可切除胰腺癌術(shù)前減黃的共識與爭議

王 沖，程 石

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院普外科，北京 100050）

胰腺癌是消化道常見的惡性腫瘤之一，惡性程度高，預(yù)后較差。胰腺癌多發(fā)生于胰頭，易形成梗阻性黃疸。目前根治性手術(shù)切除仍是治療胰腺癌的首選治療方式。近年來胰腺外科手術(shù)技術(shù)及術(shù)前評估水平不斷提高，但胰腺癌死亡率仍居高不下，使可切除胰腺癌術(shù)前評估面臨巨大挑戰(zhàn)。術(shù)前減黃(preoperative biliary drainage,PBD)就是其中備受爭議的話題之一。隨著可切除胰腺癌臨床研究的不斷進展，對PBD適應(yīng)證、減黃方式以及減黃時間等的認識發(fā)生很大變化。既達成一定共識，又有尚未統(tǒng)一的爭議。

可切除胰腺癌PBD的共識與爭議之歷史變遷

胰腺癌PBD最早于1935年由Whipple等[1]提出，認為術(shù)前梗阻性黃疸明顯影響恢復(fù)，早期研究也證實這一觀點[2-3]。因此，胰腺癌PBD逐漸被臨床醫(yī)師認可。但隨著胰腺癌PBD臨床研究的開展，業(yè)界發(fā)現(xiàn)PBD并未降低胰腺癌病死率，同時還增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率[4-5]。PBD本身也可能引起相關(guān)并發(fā)癥，并影響術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及病死率。因此，PBD的價值受到部分醫(yī)師的質(zhì)疑。目前PBD研究焦點集中于其對術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率、死亡率及生存率的影響，即病人是否從PBD中獲益。

可切除胰腺癌PBD適應(yīng)證

目前，國內(nèi)、外多個指南對胰腺癌PBD適應(yīng)證給出明確指導(dǎo)意見。中國抗癌協(xié)會胰腺癌專業(yè)委員會制定的《胰腺癌綜合診治指南(2018版)》[6]、歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會制定的《胰腺癌診治隨訪臨床實踐指南 (2015版)》[7]以及美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)發(fā)布的2019年第1版《胰腺癌診治指南》[8]指出，胰腺癌合并梗阻性黃疸不常規(guī)推薦行PBD。但黃疸引起發(fā)熱、膽管炎等癥狀以及需延遲手術(shù)或擬行新輔助治療時，建議行PBD。盡管以上指南對于胰腺癌PBD指征給出指導(dǎo)意見，但均提出術(shù)前解除梗阻性黃疸的必要性仍存在爭議，且參考文獻大部分為10年前甚至更早。近10年來，可切除胰腺癌是否常規(guī)行PBD的爭論已基本達成一致。

筆者將近10年的主要研究結(jié)論總結(jié)如下:①胰腺癌合并梗阻性黃疸病人行PBD對預(yù)后無明顯影響，反而會增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生[9-10]；②即使合并重度黃疸(血清膽紅素≥250 μmol/L)，也不建議常規(guī)行PBD治療[11]；③與PBD組相比，非PBD組病人住院時間短、術(shù)后主要并發(fā)癥發(fā)生率低[12]；④對于需延遲手術(shù)的胰腺癌病人，PBD作為術(shù)前橋接準備安全可行[13]。從近10年的臨床研究來看，可切除胰腺癌不常規(guī)推薦PBD治療。

各指南建議和近10年臨床研究表明，目前可切除胰腺癌PBD的研究結(jié)論與肝門部膽管癌合并梗阻性黃疸需常規(guī)PBD的研究結(jié)果大相徑庭。筆者認為與腫瘤生物學(xué)特性及原發(fā)部位相關(guān)。肝門部膽管癌原發(fā)于膽管，往往沿膽管壁浸潤性生長，常導(dǎo)致高位膽道梗阻，引起重度梗阻性黃疸，治療上常需聯(lián)合肝臟切除，術(shù)后易引發(fā)肝功能衰竭。所以，PBD是伴有重度黃疸病人的術(shù)前必要步驟。胰腺癌常導(dǎo)致膽道低位梗阻，其黃疸程度及其對機體的影響沒有肝門部膽管癌影響大，治療上也多不需行肝切除。因此，即使合并重度梗阻性黃疸，胰十二指腸切除術(shù)前也不必常規(guī)行PBD。對于更高膽紅素水平的病人是否從PBD受益，尚缺乏足夠循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。Sauvanet等[14]研究認為，血清膽紅素≥300 μmol/L，尤其合并腎功能異常，會增加胰十二指腸術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生，此時行PBD是必要的。

