基因突變致Cantu 綜合征一例

徐東 黃永建

Cantu 綜合征（CS， OMIM# 239850）即多毛性骨軟骨發(fā)育不良綜合征，于1982 年由Cantu 教授發(fā)現(xiàn)并首次報道，是由三磷酸腺苷（ATP）結(jié)合盒亞家族C 成員9（ABCC9， ATP-biding cassette，OMIM# 601439）基因和內(nèi)向整流型鉀離子通道亞家族J 成員8（KCNJ8， OMIM# 600935）基因突變導(dǎo)致的一種罕見的常染色體顯性遺傳病，主要以先天性多毛癥為特征，病變可同時累及全身多個器官/系統(tǒng)［1］?，F(xiàn)回顧分析1 例經(jīng)全外顯子基因測序證實的CS 患兒的臨床資料，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析。

病例資料

一、病史及體格檢查

患兒男，10 個月13 日，因發(fā)熱伴聲嘶2 d 于2022 年1 月17 日入本院兒科?；純撼錾w質(zhì)量2.92 kg，人工喂養(yǎng)，3 個月會抬頭，6 個月會坐，6 個月萌牙。出生時曾因“新生兒呼吸窘迫綜合征、高膽紅素血癥”等住院，給予無創(chuàng)呼吸支持、藍(lán)光治療等10 余日后好轉(zhuǎn)出院。2 月齡時因“重癥肺炎、先天性心臟病”等再次住院治療，并行“動脈導(dǎo)管切斷縫扎術(shù)”和“卵圓孔封堵術(shù)”，術(shù)后恢復(fù)情況尚可，無明顯并發(fā)癥。患兒母親28 歲，孕3產(chǎn)2，孕期常規(guī)檢查未發(fā)現(xiàn)明顯異常，孕34+6周自然娩出患兒?；純焊改讣韧眢w健康、非近親結(jié)婚，患兒有1 胞姐、身體健康，否認(rèn)有特殊家族遺傳病史。

入院時體格檢查：體溫 37.1℃，呼吸41次/分，脈搏112 次/分，體質(zhì)量7.5 kg。神志清晰，精神尚可。特殊面容，毛發(fā)濃密并延伸至雙眉以上面部，眼距略寬、鼻梁低寬，內(nèi)眥贅皮、睫毛濃厚、寬嘴、厚唇，四肢多毛（圖1）。胸部正中可見長約5 cm 手術(shù)瘢痕，心律整齊，未聞及明顯雜音。雙肺呼吸音粗。腹軟，四肢肌力、肌張力正常。余查體未見明顯陽性體征。

圖1 患兒外貌

二、實驗室及輔助檢查

血常規(guī)示紅細(xì)胞4.71×1012/L，白細(xì)胞17.77×109/L，中性粒細(xì)胞58.8%，淋巴細(xì)胞29.4%，血紅蛋白125.0 g/L，血小板計數(shù)309.0×109/L。血液生化、心肌肌鈣蛋白未見明顯異常。CRP 19.8 mg/L。降鈣素原1.25 ng/mL。呼吸道病原體核酸檢測為呼吸道合胞病毒。肺部CT 示雙肺感染、局部實變，部分型肺靜脈異位引流、肺動脈高壓。

三、診斷和治療

結(jié)合患兒臨床特征及檢查結(jié)果，考慮為混合感染導(dǎo)致的重癥肺炎，給予抗感染（頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉 40 mg/kg， 每12 h）等對癥支持治療后，其癥狀好轉(zhuǎn)，同時疑診CS。為進(jìn)一步明確診斷，經(jīng)患兒父母同意后，對患兒及其父母各抽取3 mL 外周血外送基因公司（廈門基源醫(yī)學(xué)檢驗實驗室有限公司）進(jìn)行全外顯子基因檢測，結(jié)果顯示患兒ABCC9 基因的9 號外顯子發(fā)生雜合突變，c.1138G>A（p.Gly380Ser）（圖2），患兒父母的基因檢測均沒有異常。進(jìn)一步對患兒胞姐行一代測序法驗證，也未發(fā)現(xiàn)變異?；純捍_診為CS，其后一直定期于門診隨訪，給予對癥治療。

圖2 患兒基因測序圖

討 論

CS 是一種累及多個器官/系統(tǒng)的罕見遺傳病，截至目前，世界范圍內(nèi)的發(fā)病率尚不清楚，已經(jīng)報道的患者不到80 例，其中部分患者為臨床診斷，并未經(jīng)基因證實［2-10］。筆者檢索文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)國內(nèi)僅有5 例相關(guān)報道，其中2 例是李睿等（2002 年）報道的一家系中的同胞姐妹患兒，由于當(dāng)時對該病的認(rèn)識不足以及檢測技術(shù)手段的限制，該2 例并未經(jīng)分子遺傳學(xué)證實。另3 例患兒癥狀較典型，經(jīng)全外顯子基因組檢測證實均為ABCC9 基因外顯子區(qū)域發(fā)生突變［11-13］。

