新型抗菌藥物治療淋病奈瑟球菌感染的研究進(jìn)展

鐘嬌嬌 蘇曉紅

淋病奈瑟球菌（淋球菌）是一種臨床常見(jiàn)的性傳播病原體，是引起淋病的病原菌，在全球范圍內(nèi)造成嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題。WHO 估計(jì)，全世界每年有8700 萬(wàn)淋病新病例［1］。我國(guó)淋病發(fā)病率在2014 至2018 年增加了36.03%［2］。近年，淋球菌對(duì)傳統(tǒng)一線抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性。頭孢曲松鈉是目前國(guó)內(nèi)外治療淋病的一線藥物［3］。然而近年來(lái)對(duì)頭孢曲松鈉耐藥的FC428 菌株在全球多個(gè)國(guó)家出現(xiàn)和傳播，因而迫切需要研發(fā)新型抗淋球菌藥物［4-6］。2017 年WHO 將淋球菌列入需優(yōu)先研究和開(kāi)發(fā)新型抗菌藥物的病原體［7］。本文對(duì)近年來(lái)關(guān)于新型抗菌藥物治療淋球菌感染的研究進(jìn)行總結(jié)，為進(jìn)一步研究及臨床應(yīng)用提供參考。

一、DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑

DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶是控制細(xì)胞內(nèi)DNA 三維構(gòu)象的酶，在復(fù)制過(guò)程中首先解開(kāi)DNA 螺旋，然后引入短暫的雙鏈斷裂，進(jìn)而影響DNA 的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)變化［8］。拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑可抑制DNA 合成，從而抑制細(xì)菌復(fù)制?，F(xiàn)有研究顯示，對(duì)淋球菌有殺菌活性的拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑包括唑利氟達(dá)星、吉泊達(dá)星、VT12-008911 和TP0480066。

1.唑利氟達(dá)星

唑利氟達(dá)星是一種新型螺旋嘧啶三酮DNA 促旋酶抑制劑，通過(guò)抑制細(xì)菌DNA 生物合成和雙鏈切割的積累，從而達(dá)到抑菌效果［9］。體外研究顯示，唑利氟達(dá)星對(duì)不同國(guó)家及地區(qū)臨床分離的淋球菌普遍敏感，最低抑菌濃度（MIC）范圍為0.002～0.250 μg/mL，其中多株淋球菌對(duì)常用抗菌藥物耐藥，但對(duì)唑利氟達(dá)星敏感［9］。一項(xiàng)體外研究對(duì)143 株唑利氟達(dá)星高 MIC 的淋球菌臨床分離株進(jìn)行耐藥位點(diǎn)檢測(cè)，未發(fā)現(xiàn)解旋酶GyrB D429N/A和（或）K450T 突變，僅在1 株臨床分離株中鑒定出GyrB 的S467N 突變［10］。體外誘導(dǎo)的淋球菌耐藥突變株均含有GyrB 的D429N/A 或K450T 突變，唑利氟達(dá)星的MIC 范圍為0.5～4.0 μg/mL［11］。Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，唑利氟達(dá)星可被迅速吸收，在1.5～2.3 h 內(nèi)達(dá)到血藥峰濃度，消除半衰期為5.3～6.3 h，主要清除途徑為糞便代謝和排泄［12］。Ⅱ期多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示，口服2 g 或3 g唑利氟達(dá)星對(duì)泌尿生殖道及直腸的淋球菌感染治愈率分別達(dá)96%、96%及100%、100%，但對(duì)咽部的淋球菌感染治愈率僅為50%、82%（表1）［13］。唑利氟達(dá)星的耐受性良好，短暫的胃腸道不適是最常見(jiàn)的不良反應(yīng)。近年一項(xiàng)Ⅲ期多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（NCT03959527）正在進(jìn)行中，擬納入1092 例受試者比較口服3 g 唑利氟達(dá)星與肌內(nèi)注射500 mg 頭孢曲松鈉及口服1 g 阿奇霉素治療淋病的療效，該臨床試驗(yàn)開(kāi)始于2019 年11 月，擬于2023 年7 月結(jié)束。根據(jù)現(xiàn)有研究結(jié)果，唑利氟達(dá)星對(duì)淋球菌在體外及體內(nèi)均具有良好抗菌活性，不良反應(yīng)發(fā)生率低，筆者期待正在進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)?zāi)転榕R床使用唑利氟達(dá)星治療淋病提供更多的數(shù)據(jù)支持。

