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    核素標(biāo)記的生長(zhǎng)抑素受體拮抗劑在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤顯像和治療中的研究進(jìn)展

    2022-11-28 09:58:07楊玲黃琦胡顯文王攀
    關(guān)鍵詞:核素拮抗劑激動(dòng)劑

    楊玲 黃琦 胡顯文 王攀

    遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科,遵義 563099

    神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine neoplasm,NEN)是起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的一種異質(zhì)性腫瘤,幾乎可以發(fā)生在任何器官,但以胰腺、胃腸道和肺最為常見(約占95%以上)[1-3]。1/3 的NEN 為功能性腫瘤,可引起腹瀉、潮紅、出汗和支氣管痙攣等非典型臨床癥狀,經(jīng)常被誤診為更年期、腸易激綜合征、焦慮狀態(tài)、過(guò)敏或哮喘等;而非功能性NEN 并無(wú)特殊的臨床癥狀,因此,NEN 較難被早期診斷,通常在疾病晚期才確診,確診時(shí)間平均延遲3~10 年[4]。40%~95%的胃腸胰NEN 患者在確診時(shí)已發(fā)生轉(zhuǎn)移[5]。近40 年來(lái),NEN 的發(fā)病率逐年升高[6]。提高NEN 的早期診斷率、對(duì)NEN 進(jìn)行準(zhǔn)確分期以及選擇合適的治療方法對(duì)于改善NEN 患者的預(yù)后十分重要。

    80%~90%的NEN 高表達(dá)生長(zhǎng)抑素受體(somatostatin receptor,SSTR),特別是SSTR2,其是NEN 分子顯像和核素靶向治療的靶點(diǎn)。通過(guò)螯合劑的介導(dǎo),放射性核素可與生長(zhǎng)抑素類似物(somatostatin analogue,SSA)結(jié)合形成穩(wěn)定的復(fù)合物,該復(fù)合物與SSTR 結(jié)合可實(shí)現(xiàn)核素顯像和治療。NEN 分子顯像在原發(fā)腫瘤的診斷、臨床分期、術(shù)前分級(jí)和療效評(píng)估等方面發(fā)揮著重要作用,從而使NEN 的早期診斷成為可能[7-8]。更重要的是,其能評(píng)估患者是否能從核素標(biāo)記SSTR 的肽受體放射性核素治療(peptide receptor radionuclide therapy,PRRT)和非核素標(biāo)記的SSA 藥物治療中獲益。核素標(biāo)記SSTR 的PRRT 可為失去手術(shù)機(jī)會(huì)或多線治療失敗的SSTR 陽(yáng)性的NEN 患者帶來(lái)希望,改善其生活質(zhì)量并延長(zhǎng)其無(wú)進(jìn)展生存期,核素標(biāo)記SSTR 的PRRT的臨床效果優(yōu)于非核素標(biāo)記的SSA 藥物治療[9]。

    SSA 藥物包括SSTR 激動(dòng)劑和拮抗劑。SSTR 激動(dòng)劑可在配體與受體相互作用后通過(guò)受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用內(nèi)化到腫瘤細(xì)胞內(nèi),從而在腫瘤細(xì)胞內(nèi)積聚,而SSTR 拮抗劑則不能[10-12]。過(guò)去,人們認(rèn)為核素標(biāo)記的SSTR 激動(dòng)劑內(nèi)化到腫瘤細(xì)胞內(nèi)能延長(zhǎng)核素的滯留時(shí)間,從而增加腫瘤的輻射劑量,顯像和治療效果會(huì)更好,據(jù)此,研究者致力于開發(fā)核素標(biāo)記的SSTR 激動(dòng)劑,目前獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)、臨床上廣泛用于NEN 患者SSTR 顯像和PRRT 的SSA 藥物均為SSTR 激動(dòng)劑[13-16]。而近年來(lái)的體內(nèi)外研究結(jié)果顯示,NEN 對(duì)SSTR 拮抗劑的攝取率高于SSTR激動(dòng)劑,且前者在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的滯留時(shí)間長(zhǎng)于后者[17-20],因此,使用核素標(biāo)記的SSTR 拮抗劑成為NEN 分子顯像和治療的一種新方法。我們將綜述核素標(biāo)記的SSTR 拮抗劑在NEN 顯像和治療中的研究進(jìn)展,討論其在NEN 診療中的優(yōu)勢(shì),為臨床診療決策提供參考。

