妊娠期甲狀腺毒癥鑒別診斷的研究進(jìn)展

郭念 薛萌 梁真

妊娠一過(guò)性甲狀腺功能亢進(jìn)（GTT）是絨毛膜促性腺激素（HCG）誘導(dǎo)的非免疫性疾病，妊娠期婦女中1%～3% 會(huì)出現(xiàn)GTT，常在妊 娠18 周 前 自 行 緩 解［1］。有 研 究 表 明GTT 對(duì)妊 娠 結(jié) 局 有 保 護(hù) 效 應(yīng)［2］。Graves ?。℅D）為自身免疫性疾病，在妊娠期婦女中的發(fā)病率為0.4%～1%，如不及時(shí)治療，可能會(huì)引發(fā)母體和胎兒的并發(fā)癥，妊娠期母體高FT4濃度與較低的兒童智商有關(guān)，因此，需在妊娠期盡早鑒別GTT 與GD［1，3］。攝 碘 率 檢 查 是 目 前 鑒 別 甲 狀 腺毒癥最準(zhǔn)確的方法，但因禁止對(duì)妊娠期及哺乳期婦女實(shí)施攝碘率檢查，故目前在妊娠期鑒別GTT 與GD 存在困難。甲狀腺相關(guān)抗體是臨床上最常用的鑒別指標(biāo)，但由于妊娠期機(jī)體處于免疫抑制狀態(tài)，且非常輕型的GD 患者可能也呈陰性，故存在一定局限性。甲狀腺彩色多普勒超聲檢查（彩超）安全性高，無(wú)妊娠期禁忌，甲狀腺上動(dòng)脈收縮期平均峰值血流速度（STA-PSV）及舒張期內(nèi)徑（STA-D）是鑒別GTT 與GD 較好的指標(biāo)。此外，由于GTT 與GD 發(fā)病機(jī)制不同，甲狀腺激素對(duì)鑒別兩者有一定意義，GTT 的發(fā)生與高滴度HCG 抑制TSH 水平相關(guān)，因此HCG、TSH 或有助于鑒別兩者。本文對(duì)GTT 與GD 的鑒別指標(biāo)的最新研究進(jìn)展進(jìn)行介紹。

一、甲狀腺相關(guān)抗體的鑒別意義

促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）在自身免疫性甲狀腺疾?。ˋITD）的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。TRAb 測(cè)試較敏感，用于區(qū)分患有GD 和出現(xiàn)甲狀腺功能亢進(jìn)的非GD ?。∟GD）患者［4］。對(duì)于AITD 患者，建議對(duì)其TRAb 進(jìn)行總體檢測(cè)，尤其是功能性（刺激性）抗體，以助妊娠期GD 的快速診斷和治療。

促甲狀腺免疫球蛋白（TSI）是一種刺激性抗體［5］。在GD 與其他甲狀腺疾病的初步鑒別診斷 中，TSI 可 能 優(yōu) 于TRAb［6］。Tan 等（2002 年）的一項(xiàng)前瞻性研究納入了44 例妊娠期劇吐患者，其中39 例被診斷為GTT，但大部分患者沒(méi)有甲狀腺抗體異常［包括TRAb、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPO-Ab）、甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）］。Ide 等［7］的回顧性研究顯示，使用電化學(xué)發(fā)光免疫測(cè)定法檢測(cè)妊娠期GD 患者的TRAb 均為陽(yáng)性，而GTT 患者均為陰性。Andersen 等［8］提出TRAb 有助于區(qū)分妊娠早期GTT 與GD。徐櫻溪等（2014 年）指出TRAb 作為GTT 與GD 的鑒別指標(biāo)在妊娠各期均存在顯著差異。但是甲狀腺相關(guān)抗體在一些欠發(fā)達(dá)地區(qū)應(yīng)用困難，而且各地區(qū)檢測(cè)方法和水平不同。妊娠期機(jī)體處于免疫抑制狀態(tài)，TRAb 水平在妊娠期常常降低，Barbesino等（2013 年）的研究顯示，納入的45 例妊娠期GD 患者的TRAb 水平顯著降低（使用第一代放射免疫分析法），但其產(chǎn)后出現(xiàn)顯著反彈，導(dǎo)致部分患者被誤診，提示單獨(dú)檢測(cè)TRAb 水平鑒別GD 存在一定的局限性。

Sun等（2014年） 提出血清TPO-Ab、TgAb陰性應(yīng)考慮GTT。本課題組的前期研究也觀察到妊娠期GD 組TPO-Ab 和TgAb 水平顯著高于GTT組，特別是當(dāng)高滴度的TPO-Ab 出現(xiàn)時(shí)（300 mlU/L），診斷妊娠期GD 的特異度較高（達(dá)99%）［9］。

