兒童格雷夫斯病的流行病學(xué)及治療

石鴻嬌 張祎俐 趙 彤 崔嵐巍

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院兒科，黑龍江哈爾濱 150000

格雷夫斯?。╣raves diseas，GD）屬器官特異性自身免疫病，主要表現(xiàn)為循環(huán)中過量的甲狀腺激素引起的彌漫性毒性甲狀腺腫及一些高代謝癥候。GD 患者以成人居多，兒童發(fā)病率相對(duì)較低，患者數(shù)量在GD 患者總數(shù)中占比不到5%[1]，近年發(fā)現(xiàn)兒童GD 發(fā)病率逐年升高，因兒童GD 的發(fā)病有其自身特點(diǎn)，尤其發(fā)病率、臨床表現(xiàn)及治療方式的選擇等均與成人存在差異，但相關(guān)報(bào)道不多，因此本文將就國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)對(duì)兒童GD 的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查以及治療情況等進(jìn)行綜述，以期進(jìn)一步了解兒童GD。

1 流行病學(xué)

成人GD 的年發(fā)病率為（20～50）/10 萬，男女比例約為1∶6[2]。兒童GD 的患病率約為0.02%，流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示0～4 歲兒童GD 的年發(fā)病率為1.53/10 萬，自5 歲至青春期，年發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而增加[3]。調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，兒童GD 的年發(fā)病率有逐年增加趨勢(shì)，歐洲地區(qū)的相關(guān)數(shù)據(jù)如下：丹麥，1982—2012 年14 歲以下兒童GD 的年發(fā)病率由0.79/10 萬增至1.58/10 萬[4-5]；瑞典，1990—2009 年兒童GD 的年發(fā)病率由1.7/10 萬增至2.2/10 萬[6-7]；法國(guó)2015 年的數(shù)據(jù)顯示兒童GD 年發(fā)病率已達(dá)2.91/10 萬[3]。整個(gè)歐洲地區(qū)以女童年發(fā)病率最高為4.11/10 萬，男童相對(duì)較低，為1.71/10 萬[3,5]。亞洲地區(qū)流行病學(xué)數(shù)據(jù)有限，現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示香港1990—1998 年，15 歲以下中國(guó)兒童GD 的年發(fā)病率由3.8/10 萬增至5.0/10 萬[8-9]，其中女童年發(fā)病率為9.5/10 萬，男童為0.9/10 萬[8-9]。亞洲地區(qū)兒童GD 的總體年發(fā)病率及女童年發(fā)病率明顯高于歐洲地區(qū)。

2 發(fā)病機(jī)制

GD 的發(fā)病目前認(rèn)為是多種遺傳基因與環(huán)境因素相互作用的結(jié)果。遺傳因素占比較高，研究發(fā)現(xiàn)，GD患兒的親屬約53.85%患該病，其遺傳比例遠(yuǎn)高于成年甲亢患者的14.5%[10]。遺傳基因現(xiàn)以促甲狀腺素受體基因、甲狀腺球蛋白基因、人類白細(xì)胞抗原、細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4 等研究居多，環(huán)境因素主要涉及碘水平、輻射和壓力等[11]。

3 臨床表現(xiàn)

兒童患GD 后，常見表現(xiàn)為甲狀腺腫、體重下降、乏力、好動(dòng)、怕熱、震顫、心悸等，還可出現(xiàn)生長(zhǎng)加速、骨齡超前、甚至影響青春期發(fā)育等表現(xiàn)[12]。眼病在兒童中的發(fā)病率較低且癥狀多較輕，主要表現(xiàn)為眼瞼腫脹、回縮或眼球突出等[13]，甲亢癥狀恢復(fù)后，眼部表現(xiàn)隨之好轉(zhuǎn)[12]。甲狀腺危象及脛前黏液性水腫兒童很少見。

4 實(shí)驗(yàn)室檢查

GD 的典型實(shí)驗(yàn)室表現(xiàn)為促甲狀腺素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平下降、甲狀腺素水平升高以及多種自身抗體陽性等。典型超聲表現(xiàn)為彌漫性點(diǎn)狀、分支狀血流信號(hào)、搏動(dòng)性閃爍，呈“火海征”[14]。近年研究發(fā)現(xiàn)兒童患GD 后肝酶升高的發(fā)生率達(dá)44.3%，以谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高最常見，其次為谷草轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶等[15]，還可出現(xiàn)尿酸、β2 微球蛋白、膽固醇水平高于健康小兒等表現(xiàn)[16-17]。

5 治療現(xiàn)狀

兒童GD 的治療方法主要包括口服抗甲狀腺藥（antithyroid drug，ATD）、放射性碘治療和甲狀腺切除術(shù)。無論選擇何種方法，患者均需終生監(jiān)測(cè)甲狀腺功能，同時(shí)定期監(jiān)測(cè)生化指標(biāo)。

