變應(yīng)性鼻炎非特異性免疫治療的研究進(jìn)展

韓東園 徐博懷 余璐潔 裘奇陽 何勇

變應(yīng)性鼻炎（AR）是指特應(yīng)性個(gè)體暴露于變應(yīng)原后主要由IgE 介導(dǎo)的鼻黏膜非感染性慢性炎性疾病，其典型臨床表現(xiàn)為鼻塞、鼻癢、陣發(fā)性噴嚏和大量水樣鼻溢等鼻部癥狀，可伴發(fā)眼癢、流淚、結(jié)膜充血等眼部癥狀。全世界約有5 億人受AR 困擾，惱人的鼻炎癥狀不僅可明顯影響患者的生活質(zhì)量，致使成人及兒童的工作學(xué)習(xí)效率降低，還會(huì)導(dǎo)致患者心情煩躁，甚至引起焦慮、抑郁等神經(jīng)精神癥狀。雖然目前臨床上可用于治療AR 的藥物選擇眾多，但其治療現(xiàn)狀仍然不容樂觀，相當(dāng)一部分患者易反復(fù)發(fā)作，甚至無法有效控制癥狀，因此尋找新的治療方案勢在必行。

一、AR 的非特異性免疫治療

衛(wèi)生假說認(rèn)為由于全球工業(yè)化和城市化進(jìn)程加快，人類生活方式及衛(wèi)生觀念的改變，嬰幼兒接觸微生物（感染或暴露）的機(jī)會(huì)減少，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)樹突狀細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞受到的刺激減少，輔助性T 細(xì)胞（Th 細(xì)胞）1 細(xì)胞因子產(chǎn)生減少，宿主免疫成熟過程中向促過敏的Th2 免疫反應(yīng)傾斜，最終導(dǎo)致變應(yīng)性疾病的患病率升高。但是隨著近年來研究的深入，經(jīng)典的Th1/Th2 細(xì)胞因子失衡學(xué)說不足以完全解釋AR 的發(fā)病機(jī)制，Th17 細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（Tr 細(xì)胞）失衡也與AR 的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

基于AR 發(fā)病的免疫學(xué)機(jī)制，近年來AR 的免疫治療研究取得了一定的進(jìn)展，主要包括特異性和非特異性免疫療法兩方面。特異性免疫療法是AR 的一線治療方法，但是由于療程長、應(yīng)用范圍局限、不良反應(yīng)發(fā)生率高的缺點(diǎn)，該方法的臨床應(yīng)用受到一定限制。非特異性免疫治療是近年來的研究熱點(diǎn)。雖然當(dāng)前AR 的常規(guī)治療方案尚未考慮到這一方面，但是已有多項(xiàng)臨床研究證實(shí)其安全性與有效性。非特異性免疫治療通過不同藥物糾正Th1/Th2/Th17/Tr 細(xì)胞因子失衡，以達(dá)到控制過敏性癥狀的目的，主要包括2 型炎癥靶向生物制劑、微生物及其產(chǎn)物（益生菌、細(xì)菌溶解產(chǎn)物）、免疫佐劑和維生素D 等，其中生物制劑和微生物及其產(chǎn)物在治療AR 上的應(yīng)用近年來備受矚目。本文主要綜述這兩者在治療AR 方面的最新進(jìn)展，以期為AR 治療提供新的方向和思路。

二、2 型炎癥靶向生物制劑

2 型炎癥反應(yīng)是指主要由Th2 細(xì)胞、Ⅱ型固有淋巴樣細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子所產(chǎn)生的免疫炎癥反應(yīng)［1］。Th2 細(xì)胞因子包括IL-4、IL-5、IL-13 和IL-31 等，其中IL-4 是最重要的炎癥因子之一，可誘導(dǎo)Th2 細(xì)胞的分化與成熟，刺激B 淋巴細(xì)胞分泌IgE，增強(qiáng)肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的敏感性，同時(shí)促進(jìn)活性物質(zhì)如組胺和白三烯的釋放。IL-5 主要由Ⅱ型固有淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，可誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞的成熟和募集，而IgE 是2 型炎癥的終末效應(yīng)分子［2］。近年來，隨著研究者們對2 型炎癥理解的不斷加深，其可能涉及的疾病范圍被逐漸拓寬，AR也被視為是一種具有2 型炎癥潛在特性的過敏性疾病［3］。諸多研究表明，2 型炎癥靶向生物制劑可通過抑制Th2 型細(xì)胞因子及其效應(yīng)分子來阻止AR的發(fā)生發(fā)展。