    1 核素標(biāo)記的SSTR 拮抗劑

    第一代核素標(biāo)記的SSTR 拮抗劑由Bass 等[21]在1996年報(bào)道,奧曲肽支架中第2 位和第3 位碳原子的手性倒置可引起相應(yīng)的結(jié)構(gòu)改變,從而將SSTR 激動(dòng)劑轉(zhuǎn)變?yōu)檗卓箘?。SSTR 拮抗劑由于沒(méi)有被腫瘤細(xì)胞內(nèi)化的性質(zhì),最初被開發(fā)時(shí)僅作為一種研究SSA 作用(能促進(jìn)生長(zhǎng)激素和胰島素等激素的分泌)的藥理工具。Ginj 等[17]探索了使用SSTR拮抗劑對(duì)SSTR 陽(yáng)性的腫瘤進(jìn)行顯像和治療的可能性,他們首先在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證明核素標(biāo)記的第一代SSTR 拮抗劑的腫瘤靶向性高于SSTR 激動(dòng)劑。此后,F(xiàn)ani 等[22]在體外研究中發(fā)現(xiàn),相比于核素標(biāo)記的SSTR 激動(dòng)劑,核素標(biāo)記的SSTR 拮抗劑與人體腫瘤細(xì)胞表面的SSTR 結(jié)合更多(結(jié)合量平均增加了4.2 倍),從而可以提高對(duì)腫瘤原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的定位準(zhǔn)確率和放療干預(yù)的效果。以上結(jié)果促進(jìn)了第二代核素標(biāo)記的SSTR 拮抗劑LM3、JR10 和JR11 的研發(fā),通過(guò)對(duì)NEN 患者進(jìn)行臨床評(píng)估,研究者們發(fā)現(xiàn)這些SSTR拮抗劑比激動(dòng)劑具有更好的藥代動(dòng)力學(xué)特性,其腫瘤攝取率更高、滯留時(shí)間更長(zhǎng),且所獲得的影像對(duì)比度更高[9,23]。研究結(jié)果表明,SSTR 拮抗劑在病灶檢出、診斷靈敏度和圖像對(duì)比度方面更具優(yōu)越性的原因包括:(1)SSTR 激動(dòng)劑只有在SSTR 處于激活狀態(tài)時(shí)才能與其結(jié)合,而SSTR 拮抗劑可與處于激活或非激活狀態(tài)的SSTR 結(jié)合[17,24];(2)多數(shù)SSTR激動(dòng)劑結(jié)合SSTR 后可在激活下一級(jí)信號(hào)通路時(shí)發(fā)生受體-配體復(fù)合物的內(nèi)化,導(dǎo)致配體降解或重新循環(huán)出胞外,這使得膜表面受體的可逆性降低,而SSTR 拮抗劑不觸發(fā)內(nèi)化機(jī)制,且其在NEN 上有比SSTR 激動(dòng)劑更多的結(jié)合位點(diǎn)[9,22,25-26],結(jié)合后也不易解離[22];(3)SSTR 拮抗劑的化學(xué)穩(wěn)定性和疏水性更強(qiáng),導(dǎo)致其作用時(shí)間更長(zhǎng),在受體富含脂質(zhì)的環(huán)境中可能更穩(wěn)定[17];(4)SSTR 激動(dòng)劑在正常組織中的清除速率慢,導(dǎo)致腫瘤/本底比值低,而SSTR 拮抗劑在腫瘤中的滯留時(shí)間更長(zhǎng),因此腫瘤/本底比值更高[27]。

