胰漏的發(fā)生率,但無有效證據(jù)證明其能降低術(shù)后死亡率。張雷華等[29]將胰腺質(zhì)地軟和胰管直徑≤3 mm作為高危因素進(jìn)行研究(n=184),得出結(jié)果,高危組預(yù)防使用奧曲肽有效降低PD術(shù)后胰漏的發(fā)生率及嚴(yán)重程度,而低危組則不能。但該試驗(yàn)存在缺陷,胰腺質(zhì)地主要依靠手術(shù)醫(yī)師主觀判斷??兹鸬萚30]的研究也得出類似的結(jié)論,如病人伴有胰腺質(zhì)地軟、胰管直徑<3 mm、BMI>25 kg/m2、糖尿病等術(shù)后胰漏高危因素,奧曲肽顯著降低PD術(shù)后胰漏的發(fā)生率;而對(duì)伴有術(shù)前血清總膽紅素水平>171 μmol/L、術(shù)前血清白蛋白水平<30 g/L和無高危因素的病人,奧曲肽則不能降低其發(fā)生率。

    但是,El Nakeeb等[31]RCT研究將胰腺質(zhì)地軟及胰管直徑<3 mm的病人隨機(jī)分成實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組,得出結(jié)果,奧曲肽不能有效降低PD術(shù)后胰漏發(fā)生率 (19.2%比21.2%,P=0.807)、胃排空延遲發(fā)生率(P=0.472)和早期術(shù)后死亡率(P=0.727)。You等[32]RCT研究中,所有行PD的惡性或良性腫瘤病人均采用胰空腸吻合術(shù)及負(fù)壓外支架引流,分析得出結(jié)果,預(yù)防性使用奧曲肽不能有效抑制殘余胰腺的外分泌,也不能降低PD術(shù)后胰漏的發(fā)生率。Yeo等[13]的研究也得出類似結(jié)論。211例病人均行PD和胰腸吻合術(shù),最后得出結(jié)果,預(yù)防性使用奧曲肽不能減少PD術(shù)后胰漏的發(fā)生(奧曲肽組11%比對(duì)照組9%)。Adiamah等[17]對(duì)12個(gè)RCT臨床試驗(yàn)進(jìn)行薈萃分析,得出結(jié)果,預(yù)防性使用生長抑素及其類似物(生長抑素14、帕瑞肽、伐普肽、奧曲肽)不能有效降低包括術(shù)后胰漏在內(nèi)的PD術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。Garg等[33]對(duì)8個(gè)RCT臨床試驗(yàn)進(jìn)行薈萃分析也得出相似結(jié)果,預(yù)防性使用奧曲肽不能降低PD術(shù)后胰漏(P=0.49)和胃排空延遲(P=0.38)的發(fā)生率。