1.抗IgE 抗體（奧馬珠單抗，Omalizumab ）

Omalizumab 是一種重組的人源化單克隆抗體，可通過不同途徑抑制IgE 介導(dǎo)的過敏性疾?。孩偻ㄟ^結(jié)合游離的IgE，阻斷IgE 與肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞表面高親和力受體（FcεRI）結(jié)合，從而抑制肥大細(xì)胞與嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒，防止下游炎性反應(yīng)發(fā)生；②下調(diào)效應(yīng)細(xì)胞表面FcεRI 的表達(dá)，致使效應(yīng)細(xì)胞的反應(yīng)性下降，與過敏原接觸后釋放的炎癥因子減少；③阻斷IgE 依賴的抗原呈遞過程，抑制由Th2 介導(dǎo)的炎癥級聯(lián)反應(yīng)。

已有多項(xiàng)研究證實(shí)Omalizumab 不僅可以明顯降低AR 患兒及成人AR 患者每日癥狀評分，減少藥物用量，提高生活質(zhì)量，更重要的是能夠降低不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［4］。由IgE 介導(dǎo)的變應(yīng)性哮喘合并嚴(yán)重AR 患者，在基礎(chǔ)藥物治療效果不佳時(shí)，臨床上推薦使用Omalizumab 治療。Zhang 等［5］評估了給予Omalizumab 治療季節(jié)性AR 患者的療效，包括該治療具有成本效益的劑量和適當(dāng)?shù)闹委煏r(shí)間點(diǎn)，結(jié)果顯示，在花粉季節(jié)開始前2 周單次注射300 mg 的Omalizumab 能更好、更全面地控制癥狀，改善生活質(zhì)量并減少藥物使用。Kuehr 等（2002 年）的研究表明，相較于無關(guān)變應(yīng)原特異性免疫治療（SIT）組和單一花粉SIT 組，SIT 聯(lián)合Omalizumab治療組在改善患者的鼻部、眼部癥狀，減少癥狀發(fā)作天數(shù)和藥物使用的人數(shù)及天數(shù)方面都展現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢。Omalizumab 與變應(yīng)原免疫治療聯(lián)合使用可以明顯改善集群和快速免疫治療的安全性與耐受性，降低變應(yīng)原免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，縮短達(dá)到維持劑量的時(shí)間［6］。但Omalizumab 使用的最佳劑量、頻次以及能否使脫敏治療獲得更多的遠(yuǎn)期收益，仍需要更大規(guī)模的隨機(jī)、雙盲對照臨床研究驗(yàn)證。Bozek 等［7］的研究首次觀察了Omalizumab 治療局部AR 的療效，他們發(fā)現(xiàn)接受舌下免疫治療（SLIT）與Omalizumab聯(lián)合治療的患者鼻炎癥狀總評分、用藥總分和綜合總評分明顯低于僅接受SLIT 或Omalihumab 治療的患者，但是該研究的樣本容量較小，觀察時(shí)間較短，且未對免疫治療相應(yīng)的生物標(biāo)志物進(jìn)行監(jiān)測，尚需更深入的研究探索。

2.抗IL-4/IL-13 抗體（度普利尤單抗，Dupilumab ）

Dupilumab 是 一 種 全 人 源IL-4Rα 單 克 隆 抗體，可結(jié)合IL-4Rα 雙重阻斷IL-4 和IL-13 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，以達(dá)到廣泛抑制2 型炎癥的目的。Dupilumab已在多種具有潛在2 型炎癥特征的疾病中顯示出療效，但尚無臨床試驗(yàn)驗(yàn)證Dupilumab 對單純AR患者的有效性。研究表明，Dupilumab 能明顯改善哮喘合并AR 患者的AR 相關(guān)鼻癥狀，尤其能降低22 項(xiàng)鼻腔鼻竇轉(zhuǎn)歸試驗(yàn)總分，降低患者惡化率，提高FEV1和生活質(zhì)量評分［8］。Nettis 等［9］的研究顯示，Dupilumab 具有改善中重度特應(yīng)性皮炎合并AR 患者的鼻部癥狀和提高相關(guān)生活質(zhì)量的潛在益處。Corren 等［10］的研究發(fā)現(xiàn)，與單一皮下免疫治療（SCIT）組相比，盡管SCIT +Dupilumab 組總鼻癥狀評分和鼻激發(fā)試驗(yàn)反應(yīng)性沒有明顯改善，但是患者劑量耐受性提高，達(dá)到SCIT 維持劑量的患者比例較高，并且這些患者中需要使用腎上腺素?fù)尵日咻^少。更進(jìn)一步的免疫學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，相比于SCIT 組，Dupilumab 聯(lián)合SCIT 治療可顯著降低特異性IgE（sIgE）水平，并提高了對數(shù)sIgG4/sIgE 和sIgG/sIgE 比值，這可能是SCIT 劑量耐受性提高的潛在機(jī)制。但是這項(xiàng)研究時(shí)間較短，需要更進(jìn)一步的長期療效研究驗(yàn)證。最近的一項(xiàng)研究顯示，相較于單一SLIT 組，SLIT+Dupilumab 組能更顯著改善患者哮喘及鼻炎相關(guān)癥狀，提高肺功能，同時(shí)減輕嗜酸性炎癥反應(yīng)與氣道重塑［11］。

