膽囊腺肌癥的發(fā)病機(jī)制及診治研究進(jìn)展

陳炫武，楊傳玉，蔣敏杰 綜述 杜衛(wèi)東 審校

（1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，浙江 杭州 310053；2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽外科，浙江 杭州 310053）

膽囊腺肌癥(gallbladder adenomyomatosis,GA)是一種以膽囊腺體和平滑肌增生為主的非炎性、非腫瘤性良性增生病變。在組織病理學(xué)上表現(xiàn)為膽囊黏膜萎縮、肌層增生，黏膜上皮陷入或穿過(guò)增厚的肌層形成膽囊壁內(nèi)憩室羅-阿竇(Rokitansky-Ashoff sinus，RAS)。GA被Jutras描述為膽囊的退行性和增生性疾病[1]。GA根據(jù)組織形態(tài)學(xué)分為局限型、節(jié)段型和彌漫型。其中局限型最常見(jiàn)，多位于膽囊底部，表現(xiàn)為局部增厚，常出現(xiàn)臍凹征。節(jié)段型多位于膽囊體部或體頸交界處，形成節(jié)段性增厚，膽囊囊腔變窄，可形成環(huán)形狹窄環(huán)，將膽囊頸部和基底部分隔開(kāi)，呈葫蘆狀。彌漫型表現(xiàn)為凹凸不平的膽囊壁彌漫性增厚。GA臨床表現(xiàn)缺乏特異性，影像學(xué)主要表現(xiàn)為膽囊壁增厚。膽囊切除病理標(biāo)本中GA的發(fā)現(xiàn)率為1.0%～8.5%[2]。目前，＜10歲的病例報(bào)道不足10例[3-6]。近30年我國(guó)文獻(xiàn)報(bào)道GA發(fā)病以中青年居多，男女比為0.7∶1[7]。本文結(jié)合文獻(xiàn)，旨在提高對(duì)GA的認(rèn)識(shí)，進(jìn)一步了解其臨床診斷及治療。

病因及發(fā)病機(jī)制

GA的病因及發(fā)病機(jī)制尚不清楚，根據(jù)目前的研究，主要有以下觀點(diǎn)。

(1)膽囊內(nèi)壓力升高:膽總管末端狹窄、神經(jīng)源性功能障礙、神經(jīng)結(jié)構(gòu)異常引起的神經(jīng)肌肉活動(dòng)亢進(jìn)，導(dǎo)致膽汁排泄受限和膽囊壓力升高[8]。

(2)膽囊結(jié)石和慢性膽囊炎:在膽囊結(jié)石和慢性膽囊炎的長(zhǎng)期刺激下，膽囊黏膜上皮萎縮，肌層增生肥厚，黏膜向膽囊壁內(nèi)陷形成RAS[9]。

(3)先天性因素:Pang等[10]認(rèn)為胚胎期膽囊芽化不全與GA的發(fā)生密切相關(guān)。兒童GA病例也有報(bào)道，但病例數(shù)較少[3-6]。GA是否存在先天性病因，值得進(jìn)一步研究和探討。

(4)雌激素:雌激素可增加膽囊中的膽固醇濃度，久而久之便形成膽固醇結(jié)石，乃至RAS。女性比男性更易患膽囊疾病，GA常出現(xiàn)在60歲以上的女性[7]。由此可見(jiàn)，雌激素起重要作用，可能是GA發(fā)病原因之一。

(5)其他因素:Jacobs等[11]提出GA與膽囊囊腫相關(guān)。有研究報(bào)道GA與胰膽管導(dǎo)管異常的相關(guān)性，認(rèn)為GA是胰液回流導(dǎo)致的慢性刺激而引起[12-13]。

臨床表現(xiàn)

GA缺乏特異性臨床表現(xiàn)。部分病人無(wú)癥狀和體征。多數(shù)病人表現(xiàn)為右上腹隱痛、右肩部放射痛等與膽囊結(jié)石、膽囊炎相似的癥狀。也有病人表現(xiàn)為惡心、嘔吐、上腹飽脹；少數(shù)病人表現(xiàn)為黃疸及墨菲(Murphy)征陽(yáng)性，不明原因發(fā)熱較為罕見(jiàn)。