2.吉泊達(dá)星

吉泊達(dá)星是Ⅱ型拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，選擇性抑制細(xì)菌的DNA 促旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ，從而抑制細(xì)菌的DNA 復(fù)制，對(duì)多種革蘭陽(yáng)性菌和陰性菌表現(xiàn)出良好的抗菌活性［14］。多項(xiàng)研究探討了吉泊達(dá)星對(duì)淋球菌的體外活性，結(jié)果顯示MIC 范圍在0.03～4.00 μg/mL，造成部分菌株MIC 值偏高可能與ParC D86N、GyrA A92T 突變及MtrCDE 外排泵的失活相關(guān)［15-17］。Ⅰ期臨床試驗(yàn)評(píng)估了吉泊達(dá)星的藥代動(dòng)力學(xué)，吉泊達(dá)星可導(dǎo)致嚴(yán)重腎損傷及肝損傷患者體內(nèi)血藥濃度升高和清除率下降，需調(diào)整劑量或給藥頻率［18-19］。Ⅱ期多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，吉泊達(dá)星對(duì)泌尿生殖道、直腸及咽部的淋球菌感染治愈率達(dá)95%～100%（表1）［20］。其中泌尿生殖道治療失敗的3 個(gè)分離株均對(duì)喹諾酮類(lèi)藥物具有耐藥性，且存在parC D86N 突變。但吉泊達(dá)星治療不良反應(yīng)的總體發(fā)生率達(dá)58%，其中大部分為胃腸道反應(yīng)，部分患者出現(xiàn)疲勞或頭暈。目前正在進(jìn)行Ⅲ期多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（NCT04010539），計(jì)劃納入600 例受試者評(píng)估口服3 000 mg 吉泊達(dá)星與肌內(nèi)注射500 mg 頭孢曲松鈉和口服1 g 阿奇霉素治療淋球菌引起的泌尿生殖道感染的療效和安全性，該臨床試驗(yàn)開(kāi)始于2019 年10 月，擬于2023 年8 月結(jié)束。

表1 新型抗菌藥物對(duì)淋球菌感染的微生物治愈率

雖然吉泊達(dá)星在體外試驗(yàn)中對(duì)部分存在耐藥突變的菌株MIC 值偏高，但在臨床試驗(yàn)中對(duì)不同部位的淋球菌感染均有良好的抗菌活性，是未來(lái)淋病治療的候選藥物之一，但治療中需特別注意對(duì)肝、腎功能不全患者的藥物劑量調(diào)整以避免不良反應(yīng)的發(fā)生。

3. VT12-008911

VT12-008911 是一種新型氨基苯并咪唑化合物，可雙重抑制DNA 促旋酶/拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ酶，靶向作用于GyrB 和ParE 亞基，阻斷ATP 酶活性，從而發(fā)揮抗菌活性。一項(xiàng)體外研究探討了VT12-008911 對(duì)淋球菌臨床分離株和國(guó)際參考株的靈敏度，MIC 范圍為≤0.002～0.250 μg/mL。VT12-008911 的體外抗菌活性優(yōu)于目前臨床常用治療淋病的抗菌藥物［21］。VT12-008911 可能是未來(lái)治療淋病的有效選擇，其對(duì)GyrB 和ParE 的雙重抑制有望減少耐藥突變，然而仍需要進(jìn)行更多的藥效動(dòng)力學(xué)和藥理學(xué)研究、動(dòng)物模型的毒性和安全性分析以及臨床試驗(yàn)探討其在臨床用于治療淋病的可行性。

4. TP0480066

TP0480066 是一種新型的8-（甲氨基）-2-羰基-1, 2-二氫喹啉衍生物，能有效抑制DNA 促旋酶及拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ［22］。TP0480066 對(duì)淋球菌表現(xiàn)出強(qiáng)大的抗菌活性，包括對(duì)現(xiàn)有抗菌藥物靈敏度降低或耐藥的菌株，其MIC 范圍為0.120～0.500 μg/mL。體外誘導(dǎo)耐藥突變菌株的DNA 測(cè)序結(jié)果顯示，TP0480066 耐藥菌株的ParE 中都有1 個(gè)Thr169Ile突變。該研究還探討了TP0480066 在陰道淋球菌感染BALB/c 小鼠中的體內(nèi)殺菌作用，結(jié)果顯示單次皮內(nèi)注射TP0480066 24 h 后，小鼠陰道活菌數(shù)量少于對(duì)照組，且呈劑量依賴性下降［22］。現(xiàn)有研究顯示，TP0480066 的MIC 值遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于目前治療淋球菌的常用抗菌藥物，具有成為多重耐藥淋球菌感染的新型抗菌治療藥物潛力，但仍需進(jìn)行臨床試驗(yàn)探討其臨床療效、安全性及耐受性。

二、新型大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物

大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物可與核糖體亞基結(jié)合，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。新型的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)在內(nèi)酯的結(jié)構(gòu)以及側(cè)鏈的數(shù)量、組成和附著位置上都有所不同，其中索利霉素對(duì)淋球菌表現(xiàn)出較好殺菌活性。索利霉素是一種新型氟酮內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物，通過(guò)與核糖體50S 亞基的23S rRNA 結(jié)合抑制細(xì)菌復(fù)制［23］。體外藥敏試驗(yàn)顯示，大多數(shù)淋球菌分離株對(duì)索利霉素敏感，且索利霉素MIC 值低于其他大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物，MIC 范圍為0.001～32.000 μg/mL，表明仍存在MIC 值偏高的菌株［24］。高水平的耐藥性與菌株23S rRNA 的A2143G 突變相關(guān)，低水平的耐藥與C2599T 突變有關(guān)［24］。索利霉素的藥代動(dòng)力學(xué)Ⅰ期臨床試驗(yàn)顯示，所有劑量下的藥物耐受性良好，未出現(xiàn)因嚴(yán)重不良事件而停藥者［25］。Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)評(píng)估了60 例不同部位感染淋球菌的患者服用索利霉素的療效，結(jié)果顯示所有患者均達(dá)治愈（表1）［26］。然而，一項(xiàng)Ⅲ期多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中，口服索利霉素對(duì)淋球菌感染的微生物治愈率僅為80%（表1），低于傳統(tǒng)頭孢曲松鈉聯(lián)合阿奇霉素的微生物治愈率（84%）［27］。根據(jù)Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，索利霉素并未表現(xiàn)出優(yōu)于傳統(tǒng)療法的治療效果。部分患者治療的失敗可能是由于感染部位的藥物暴露時(shí)間不夠，多次給藥可能會(huì)減少治療失敗者數(shù)，但增加劑量會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，因此索利霉素能否作為將來(lái)淋病的一線治療藥物仍待探討。