3.抗IL-5 抗體

IL-5/IL-5R 靶向生物制劑對AR 的療效尚無令人信服的研究報(bào)道。雖然AR 通常因過度簡化的方式被視為是純粹的IgE 介導(dǎo)的疾病，但有研究證明AR 的發(fā)病機(jī)制與嗜酸性粒細(xì)胞密切相關(guān)。IL-5 既是嗜酸性粒細(xì)胞刺激、存活和成熟的關(guān)鍵細(xì)胞因子，又是重要的Th2 細(xì)胞因子，我們有理由相信IL-5/IL-5R 靶向療法是一種很有希望的AR 治療方法［12］。

三、益生菌

WHO 將益生菌定義為“當(dāng)給予足夠量時(shí)賦予宿主健康益處的活微生物”。研究表明，益生菌在新生兒期對免疫系統(tǒng)的發(fā)育和調(diào)節(jié)至關(guān)重要，新生兒腸道菌群失調(diào)可以改變免疫系統(tǒng)的發(fā)育方向，導(dǎo)致其未來患過敏性疾病的可能性增加。母體在妊娠期攝入益生菌可以使新生兒將來患變應(yīng)性疾病的風(fēng)險(xiǎn)降低。對于成年人而言，過敏性疾病的發(fā)展可導(dǎo)致腸道微生物群生態(tài)失衡，表現(xiàn)為多樣性的減少以及某些關(guān)鍵微生物群豐度改變［13］。使用益生菌治療后腸道微生物群的生物多樣性增加，這與臨床癥狀的改善程度和外周血嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞數(shù)量降低呈正相關(guān)［14］。

益生菌治療AR 的作用機(jī)制包括以下幾點(diǎn)：①促使機(jī)體Th1/Th2 平衡向Th1 方向滑動(dòng)，降低促過敏的Th2 型免疫應(yīng)答；②激活Tr 細(xì)胞，負(fù)向調(diào)控免疫應(yīng)答，參與建立免疫耐受；③通過占位性保護(hù)效應(yīng)、營養(yǎng)代謝產(chǎn)生有機(jī)酸和拮抗作用增強(qiáng)腸道黏膜屏障功能；④刺激腸道分泌特異性IgA（sIgA）抗體，加速清除病原體和潛在過敏原。

治療AR 相關(guān)的益生菌研究大多集中在雙歧桿菌。Miraglia 等（2017 年）發(fā)現(xiàn)接受雙歧桿菌混合物治療的季節(jié)性AR 患兒過敏性癥狀和生活質(zhì)量均顯著改善。益生菌NVP-1703（長雙歧桿菌和植物乳桿菌混合物）可通過誘導(dǎo)IL-10 表達(dá)、促進(jìn)Tr細(xì)胞分化來抑制Th2 細(xì)胞因子的表達(dá)，進(jìn)而降低常年性AR 患者的總鼻癥狀評分和鼻炎對照評估試驗(yàn)評分，尤其在減輕鼻漏、鼻塞、流淚和睡眠障礙方面的療效特別顯著。除了雙歧桿菌以外，其他革蘭陽性益生菌組合的研究也有所報(bào)道。Ahmed等［15］發(fā)現(xiàn)副干酪乳桿菌LP-33 治療5 歲以下患兒常年性過敏性鼻炎的療效顯著，且與西替利嗪的治療效果相近。瑞士乳桿菌SBT2171（LH2171）可以通過抑制嗜酸性粒細(xì)胞緩解日本成年人的輕、中度常年性AR 癥狀，其Th2 細(xì)胞因子和IgE 水平無明顯變化［16］。最近的一項(xiàng)研究表明，服用益生菌配方“NC-季節(jié)性-Biotic”10～12 周可有效減輕成年患者的花粉癥癥狀，改善鼻結(jié)膜炎生活質(zhì)量評分，降低Th1/Th2 值，同時(shí)患者胃腸道耐受性良好［17］。