基于以上結(jié)論，合并梗阻性黃疸的可切除胰腺癌病人不建議常規(guī)行PBD。盡早手術(shù)能提高手術(shù)切除率，避免PBD相關(guān)并發(fā)癥。但需延遲手術(shù)(如梗阻性黃疸引起嚴重肝、腎功能不全或合并膽管炎)、擬行新輔助治療、伴嚴重營養(yǎng)不良等，PBD仍是最佳的橋接手段，安全可行。

可切除胰腺癌PBD方式的選擇

常用PBD方式包括如下:經(jīng)皮經(jīng)肝選擇性膽管引流 (percutaneous transhepatic biliary drainage,PTBD)；內(nèi)鏡膽道支架引流術(shù) (endoscopic biliary stent,EBS)，EBS又分為內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)(endoscopic retrograde cholangiopancreatography,ERCP)及超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)膽道引流術(shù)(endoscopic ultrasound-guided biliary drainage,EUS-BD)；內(nèi)鏡鼻膽管引流術(shù) (endoscopic nasobiliary drainage,ENBD)。4種減黃方式都可能引起膽管炎、胰腺炎、出血、膽漏等相關(guān)并發(fā)癥，進而延緩手術(shù)、延長住院時間，甚至危及生命。膽管炎是最常見且嚴重的并發(fā)癥，其與膽道狹窄、多發(fā)性肝內(nèi)膽管梗阻、腫瘤性侵犯或壓迫十二指腸、細菌感染以及引流穿刺部位皮膚金黃色葡萄球菌的存在有關(guān)[15]。相關(guān)研究表明，PTBD發(fā)生膽管炎的風(fēng)險低于EBS，而胰腺炎的發(fā)生率兩者相差不大[16]。出血和膽漏多見于PTBD。出血常來源于肋間動脈、肝動脈及門靜脈等損傷，也可能與穿刺通道上形成的假性動脈瘤、動脈痙攣及動靜脈瘺等相關(guān)。膽漏包括引流管周圍漏或腹腔內(nèi)膽漏，常與肝臟解剖結(jié)構(gòu)以及穿刺部位相關(guān)[17]。PBD方式的選擇不僅考慮其本身帶來的并發(fā)癥，還要考慮其對術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率、死亡率及生存率的影響，并結(jié)合病人自身情況。

目前對于胰腺癌引起梗阻性黃疸常用的PBD方式為經(jīng)ERCP膽道支架植入。膽道支架分為塑料支架以及自膨脹金屬支架(self-expandable metallic stent,SEMS)。SEMS又分為覆膜金屬支架以及非覆膜金屬支架，兩者膽道引流效果無明顯差異[18-19]。金屬支架和塑料支架都存在堵塞管道而引起黃疸再發(fā)、膽管炎以及再介入治療的可能。支架的通暢程度與支架的管徑密切相關(guān)。相比于塑料支架，金屬支架可預(yù)防細菌的滋生，持久通暢率更高。相關(guān)研究也證實金屬支架的再介入率、膽管炎發(fā)生率以及手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率低于塑料支架[20-21]。同時，金屬支架介入不會增加術(shù)中膽腸吻合的難度[22]。盡管金屬支架優(yōu)勢明顯，其使用仍有較大爭議。一方面因金屬支架價格昂貴，使用塑料支架也能達到滿意的減黃效果且成本較低[23]；另一方面金屬支架導(dǎo)致的相關(guān)問題，如移位、正常膽道組織的浸潤生長、支架膨脹對膽道壓迫等不容忽視。因此，應(yīng)由各胰腺外科團隊根據(jù)個體情況，選擇合適類型、長度以及管徑的支架。