二、甲狀腺彩超的鑒別意義

彩超能準(zhǔn)確評(píng)估甲狀腺的體積和血量豐富程度，不僅成本較低、實(shí)時(shí)性強(qiáng)，且無(wú)放射性、安全性高。甲狀腺主要由甲狀腺上下動(dòng)脈供血，甲狀腺上動(dòng)脈是頸外動(dòng)脈的第一分支，從甲狀腺上極進(jìn)入實(shí)質(zhì)，位置表淺，走行平直，與甲狀腺下動(dòng)脈相比更容易顯示、更便于研究，且準(zhǔn)確性更高。近年來(lái)一些研究表明，甲狀腺彩超有助于診斷妊娠期甲狀腺毒癥。一篇納入1052 例亞洲患者的關(guān)于11 項(xiàng)研究的薈萃分析顯示，STAPSV 用于鑒別破壞性甲狀腺炎或GD 的準(zhǔn)確性較高，但并未說(shuō)明STA-PSV 在妊娠期的鑒別價(jià)值［10］。Hari 等（2008 年）首次證實(shí)彩超有助于診斷妊娠期甲狀腺毒癥。一項(xiàng)臨床研究納入120 例妊娠期甲狀腺功能亢進(jìn)患者，其中合并GD 102 例、未合并GD 18 例，同時(shí)納入同期同院的120 名產(chǎn)前檢查健康的妊娠期者為對(duì)照組，該研究顯示妊娠合并GD 患者的STA-PSV、STA-D 均高于妊娠未合并GD 和健康妊娠者，診斷妊娠合并GD 準(zhǔn)確率較高［11］。本課題組的前期研究顯示STA-PSV、STA-D 鑒別妊娠期GTT 與GD 的患者的操作特征（ROC）曲線下面積分別為0.887、0.905，最佳切點(diǎn)分別為40 cm/s、2.0 mm，其診斷的敏感度及特異度均較高［9］。另一項(xiàng)納入30 例妊娠期GD 患者和25 例妊娠期GTT 患者的研究顯示，以STAPSV ≥60 cm/s 為標(biāo)準(zhǔn)時(shí)診斷妊娠期GD 的敏感度為80%［12］。綜上，STA-PSV 可以作為鑒別妊娠期GTT 與GD 的重要參考指標(biāo)，但目前國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究不多，未來(lái)仍需要更多的研究來(lái)證實(shí)STAPSV 及STA-D 的診斷價(jià)值。

三、甲狀腺激素的鑒別意義

人體中全部T4均由甲狀腺產(chǎn)生，而T3僅20%由甲狀腺產(chǎn)生，其他80%由外周組織中的T4脫碘轉(zhuǎn)化而來(lái)。一般來(lái)說(shuō)，甲狀腺功能異常所致的甲狀腺毒癥患者的血清T3水平往往高于T4；而當(dāng)甲狀腺毒癥由甲狀腺炎等破壞性疾病引起時(shí)，患者血清T4水平則往往高于T3［1］。甲狀腺功能亢進(jìn)的診斷應(yīng)始終通過(guò)檢測(cè)FT4和TSH 來(lái)確定。用于檢測(cè)游離甲狀腺激素水平的間接免疫測(cè)定方法易被妊娠期高水平的血清甲狀腺素結(jié)合球蛋白（TBG）干擾。Lee 等（2009 年）提出FT4指數(shù)（FTI）受高血清TBG 的影響較小，準(zhǔn)確性高于FT4。Geno 等［13］發(fā)現(xiàn)在妊娠期特定參考區(qū)間背景下解釋的間接 FT4免疫測(cè)定結(jié)果可為總T4或FTI提供一種實(shí)用且可行的替代方案。Sun 等（2014年）的研究顯示，與正常人相比，GTT 患者的FT4升高，F(xiàn)T3無(wú)顯著變化。一項(xiàng)國(guó)內(nèi)的回顧性研究提示甲狀腺激素（FT4、FT3）可為妊娠期甲狀腺毒癥的鑒別診斷提供參考依據(jù)［14］。Ide 等［7］的研究顯示，妊娠期新發(fā)GD 患者FT3與FT4比值顯著升高。Acibucu 等［15］的研究納入36 例妊娠期GTT 患者和15 例妊娠期GD 患者，發(fā)現(xiàn)GD 患者的FT3指數(shù)/ FT4指數(shù)（FTHI）>1，而GTT 組的FTHI<1。綜上，F(xiàn)T4、FT3與FT4比值及FTHI 可能是鑒別妊娠期GTT 與GD 的較好參數(shù)。