益生菌聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)AR 治療是否會(huì)帶來額外的臨床益處是近年來臨床醫(yī)師的研究熱點(diǎn)。Jalali等（2019 年）發(fā)現(xiàn)在布地奈德中添加益生菌可顯著改善持續(xù)性AR 患者的生活質(zhì)量。Xu 等（2016年）的研究顯示，單用SCIT 雖然可降低AR 患者鼻腔癥狀評分和藥物治療得分，但癥狀在治療停止一個(gè)月后復(fù)發(fā)，并且無法改變血清sIgE、Th2細(xì)胞因子和皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)指數(shù)。SCIL 聯(lián)合益生菌可顯著提高療效，在改善總鼻癥狀評分、藥物評分的同時(shí)，血清sIgE、Th2 細(xì)胞因子和皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)指數(shù)降低明顯。即使停止治療后，整個(gè)觀察期內(nèi)療效保持不變。Jerzynska 等（2016 年）發(fā)現(xiàn)所有接受SLIT 治療的小組癥狀、藥物評分都有所下降，但與SLIT 組相比，SLIT+益生菌組CD4+CD25+Foxp3+誘導(dǎo)明顯增加；與SLIT+維生素D 組相比，SLIT+益生菌組Toll 樣受體陽性細(xì)胞組的百分比降低更顯著，CD4+CD25+Foxp3+誘導(dǎo)增多。

四、細(xì)菌溶解產(chǎn)物

細(xì)菌溶解產(chǎn)物由滅活的致病性呼吸道細(xì)菌提取物組成，提取物中的非特異性、高度保守的分子結(jié)構(gòu)——病原相關(guān)分子模式可被固有免疫細(xì)胞的模式識(shí)別受體識(shí)別，進(jìn)而上調(diào)黏附因子的表達(dá)，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的活性，促使T 淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化，增強(qiáng)T 淋巴細(xì)胞的抗病毒作用，調(diào)節(jié)Th1/Th2 平衡向Th1 偏移，并增加分泌型IgA、IgG 和 IgM 的分泌。根據(jù)提取方式的不同，細(xì)菌溶解產(chǎn)物可分為多價(jià)化學(xué)性細(xì)菌裂解物（PCBL）和多價(jià)機(jī)械性細(xì)菌裂解物（PMBL）。

OM-85 是目前研究中最常用的PCBL，其成分來自5 個(gè)菌屬（莫拉菌屬、嗜血桿菌屬、克雷伯菌屬、葡萄球菌屬、鏈球菌屬）的21 種細(xì)菌，可通過免疫調(diào)節(jié)作用協(xié)助宿主抵御病毒和細(xì)菌感染，減少AR 患者呼吸道感染及急性加重的發(fā)作次數(shù)。已有研究顯示，OM-85 能夠抑制多種促炎因子的釋放，在上調(diào)Th1 反應(yīng)的同時(shí)下調(diào) Th2 反應(yīng)，最終抑制 IgE 合成。經(jīng)OM-85 治療后AR 患者用藥評分、鼻腔總癥狀評分和個(gè)體鼻癥狀評分均顯著下降，洗鼻液中IL-4 和IL-13 水平明顯降低，而IFN-γ 水平升高，IL-4/IFN-γ 比例大幅度降低。這說明OM-85 可以通過糾正鼻黏膜Th1/Th2 細(xì)胞因子平衡來緩解持續(xù)性AR 患者的鼻部癥狀。值得注意的是，OM-85 誘導(dǎo)的有利變化在治療結(jié)束后至少可持續(xù)4～8 周。

相較于PCBL，PMBL 治療變應(yīng)性疾病的研究更為廣泛。Janeczek 等（2021 年）的一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)表明，PMBL 能顯著改善兒童季節(jié)性AR 的鼻部和眼部癥狀，減少鼻液涂片中嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量，但鼻灌洗液中sIgE 水平未下降。Li 等（2021年）的薈萃分析顯示，相較于對照組，PMBL 治療組患者的過敏性癥狀顯著改善，Ig（IgA 和IgG）、T 淋巴細(xì)胞亞型（CD3+、CD4+，CD4+/CD8+，Th1）和細(xì)胞因子（IFN-γ、IL-2 和IL-12）的水平增加。令人遺憾的是，Ro?berg 等（2020 年）的研究顯示，出生后7 個(gè)月內(nèi)給予有特應(yīng)性疾病風(fēng)險(xiǎn)的嬰兒PMBL 不能預(yù)防學(xué)齡期AR 的發(fā)生。

五、總結(jié)與展望

非特異性免疫療法為更加安全、經(jīng)濟(jì)、高效地治療AR 提供了可能，但是Omalizumab 高昂的價(jià)格使得其應(yīng)用被限制在中重度病例中，多數(shù)患者無法從中獲益，抗IL-4/IL-13 抗體和抗IL-5 抗體治療AR 相關(guān)的臨床研究數(shù)量較少，安全性與有效性證據(jù)不足，有待于更大樣本量的臨床試驗(yàn)提供循證醫(yī)學(xué)支持。雖然近年來研究者們對益生菌和細(xì)菌溶解產(chǎn)物的作用機(jī)制了解逐漸加深，但是對這些制劑的具體成分與療效的相關(guān)性所知甚少。未來需要更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)比較不同成分、劑量的益生菌和細(xì)菌溶解產(chǎn)物的臨床療效，以確定最佳的臨床選擇。相信在未來，AR 這一難治性疾病會(huì)得到更加高效和安全的治療。