    為了研發(fā)更有效的SSTR 拮抗劑,F(xiàn)ani 等[22]開展了體外研究,結(jié)果表明,SSTR 拮抗劑的受體親和力、腫瘤攝取率以及在正常器官和組織中的攝取等關(guān)鍵性質(zhì)明顯受到所用螯合劑和放射性核素的影響,有鑒于此,SSTR 拮抗劑的分子結(jié)構(gòu)得以不斷優(yōu)化;更重要的是,他們還發(fā)現(xiàn)即使SSTR 拮抗劑的受體親和力比激動(dòng)劑低幾個(gè)數(shù)量級(jí),卻有比激動(dòng)劑更高的腫瘤攝取率,且該差異超過(guò)了受體親和力的差異。以上結(jié)果展現(xiàn)了SSTR 拮抗劑的巨大應(yīng)用潛力,研發(fā)基于SSTR 拮抗劑的SPECT/CT 和PET/CT 顯像劑以及用于NEN 靶向核素治療的SSTR 拮抗劑迅速成為歐美國(guó)家的研究熱點(diǎn)。

    2 核素標(biāo)記的SSTR 拮抗劑在NEN 臨床顯像中的應(yīng)用

    目前,約20%的NEN 患者原發(fā)灶的位置未知,約2/3的NEN 來(lái)源于胃腸道和胰腺等消化系統(tǒng)[3]。80%~100%的胃腸胰NEN 高表達(dá)SSTR,所以核素標(biāo)記的SSA 對(duì)胃腸胰NEN 的診斷不可或缺,SSTR PET/CT 顯像在胃腸胰NEN患者的診斷中發(fā)揮著核心作用,其能更好地定位小腸和胰腺中的隱匿性NEN,從而實(shí)現(xiàn)準(zhǔn)確的臨床分期和術(shù)前分級(jí)。但從1994 年第一種被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)的111In-DTPA-奧曲肽[13],到2016 年獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)的68Ga-1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7,10-四 乙 酸-D-苯 丙 氨 酸1-酪 氨 酸3-蘇 氨 酸8-奧 曲 肽(DOTA-D-Phe1-Tyr3-Thr8-octreotide,DOTA-TATE)[28],目前臨床使用的SSTR 顯像劑均為核素標(biāo)記的SSTR 激動(dòng)劑,其腫瘤檢出率,尤其是對(duì)肝轉(zhuǎn)移的檢出率仍有限[19]。SSTR激動(dòng)劑的臨床價(jià)值主要受到以下因素的限制:(1)其對(duì)體積較小的腫瘤的檢測(cè)靈敏度較低;(2)其在正常器官(特別是肝臟、腎臟和脾臟)中的本底活性較高,致使其在檢出長(zhǎng)徑小于1 cm 的小轉(zhuǎn)移瘤或低分化(G3 級(jí))NEN 中有局限性[29]。Krebs 等[18]和Zhu 等[29]發(fā)現(xiàn),核素標(biāo)記的SSTR 拮抗劑在人體內(nèi)的生物學(xué)分布與已知的SSTR 激動(dòng)劑相反,除腎臟外,在正常的實(shí)質(zhì)器官(如腦垂體、脾臟、腎上腺和未受累的肝臟)中,SSTR 拮抗劑很少或沒(méi)有攝取,這是SSTR 拮抗劑的一個(gè)主要優(yōu)勢(shì),因此,其可以比SSTR 激動(dòng)劑檢出更多病灶,有助于鑒別生理性攝取和真實(shí)病灶;且SSTR拮抗劑的低本底活性提供了良好的圖像對(duì)比度,特別是在較低的肝臟背景下更有助于發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移。而肝臟是胃腸胰NEN 患者轉(zhuǎn)移的主要部位,是否存在肝轉(zhuǎn)移和轉(zhuǎn)移的程度是最重要的預(yù)后影響因素[30],因此,提高NEN 患者肝轉(zhuǎn)移的檢出率會(huì)對(duì)患者的治療產(chǎn)生重要影響。此外,正常胰腺和胃腸道對(duì)SSTR 拮抗劑68Ga-1,4,7-三氮雜環(huán)壬烷-1-戊二酸-4,7-乙酸(NODAGA)-JR11(NODAGA-JR11,即OPS202)的攝取低于68Ga-1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7,10-四乙酸-苯丙氨酸1-酪氨酸3-奧曲肽(DOTA-Phe1-Tyr3-octreotide,DOTATOC),使用SSTR 拮抗劑可提高腫瘤/本底比值,這提示SSTR 拮抗劑可能更有助于診斷早期胃腸胰NEN,從而對(duì)臨床治療產(chǎn)生積極影響。