是否癌前病變

目前GA是否有惡變傾向仍存在爭(zhēng)議。Suzuki等[14]研究報(bào)道1例GA合并膽囊癌。Ootani等[15]研究報(bào)道279例GA病人中，有6.4%的節(jié)段型GA合并膽囊癌，而所有局限型和彌漫型GA均未合并膽囊癌。Nabatame等[16]研究報(bào)道，6.6%的節(jié)段型GA合并膽囊癌，發(fā)生率明顯高于局限型和彌漫型。節(jié)段型GA在某種程度上有發(fā)展為膽囊癌的風(fēng)險(xiǎn)。然而，部分學(xué)者不同意GA是癌前病變。Kim等[8]研究報(bào)道113例GA，無(wú)一例合并膽囊癌。近年，有學(xué)者報(bào)道Ki-67、P53、EGFR、Survivin、PCNA 5種基因在膽囊癌病人體內(nèi)高表達(dá)，但在GA和慢性膽囊炎病人體內(nèi)水平較低[17-19]。多數(shù)研究認(rèn)為，膽囊癌的發(fā)展與結(jié)石、慢性炎癥和化生變化有關(guān)，而不是與GA本身有關(guān)[20]。因此，目前將GA視為癌前病變的證據(jù)尚不充分，有待進(jìn)一步研究。

影像學(xué)診斷

一、超聲檢查

超聲是目前診斷GA的常用影像學(xué)檢查方法。GA在超聲上表現(xiàn)如下:①膽囊壁小囊性腔被稱作RAS；②存在多個(gè)微囊性空間或回聲灶；③“彗尾”或彩色超聲“扭曲”的偽像；④膽囊壁增厚[21]。超聲將GA與早期膽囊癌鑒別診斷的準(zhǔn)確率為91.5%～94.8%[22]。高頻探頭的使用提高超聲在GA診斷中的準(zhǔn)確性。Miyoshi等[22]研究報(bào)道高頻超聲檢查有助于鑒別GA與早期膽囊癌，其靈敏度和準(zhǔn)確率與MRI檢查相當(dāng)。Bang等[23]研究報(bào)道高頻超聲檢查鑒別GA和早期膽囊癌與MRI相當(dāng)，靈敏度和準(zhǔn)確率均高于增強(qiáng)CT。不過(guò)，超聲診斷GA的準(zhǔn)確率與操作員的經(jīng)驗(yàn)有關(guān)，且易受脂肪、氣體和膽囊結(jié)石等偽影的干擾。另外，如無(wú)憩室，很難與其他引起膽囊壁增厚的疾病進(jìn)行鑒別診斷。但超聲操作簡(jiǎn)便、費(fèi)用低、無(wú)創(chuàng)，仍是診斷GA的首選檢查。

二、超聲內(nèi)鏡檢查

超聲內(nèi)鏡是一種侵入性成像方式，將高頻探頭緊密地放置在膽囊壁附近，因此能準(zhǔn)確評(píng)估膽囊壁。與超聲檢查相比，超聲內(nèi)鏡評(píng)估膽囊壁增厚的準(zhǔn)確率更高。對(duì)于肥胖病人，超聲內(nèi)鏡顯示膽囊的靈敏度更高[2]。有研究證明，在GA與膽囊癌鑒別診斷方面，超聲內(nèi)鏡比超聲的靈敏度更高[24]。但超聲內(nèi)鏡是一項(xiàng)侵入性檢查，費(fèi)用高且需專用設(shè)備，故臨床上一般不將其作為常規(guī)檢查。

三、超聲造影檢查

GA在超聲造影的典型特征為增厚的膽囊壁不均勻增強(qiáng)，伴有多發(fā)無(wú)增強(qiáng)區(qū)域呈蜂窩樣回聲，有時(shí)伴隨彗星尾征。近年，超聲造影被認(rèn)為是區(qū)分膽囊病理改變的可行替代工具[25-29]。Tang等[30]研究報(bào)道超聲造影可提高節(jié)段型GA的檢出率。但超聲造影在涉及膽囊頸病變和肥胖病人中的準(zhǔn)確率受限制[17]。

四、CT檢查

GA的CT影像表現(xiàn)為動(dòng)脈相病變區(qū)域的膽囊壁黏膜不規(guī)則增厚強(qiáng)化和壁內(nèi)鈣化。Turkvatan等[31]研究認(rèn)為，多螺旋CT檢查有利于發(fā)現(xiàn)RAS。Bang等[23]報(bào)道薄層CT檢查在鑒別GA與膽囊癌方面有更高的特異度和靈敏度。Kim等[32]報(bào)道CT檢查對(duì)總體疾病的診斷準(zhǔn)確率在61.8%～75.0%。但對(duì)GA的診斷準(zhǔn)確率僅38%～43%。Yang等[33]報(bào)道，增強(qiáng)CT檢查顯示的 “棉球征”(膽囊壁增強(qiáng)層邊界可見(jiàn)多個(gè)模糊的灰色增強(qiáng)點(diǎn))比MRI的“珍珠項(xiàng)鏈征”(增厚的膽囊壁內(nèi)出現(xiàn)多個(gè)小圓形高信號(hào))在GBA與膽囊癌鑒別診斷方面具有更高的靈敏度和特異度。