5.1 ATD

ATD 為大多數(shù)患兒的首選治療方式，常用藥物為甲巰咪唑（Methimazole，MMI），MMI 可抑制腺體內(nèi)的過氧化物酶，阻礙甲狀腺內(nèi)碘化物的氧化和酪氨酸的偶聯(lián)，進(jìn)而阻礙甲狀腺素和三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，T3）的合成，達(dá)到治療甲亢的目的[18]。國(guó)外指南建議MMI 的初始劑量為0.1～1.0 mg/（kg·d），嚴(yán)重患兒可加1～2 倍的量，但總劑量不可超過成人，甲功恢復(fù)后，可逐漸減量[1，19-20]。國(guó)內(nèi)專家建議MMI 的初始劑量為0.5～1.0 mg/（kg·d），具體可根據(jù)病情嚴(yán)重程度，甲狀腺大小及甲狀腺功能數(shù)值情況進(jìn)行判定，治療流程可依據(jù)初始、減量和維持3 個(gè)階段，初始階段以MMI 和β 受體阻滯劑（普萘洛爾）治療為主；減量階段和維持階段主要用MMI 和/或甲狀腺素治療[21]。甲狀腺功能恢復(fù)正常后定期監(jiān)測(cè)甲功，如游離甲狀腺素和總T3水平呈下降趨勢(shì)且低于正常范圍，可逐漸減量，如MMI 已減至隔日5 mg 或更低劑量，且甲狀腺功能正常超過6 個(gè)月可考慮停藥[21-22]。MMI 的療程目前眾說紛紜，國(guó)外指南及研究建議療程12～36 個(gè)月不等，延長(zhǎng)治療時(shí)間可提高緩解率，國(guó)內(nèi)專家認(rèn)為療程以18～24 個(gè)月為宜，延長(zhǎng)療程提高緩解率問題暫未見明確報(bào)道[19-21,23]。MMI 的不良反應(yīng)以蕁麻疹、關(guān)節(jié)痛及粒細(xì)胞減少等為常見，嚴(yán)重者也可出現(xiàn)史-約綜合征和血管炎等[1,24]。研究發(fā)現(xiàn)MMI 的不良反應(yīng)呈劑量依賴，增加MMI 的劑量不能縮短治療時(shí)間，反而加重不良反應(yīng)[1,25-27]。

5.2 放射性碘治療

放射性碘治療主要指131I，多用于ATD 治療無效、或不接受ATD 及手術(shù)治療的患兒，但5 歲以下患兒禁用[1]。美國(guó)甲狀腺疾病指南建議兒童131I 劑量可根據(jù)腺體大小給予150～300 μCi/g 甲狀腺組織[19]，國(guó)內(nèi)專家建議劑量為220～275 μCi/g 甲狀腺組織，不可因年齡、體重等因素減量[21,28]。國(guó)內(nèi)現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示，131Ⅰ的治愈率為71.25%～90.51%，甲減發(fā)生率為4.74%～10.00%[29-30]。放射性碘治療最常見的并發(fā)癥為甲減，需給予甲狀腺激素替代治療[21]。治愈的患者無復(fù)發(fā)，無不良反應(yīng)，生長(zhǎng)發(fā)育正常，同時(shí)治愈患者孕育的后代也未見異常[28,30]。

5.3 甲狀腺切除術(shù)

甲狀腺嚴(yán)重腫大出現(xiàn)壓迫癥狀及5 歲以下ATD治療無效的患兒可考慮行甲狀腺切除術(shù)，兒童多選用次全切除，該法快速可靠，但該法為有創(chuàng)操作，且可能出現(xiàn)甲減、一過性低鈣血癥及喉返神經(jīng)損傷等并發(fā)癥，目前兒童應(yīng)用不多[1,21]。

6 小結(jié)

流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，兒童GD 的發(fā)病率有所增加，但統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)以歐洲居多，亞洲相對(duì)較少，尤其國(guó)內(nèi)，暫未見相關(guān)數(shù)據(jù)，有待國(guó)內(nèi)學(xué)者進(jìn)一步調(diào)查研究。兒童患GD 后除監(jiān)測(cè)甲狀腺功能情況，還需關(guān)注患兒的生化指標(biāo)情況?，F(xiàn)GD 患兒的首選治療方式為口服MMI，其療效較確切，不良反應(yīng)少，但其初始劑量、療程等還需臨床醫(yī)生摸索，爭(zhēng)取實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療。近年研究發(fā)現(xiàn)使用放射性碘治療的患兒有增加趨勢(shì)，國(guó)內(nèi)GD 患兒應(yīng)用131I 后，治愈率較高，唯一并發(fā)癥為甲減。但131I 的具體劑量、療程等仍需大樣本數(shù)據(jù)證實(shí)。