    Wild 等[24]首次對(duì)1 例轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌患者和4 例NEN患者進(jìn)行了SSTR 拮抗劑111In-DOTA-BASS 的SPECT/CT 顯像研究,結(jié)果表明,使用111In-DOTA-BASS 共檢出28 個(gè)病灶中的25 個(gè),而使用SSTR 激動(dòng)劑111In-DTPA-奧曲肽僅檢出了28 個(gè)病灶中的17 個(gè),前者的腫瘤攝取率和病灶檢出率均高于后者。此后的多項(xiàng)臨床研究結(jié)果表明,與核素標(biāo)記的SSTR 激動(dòng)劑相比,核素標(biāo)記的SSTR 拮抗劑具有更高的腫瘤攝取率、更長(zhǎng)的腫瘤滯留時(shí)間和更高的腫瘤/本底比值[19,26];此外,在正常組織中,核素標(biāo)記的SSTR 拮抗劑在血液中清除更快[18,30],故其能檢出更多病灶。

    Nicolas 等[19]使用2 種劑量(15、50 μg)的68Ga-OPS202(多肽成分測(cè)定結(jié)果基本一致)對(duì)NEN 患者進(jìn)行PET/CT 顯像,結(jié)果顯示,兩者檢出的肝轉(zhuǎn)移或淋巴結(jié)病灶數(shù)量、腫瘤或參考組織的攝取值以及腫瘤/本底比值之間的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,這表明68Ga-OPS202 診斷NEN 具有較高的可重復(fù)性,適用于療效評(píng)價(jià)和隨訪顯像。然而,也有臨床研究結(jié)果表明,隨著SSTR 拮抗劑劑量的增加,肝臟、胃腸道和胰腺顯示出本底攝取降低或顯著降低的趨勢(shì)[20]。增加劑量不會(huì)導(dǎo)致腫瘤上SSTR 拮抗劑結(jié)合位點(diǎn)的飽和,且極大地抑制了正常表達(dá)SSTR 的器官對(duì)顯像劑的攝取,從而提高了腫瘤/本底比值,進(jìn)一步提高了其對(duì)NEN 原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的檢出率[18]。以上結(jié)果促使關(guān)于核素標(biāo)記的SSTR 拮抗劑的研究從體內(nèi)的生物學(xué)分布邁向藥代動(dòng)力學(xué)和劑量學(xué)研究的新臺(tái)階。

    3 核素標(biāo)記的SSTR 拮抗劑在NEN 治療中的應(yīng)用

    近年來(lái),PRRT 利用SSA 與SSTR 的特異性結(jié)合,將發(fā)射β-射線的放射性核素177Lu 或90Y 與SSA 藥物通過(guò)螯合劑結(jié)合以形成放射性肽,進(jìn)而在腫瘤部位發(fā)揮化療和內(nèi)照射治療的雙重治療作用。與非核素標(biāo)記的SSA 藥物相比,核素標(biāo)記的SSA 藥物可明顯改善患者的生活質(zhì)量并延長(zhǎng)其無(wú)進(jìn)展生存期[25]。美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南[31]和歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會(huì)(ENETS)共識(shí)[14,32]建議,可將PRRT 作為不能進(jìn)行手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性NEN 患者的首選治療方法。目前PRRT 的臨床方案是使用177Lu 或90Y 標(biāo)記的SSTR 激動(dòng)劑(如90Y-DOTA-TOC 和177Lu-DOTA-TATE),其可發(fā)揮抑瘤作用,減輕患者的臨床癥狀,并延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期[33],然而,患者的臨床癥狀很少得到完全緩解[34],為此,研究者們不斷研發(fā)用于PRRT 的新型放射性肽,隨著研究的不斷深入,核素標(biāo)記的SSTR 拮抗劑或可成為更加高效、低毒的PRRT 治療劑。