PTBD為外引流，操作簡便，可放置多根引流管，減黃效果較好。但是，PTBD術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率(出血、膽漏、膿腫等)較高，不僅是可切除胰腺癌行胰十二指腸切除術(shù)后腹膜轉(zhuǎn)移的獨立危險因素[24]，術(shù)后播散轉(zhuǎn)移的發(fā)生率也明顯高于EBS[25]。與EBS相比，行PTBD病人胰十二指腸切除術(shù)后預(yù)后更差[24,26]。故PTBD僅可作為EBS失敗后或有EBS明顯禁忌證的替代減黃方式。

ENBD操作簡單，但管道易滑脫，病人耐受性較差。雖已有研究表明ENBD用于惡性梗阻性黃疸安全可行[27]，但用于可切除胰腺癌PBD的相關(guān)研究甚少，臨床療效尚待進一步證實。近幾年EUS-BD逐漸興起，但其操作難度大，推廣困難，因此并不常規(guī)推薦。

可切除胰腺癌PBD持續(xù)時間

目前對于惡性腫瘤引起的梗阻性黃疸，臨床公認PBD時間為4～6周，但實際上缺乏高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。PBD時間過短，可能無法達到預(yù)期效果。PBD時間過長，可能會使腫瘤進一步進展，失去可切除的機會。

目前可切除胰腺癌PBD時間尚無統(tǒng)一結(jié)論。van der Gagg等[5]的研究發(fā)現(xiàn)，胰頭癌行胰十二指腸切除術(shù)前接受4～6周PBD治療，術(shù)前、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率均明顯高于直接手術(shù)組，但死亡率無明顯差異。Shin等[12]研究發(fā)現(xiàn)，PBD的主要并發(fā)癥發(fā)生在PBD后的第3、4周，早期手術(shù)明顯改善病人預(yù)后。Yang等[13]研究認為PBD＞4周，對短期預(yù)后無影響。Sandini等[28]研究認為，對于需PBD的病人減黃時間≥1個月降低術(shù)后死亡率、術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率及住院時間。由于黃疸程度不同，達到手術(shù)標準前的PBD時間也因人而異，單純以引流時間來評估是否可行手術(shù)并不客觀，個體化的臨床評估更重要。

胰腺癌轉(zhuǎn)化治療的PBD

對于交界可切除胰腺癌 (borderline resectable pancreatic cancer,RPC)及局部進展期不可切除胰腺癌(locally advanced pancreatic cancer,LAPC)，通過新輔助治療的方式可轉(zhuǎn)化為可切除胰腺癌。PBD一方面是緩解癥狀的主要方法，另一方面可作為橋接根治性切除的準備。因此，積極的膽道引流是必要的。Tsuboi等[29]研究表明RPC病人接受新輔助治療時，金屬支架較塑料支架優(yōu)勢明顯。對于LAPC，指南推薦首選金屬支架[6]，因此，對于RPC和LAPC，首選內(nèi)鏡金屬支架植入。由于新輔助治療周期較長，PBD時間應(yīng)根據(jù)黃疸下降程度、病人身體狀況以及重新評估經(jīng)新輔助治療后是否轉(zhuǎn)化為可切除胰腺癌等方面綜合判斷。

胰腺癌是惡性程度極高的消化道腫瘤，外科手術(shù)切除是唯一可能獲得根治的治療方式。隨著胰腺癌術(shù)前評估手段及多學(xué)科診療模式的不斷完善，PBD的相關(guān)爭議正逐步解決并形成一定共識，但仍存在分歧?；诮陙淼难芯拷Y(jié)論以及指南建議，伴有梗阻性黃疸的可切除胰腺癌病人，不常規(guī)推薦PBD，而對于無法避免延遲手術(shù)者，PBD是安全可行的，但應(yīng)嚴格把握適應(yīng)證，以免錯過最佳手術(shù)時機。PBD方式以及時間，應(yīng)由專業(yè)的胰腺外科團隊針對病人情況，制定個體化治療方案。