ATP 敏感性鉀離子通道（KATP）廣泛分布于平滑肌及毛囊，其功能障礙是CS 的病理基礎(chǔ)。KATP 是由4 個內(nèi)向整流型鉀通道（Kir）亞基和4 個ATP 結(jié)合盒家族的磺脲類受體（SUR）亞基共同構(gòu)成的異源八聚體。KCNJ8 和ABCC9 分別編碼Kir6.1 和SUR2，當(dāng)KCNJ8 或ABCC9 基因突變時，KATP 對ATP 的敏感性降低，減弱ATP 對鉀通道的抑制作用，導(dǎo)致鉀離子通道異常開放，進(jìn)而使心肌細(xì)胞代謝和電失衡導(dǎo)致心臟功能異常，也可導(dǎo)致血管擴張，最終引起持續(xù)的動脈擴張及淋巴水腫，同時末梢血管擴張可增加毛囊的氧氣、營養(yǎng)供給，引發(fā)多毛癥狀［14］。大部分CS 患者是ABCC9 基因突變所致，少數(shù)患者是KCNJ8 基因突變所致，兩者臨床表現(xiàn)類似。

CS 病變可涉及全身多個器官/系統(tǒng)，圍生期即可表現(xiàn)為羊水過多、巨大兒、全身水腫。多毛癥是該病的特征性表現(xiàn)，若累及骨骼系統(tǒng)，則可導(dǎo)致特殊面容、運動發(fā)育遲緩、軀干部外形異常、指端短小、骨質(zhì)疏松等；若累及腦血管系統(tǒng)，則可導(dǎo)致腦萎縮、偏頭痛等；若累及心臟，則可導(dǎo)致不同類型的先天性心臟病，如動脈導(dǎo)管未閉（PDA）、心臟肥大、肺動脈高壓、房間隔缺損、動脈瘤等；若累及血管，則可導(dǎo)致全身性或下肢水腫；若累及神經(jīng)系統(tǒng)，則可導(dǎo)致孤獨癥、注意缺陷等；累及其他系統(tǒng)時還可以導(dǎo)致近視/遠(yuǎn)視/斜視/眼球震顫、傳導(dǎo)性耳聾、氣管支氣管軟化、胃食管反流、輸尿管反流/泌尿系統(tǒng)反復(fù)感染、生殖器畸形、疝氣、垂體功能減退癥等。CS 也可導(dǎo)致免疫功能缺陷，引起反復(fù)的呼吸道感染［15］。本例患兒在胎兒期并未出現(xiàn)明顯異常，早產(chǎn)出生，出生體質(zhì)量在該胎齡兒百分位超過97%［16］。出生后即具有典型的臨床特征（多毛、寬鼻梁、寬嘴、厚唇、PDA、房間隔缺損、部分型肺靜脈異位引流、肺動脈高壓、心功能不全、呼吸道反復(fù)感染）?；純耗壳澳挲g較小，尚未表現(xiàn)出明顯的運動發(fā)育遲緩及面部以外的骨骼異常，還需進(jìn)行動態(tài)觀察及監(jiān)測。

CS 是一種罕見病，隨著分子生物學(xué)檢測技術(shù)的不斷進(jìn)步，結(jié)合患兒的臨床特征及基因檢測結(jié)果，診斷CS 并不困難［17］。但在治療方面，目前尚無針對CS 的特效治療方法，主要采用對癥治療，如針對多毛的剃須、脫毛劑或激光脫毛，心血管系統(tǒng)受累者可以利用利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或手術(shù)治療等，骨骼系統(tǒng)受累者可以通過矯正或手術(shù)治療，下肢水腫可以通過穿彈力襪治療［9］。關(guān)于對因治療藥物的研究仍處于探索階段，磺脲類藥物如格列本脲，作為一種常用的降糖藥，主要的作用靶點是胰腺表達(dá)的KATP 的Kir6.2 和SUR1 2 個亞基，在認(rèn)識CS 之后，研究者們也意識到磺脲類藥物也可能有作為KATP 抑制劑而成為CS 治療藥物的潛在作用。McClenaghan 等［18］通過建立CS 小鼠模型研究，證實格列本脲可以逆轉(zhuǎn)CS 導(dǎo)致的心血管異常，而Ma 等［6］將格列本脲應(yīng)用于臨床治療ABCC9 基因突變導(dǎo)致的1 例CS 患兒，也取得了較好的臨床效果，但上述結(jié)果均僅為個案研究，需要更多的基礎(chǔ)或臨床研究來進(jìn)一步證實。