五、MRI檢查

與超聲、CT相比，MRI具有更高的組織密度分辨率、多參數(shù)、多方位成像等優(yōu)勢(shì)。在T2WI序列中，RAS的典型表現(xiàn)為增厚的膽囊壁及壁內(nèi)點(diǎn)狀或小囊狀高信號(hào)。但當(dāng)RAS直徑＜3 mm時(shí)，難以觀察到。對(duì)于GA最適合的影像學(xué)檢查是磁共振胰膽管造影 (magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP)，其可確定 GA 位置[20]。MRCP與 MRI相比，能識(shí)別較小的RAS，表現(xiàn)為“珍珠項(xiàng)鏈征”。MRI檢查在診斷GA方面，尤其是鑒別GA與膽囊癌，準(zhǔn)確率為93%[34]。Tomizawa等[35]報(bào)道彌散加權(quán)成像有助于鑒別良性與惡性膽囊壁增厚。Bang等[23]報(bào)道MRCP鑒別GA與膽囊癌的靈敏度＞80%。

治 療

GA是否有惡變傾向目前仍有較大爭(zhēng)議，但有學(xué)者主張?jiān)\斷明確的GA立即行膽囊切除手術(shù)。Pellino等[36]建議，有癥狀的GA病人、所有節(jié)段型和彌漫型的GA病人行手術(shù)治療，而無(wú)癥狀、直徑＜1 cm且無(wú)危險(xiǎn)因素的局限型GA病人每3～6個(gè)月隨訪監(jiān)測(cè)。Golse等[37]提出以下建議:①膽囊切除術(shù)后病理檢查偶然發(fā)現(xiàn)的GA，無(wú)需進(jìn)一步治療或特定監(jiān)測(cè)。②進(jìn)行全面的影像學(xué)檢查仍不能明確GA的診斷時(shí)，為排除膽囊癌，建議行膽囊切除術(shù)。若病理診斷為GA，則無(wú)需后續(xù)治療；若病理診斷為膽囊癌，應(yīng)盡快行?？浦委煛岩赡懩野r(shí)，不建議行腹腔鏡手術(shù)。③有癥狀的GA，無(wú)論是否伴膽囊結(jié)石，均是膽囊切除術(shù)的指征。④無(wú)癥狀的局限型GA，不建議手術(shù)治療。⑤無(wú)癥狀的節(jié)段型或彌漫型GA，可手術(shù)治療。Lee等[20]主張所有無(wú)癥狀的局限型GA病人都不推薦行膽囊切除術(shù)，但無(wú)癥狀的節(jié)段型和彌漫型GA可考慮行預(yù)防性膽囊切除術(shù)。對(duì)于兒童GA，至今報(bào)道有癥狀的病例，作者均主張手術(shù)治療[3-4，6]。也有研究報(bào)道罕見(jiàn)的6周大嬰兒無(wú)癥狀GA，行保守隨訪觀察，在15個(gè)月大時(shí)，超聲檢查顯示膽囊壁正常[5]。

小 結(jié)

雖然目前對(duì)GA的病因有一定了解，但對(duì)其發(fā)病機(jī)制及惡變傾向的認(rèn)識(shí)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。目前尚無(wú)充分證據(jù)證明GA是膽囊癌的癌前病變。隨著影像技術(shù)的發(fā)展，GA的檢出率逐年升高，但漏診、誤診的病例時(shí)有發(fā)生。腹腔鏡膽囊切除術(shù)是目前治療GA的主要方法，但膽囊切除后會(huì)出現(xiàn)反流性胃食管炎、腹瀉、消化不良等并發(fā)癥，且目前對(duì)GA的手術(shù)適應(yīng)證及如何觀察隨訪尚無(wú)統(tǒng)一共識(shí)。因此，臨床上應(yīng)結(jié)合影像學(xué)檢查、臨床表現(xiàn)作出正確的診斷，必須權(quán)衡手術(shù)的收益和風(fēng)險(xiǎn)，病人癥狀的嚴(yán)重程度及其對(duì)生活質(zhì)量的影響，制定治療方案，避免不必要的膽囊切除術(shù)。