四、HCG 與TSH 的鑒別意義

HCG 是一種由α 和β 亞基組成的糖蛋白，α亞基與TSH、促黃體生成素和促卵泡激素中的亞基幾乎相同。HCG 和TSH 的β 亞基在前114 個(gè)氨基酸中具有85%的同源性，在高度保守的位置包含12 個(gè)半胱氨酸殘基。因此，HCG 可以刺激TSH 受體產(chǎn)生甲狀腺激素，抑制TSH 水平，引發(fā)GTT［8］。妊娠期婦女還可能出現(xiàn)低TSH 合并低FT4，是非甲狀腺性病態(tài)綜合征，這種狀態(tài)與體內(nèi)的碘不足有關(guān)［16］。Korevaar 等［17］使用多變量線性回歸模型研究了妊娠期HCG 與甲狀腺疾病的關(guān)系，得出較高的HCG 水平與亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)（TSH 異常，F(xiàn)T4、 FT3正常）和臨床甲狀腺功能亢進(jìn)（TSH、FT4及FT3均異常）的患病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。Lockwood 等（2009 年）指出，妊娠期HCG 水平> 200 000 IU/L 者中67%的TSH 被抑制（≤ 0.2 mU/L），HCG 水平> 400 000 IU/L 者則100%被抑制。有研究顯示GD 組血清HCG 水平顯著低于GTT 組，區(qū)分GD 與GTT 的HCG 臨界值為70 000 mIU/mL、敏感度為84%、特異度為51%［18］。雖然妊娠期GTT 患者的血清HCG 水平高于GD患者，但2017 年美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)（ATA）指南提到HCG 有相當(dāng)大的重疊效應(yīng)，臨床用途或有限［1］。因此未來(lái)需要更多的實(shí)驗(yàn)結(jié)果和數(shù)據(jù)來(lái)驗(yàn)證HCG 鑒別妊娠期甲狀腺毒癥的價(jià)值。

由于妊娠期的生理特性，妊娠期婦女的檢測(cè)指標(biāo)需要根據(jù)妊娠期特異性參考范圍進(jìn)行評(píng)估，ATA 建議TSH 的下限設(shè)為0.1 mIU/L，比非妊娠期成年婦女的下限約低0.4 mIU/L，TSH 的上限設(shè)為4 mIU/L，比非妊娠期成年婦女的上限約低0.5 mIU/L［1］。徐櫻溪等（2014年）的研究顯示，根據(jù)妊娠早期特異性甲狀腺功能診斷標(biāo)準(zhǔn)，8105 例妊娠期婦女中被診斷為甲狀腺毒癥者109 例（73例GTT、36 例GD），GD 患者TSH 水平顯著低于GTT 患者，GTT、GD 患者TSH 水平< 0.01 mIU/L的比例分別為15.1%、91.7%，存在顯著差異。本課題組的前期研究顯示妊娠期GD 組的TSH 水平顯著低于GTT 組，選擇TSH 水平0.03 mIU/L為切點(diǎn)具有較高的敏感度和特異度，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）［9］。國(guó)外一項(xiàng)納入82 例妊娠期劇吐患者的研究顯示，35 例患者被診斷為妊娠期甲狀腺毒癥（29 例GTT、6 例GD），當(dāng)TSH水平< 0.01 mIU/L 時(shí)應(yīng)高度懷疑為GD，這與上述徐櫻溪等（2014 年）的研究結(jié)果相似［19］。因此，TSH 對(duì)于鑒別GTT 與GD 有一定的參考價(jià)值［9］。

五、TSH 受體（ TSHR）基因測(cè)序的鑒別意義

2020 年的1 篇病例報(bào)道顯示，在一家系中有2 名女性被診斷患有妊娠期甲狀腺毒癥，其中1 例患者在第2 次妊娠的前3 個(gè)月出現(xiàn)甲狀腺毒癥，表現(xiàn)為FT3和FT4水平升高、TSH 水平降低、TRAb 陰性。甲狀腺毒癥在其妊娠第2 個(gè)月時(shí)自發(fā)改善，并持續(xù)到妊娠第3 個(gè)月。在該例患者第1 次懷孕的前3 個(gè)月及其母親的第1 次懷孕期間，均出現(xiàn)了類(lèi)似的臨床癥狀（體質(zhì)量減輕、惡心、嘔吐），均可被診斷為GTT。對(duì)該例患者及其母親的TSHR 基因進(jìn)行DNA 測(cè)序，結(jié)果顯示受體跨膜結(jié)構(gòu)域（ TMD） 中密碼子597 處的纈氨酸變?yōu)楫惲涟彼釟埢碾s合變體［20］。因此提示TSHR基因測(cè)序或有助于鑒別妊娠期GTT 與GD。

六、總 結(jié)

妊娠期GTT 與GD 的臨床癥狀相似，但治療截然不同，除常用的甲狀腺相關(guān)抗體TRAb外，本文介紹了一些可用于鑒別診斷兩者的其他指標(biāo)，包括STA-PSV、STA-D、FT3與FT4比值、HCG、TSH 等?？偟膩?lái)說(shuō)，在用于鑒別妊娠期GTT 與GD 的指標(biāo)中，TRAb 的地位仍然無(wú)可取代，其余各項(xiàng)指標(biāo)的診斷意義則仍需要更多的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持。