    導(dǎo)致不同結(jié)論的原因

    導(dǎo)致結(jié)論不同的可能原因包括以下:①各臨床試驗(yàn)中未將年齡、性別、BMI、合并癥、手術(shù)方式和吻合方式等因素,以及用藥種類、劑量、時(shí)間進(jìn)行統(tǒng)一合理的分層設(shè)計(jì)[8-11,17,33]。以手術(shù)方式為例,F(xiàn)riess等[24]的RCT研究中,124例胰頭切除,55例左側(cè)切除,61例胰腸吻合,7例其他操作,未做到手術(shù)方式的統(tǒng)一。Yeo等[13]也持相同意見,認(rèn)為部分得到有效結(jié)果的研究未將不同類型的胰腺手術(shù)(如PD、胰體尾切除術(shù))單獨(dú)分析。其團(tuán)隊(duì)的臨床試驗(yàn)病人均行PD和胰腸吻合術(shù),消除了手術(shù)方式的差異,所以其團(tuán)隊(duì)得出的奧曲肽不能有效預(yù)防PD術(shù)后胰漏這一結(jié)果更可靠。另外,不論是得到有效結(jié)果的Li等[28]的系統(tǒng)綜述和薈萃分析,還是得到無效結(jié)果的Adiamah等[17]的薈萃分析,都同時(shí)將生長抑素14、奧曲肽、伐普肽和帕瑞肽(生長抑素及其類似物)納入研究。雖然目前并無研究報(bào)道生長抑素及其類似物之間存在差異,但這并不排除不同生長抑素及其類似物會(huì)導(dǎo)致結(jié)果不同。再者,不同研究奧曲肽的劑量(100~250 μg)和使用時(shí)間(5~10 d)不同[33]。盡管Yeo等[13]的研究使用奧曲肽劑量高達(dá)250 μg,但仍得出無效結(jié)論。因此,有必要進(jìn)一步設(shè)計(jì)臨床研究,明確奧曲肽不同劑量和使用時(shí)間對(duì)預(yù)防術(shù)后胰漏的影響。②試驗(yàn)的入組標(biāo)準(zhǔn)不同。El Nakeeb等[31]試驗(yàn)的入組標(biāo)準(zhǔn)較嚴(yán)格,需胰腺質(zhì)地軟及胰管直徑<3 mm,導(dǎo)致樣本量較小;You等[32]的試驗(yàn)入組標(biāo)準(zhǔn)需采用負(fù)壓外支架引流,亦導(dǎo)致樣本量小。③2005年前術(shù)后胰漏無統(tǒng)一定義,在主流醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)報(bào)道中可查到多達(dá)26種不同定義[23]。ISGPF在2005年才首次發(fā)布術(shù)后胰漏的定義和嚴(yán)重程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。此后術(shù)后胰漏的定義和嚴(yán)重程度分級(jí)有一個(gè)在世界范圍內(nèi)被廣泛認(rèn)可和采納的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),并應(yīng)用于臨床實(shí)踐和科研,臨床試驗(yàn)的結(jié)果較客觀可靠。④A級(jí)胰漏是否屬于術(shù)后胰漏范疇一直存在爭論,是否將其納入術(shù)后胰漏發(fā)生率的統(tǒng)計(jì)得出的結(jié)論大不相同。如張鼎等[34]對(duì)13個(gè)RCT研究進(jìn)行薈萃分析,得出結(jié)果,胰腺切除術(shù)后預(yù)防性使用奧曲肽可降低總體術(shù)后胰漏(A級(jí)、B級(jí)和C級(jí))的發(fā)生率。但將A級(jí)術(shù)后胰漏剔除后,發(fā)現(xiàn)奧曲肽無法降低臨床相關(guān)B級(jí)和C級(jí)術(shù)后胰漏的發(fā)生。2016版標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)術(shù)后胰漏與臨床進(jìn)展或臨床癥狀的直接相關(guān)性,把A級(jí)術(shù)后胰漏變更為“生化漏”,將其從術(shù)后胰漏的分級(jí)和術(shù)后并發(fā)癥中剔除[6-7]。2016版標(biāo)準(zhǔn)更合理和具可操作性。⑤無論是2005版標(biāo)準(zhǔn)還是2016版標(biāo)準(zhǔn),都存在缺陷。嚴(yán)重程度分級(jí)均未對(duì)特殊治療或再次手術(shù)等治療策略制定具體標(biāo)準(zhǔn)。是否采用術(shù)后特殊治療或再次手術(shù)取決于術(shù)者的選擇,存在主觀性。這可能引起嚴(yán)重程度分級(jí)的分歧[9-10],導(dǎo)致最終結(jié)論不同。

    結(jié) 語

    奧曲肽能否預(yù)防PD術(shù)后胰漏的發(fā)生仍有爭議。目前的研究結(jié)果有以下兩種:①預(yù)防性使用奧曲肽對(duì)減少PD術(shù)后胰漏的發(fā)生無效;②預(yù)防性使用奧曲肽有效降低胰腺質(zhì)地軟、胰管直徑<3 mm的高危病人PD術(shù)后胰漏的發(fā)生率。術(shù)前是否減黃,術(shù)中吻合方式的選擇和出血量的控制,術(shù)后奧曲肽給藥方式和劑量的統(tǒng)一,總體樣本量的限制,是該試驗(yàn)?zāi)壳暗臒狳c(diǎn)問題。今后臨床研究方向?yàn)槎嘀行暮献?,確保足夠樣本量,避免統(tǒng)計(jì)結(jié)果出現(xiàn)偏倚。目前無文獻(xiàn)報(bào)道該臨床研究合適的樣本量。應(yīng)制定統(tǒng)一合理的奧曲肽給藥劑量和方式,避免為追求陽性結(jié)果而高劑量給藥,加重病人經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。相信未來以2016版ISGPF標(biāo)準(zhǔn)為基準(zhǔn),對(duì)術(shù)后胰漏危險(xiǎn)因素進(jìn)行合理的分層設(shè)計(jì)、規(guī)范的臨床試驗(yàn),可能為明確奧曲肽預(yù)防PD術(shù)后胰漏的有效性提供高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),找到降低PD術(shù)后胰漏發(fā)生率的有效手段。

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