三、胸膜多肽類(lèi)藥物

來(lái)法莫林是一種新型半合成胸膜多肽類(lèi)蛋白，通過(guò)與50S 核糖體亞基的肽轉(zhuǎn)移酶中心結(jié)合干擾23S rRNA，以高親和力和特異性抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成［28］。體外試驗(yàn)結(jié)果顯示，來(lái)法莫林對(duì)淋球菌臨床分離株、參考株及耐藥株均有較好的抗菌活性，MIC 范圍為0.004～2.000 μg/mL［29-30］。對(duì)于耐藥株H041 和F89，來(lái)法莫林的MIC 值偏高，分別為0.5 μg/mL 和1.0 μg/mL。MtrCDE 外排泵失活后，來(lái)法莫林的MIC 值降低。Ⅰ期臨床試驗(yàn)顯示，無(wú)論靜脈或口服、單次或重復(fù)給藥，來(lái)法莫林總體耐受性均良好，常見(jiàn)不良反應(yīng)為輕度或中度的胃腸道不適［31］。藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，來(lái)法莫林可迅速滲入皮下脂肪組織和上皮內(nèi)壁，在泌尿生殖道中也發(fā)現(xiàn)來(lái)法莫林的分布。然而，仍需要進(jìn)一步臨床試驗(yàn)評(píng)估來(lái)法莫林對(duì)泌尿生殖道、咽部和肛門(mén)直腸黏膜淋球菌感染的臨床療效。

四、新型小分子抗菌藥物

由于淋球菌對(duì)抗菌藥物的廣泛耐藥，迫切需要尋找具有新靶點(diǎn)和作用機(jī)制的新型抗菌藥物。新型的化學(xué)平臺(tái)能夠識(shí)別出具有不同于當(dāng)前抗菌藥物靶點(diǎn)和作用機(jī)制的新型小分子抗菌藥物。DIS-73285 和SMT-571 是通過(guò)新型化學(xué)平臺(tái)開(kāi)發(fā)的新型小分子抗菌藥物，研究證實(shí)其對(duì)淋球菌具有良好的體外抗菌活性。

1. DIS-73285

DIS-73285 是一種新型高效、選擇性小分子抗菌藥物，屬于DDS-03 系列，作用靶點(diǎn)為淋球菌的電子轉(zhuǎn)移蛋白。DIS-73285 對(duì)全球的淋球菌分離株均有較強(qiáng)的體外抑菌活性，MIC 范圍為0.001～0.004 μg/mL，未觀察到DIS-73285 與其他治療淋病的抗菌藥物存在交叉耐藥［32］。但該藥物仍處于初步研究階段，仍需進(jìn)一步的體外和體內(nèi)研究，評(píng)估其藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)參數(shù)、對(duì)淋球菌感染的療效和安全性。

2. SMT-571

SMT-571 是一種新型口服小分子抗菌藥物，屬于DDS-01 系列，可靶向阻止細(xì)菌分裂。SMT-571 對(duì)來(lái)自全球的淋球菌臨床分離株有較高的體外活性，耐藥突變頻率極低，MIC 范圍0.064～0.125 μg/mL，并且與既往用于淋病治療的抗菌藥物無(wú)交叉耐藥［33］。SMT-571 可能是淋病單劑量口服治療的有效選擇。目前，SMT-571 正在進(jìn)行新藥臨床研究審批階段。

五、結(jié) 語(yǔ)

綜合近年的研究結(jié)果，唑利氟達(dá)星和吉泊達(dá)星在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中均表現(xiàn)出對(duì)淋病良好的療效及耐受性，現(xiàn)已進(jìn)入Ⅲ期臨床研究階段，有望成為淋病治療的一線藥物；索利霉素在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中療效欠佳，暫不考慮作為淋病的一線單藥治療藥物；其他一些新型抗菌藥物，包括VT12-008911、TP0480066、來(lái)法莫林、DIS-73285、SMT-571 等，雖然對(duì)淋球菌普遍表現(xiàn)出良好的體外抗菌活性，但仍需進(jìn)一步臨床試驗(yàn)以評(píng)估其治療淋球菌感染的療效、安全性及耐受性。