    SSTR 的靶向特性在NEN 患者的治療計(jì)劃方面具有重要作用,SSTR PET/CT 可以評(píng)估患者是否適合接受PRRT。據(jù)報(bào)道,行PRRT 時(shí),腫瘤對(duì)核素標(biāo)記的SSA 藥物的吸收劑量與SSTR 在腫瘤中的表達(dá)水平直接相關(guān),腫瘤對(duì)核素標(biāo)記的SSA 藥物的吸收劑量越高,PRRT 的療效越好[35]。將患者行PRRT 前后的影像進(jìn)行對(duì)比可指導(dǎo)制定患者個(gè)性化的診療一體化治療方案。過(guò)去,SSA 藥物都是SSTR 激動(dòng)劑(如177Lu-DOTA-TATE),這也是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)和歐洲藥品管理局(EMA)批準(zhǔn)的轉(zhuǎn)移性NEN 患者的標(biāo)準(zhǔn)PRRT 方案。隨著核素標(biāo)記的SSTR 拮抗劑的使用,腫瘤攝取的輻射劑量增高,更多原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶被檢出,更多NEN 患者有望選擇PRRT 方案,從而改善其生活質(zhì)量,延長(zhǎng)其生存期。Albrecht 等[9]的臨床研究結(jié)果表明,核素標(biāo)記的SSTR 拮抗劑177Lu-DOTA-JR11 較SSTR 激動(dòng)劑177Lu-DOTA-TATE 有更高的腫瘤攝取率和更長(zhǎng)的腫瘤滯留時(shí)間,從而使腫瘤內(nèi)的輻射劑量增加了1.7~10.6 倍;且腫瘤的生長(zhǎng)延遲時(shí)間和患者的中位生存期均延長(zhǎng)。另有研究結(jié)果表明,使用核素標(biāo)記的SSTR 拮抗劑對(duì)NEN 患者進(jìn)行PRRT 后,其在所有已知的病灶部位(肝臟、淋巴結(jié)和骨骼)中都有較高的攝取率[35]。此外,臨床前研究結(jié)果表明,核素標(biāo)記的SSTR 拮抗劑可比激動(dòng)劑誘導(dǎo)產(chǎn)生更多的DNA 雙鏈斷裂,從而產(chǎn)生更好的治療效果[26,36]。

    Albrecht 等[9]通過(guò)比較使用核素標(biāo)記的SSTR 拮抗劑177Lu-DOTA-JR11 和激動(dòng)劑177Lu-DOTA-TOC 對(duì)原位NEN 異種移植腫瘤小鼠進(jìn)行2 個(gè)周期PRRT 的療效發(fā)現(xiàn),在使用177Lu-DOTA-JR11 進(jìn)行第1 個(gè)周期的治療后,小鼠腫瘤的體積持續(xù)下降,而177Lu-DOTA-TOC 僅使腫瘤的生長(zhǎng)速率下降,但不影響腫瘤的體積;在第2 個(gè)周期的治療后,經(jīng)177Lu-DOTA-TOC 治療的腫瘤在形態(tài)學(xué)上沒(méi)有顯著變化,保持在一個(gè)穩(wěn)定的狀態(tài),相比之下,經(jīng)177Lu-DOTA-JR11 治療的小鼠在2 個(gè)周期的PRRT 結(jié)束3 周后,腫瘤質(zhì)量顯著減小,且?guī)缀鯖](méi)有活性尚存的腫瘤組織,雖然隨后發(fā)現(xiàn)所有治療組的腫瘤都發(fā)生了再生長(zhǎng),但腫瘤體積的縮小可降低腫瘤分期,使因?yàn)槟[瘤體積較大而無(wú)法根治性切除的患者有機(jī)會(huì)行根治性手術(shù)治療,以上結(jié)果與Dalm 等[36]和Pozzari等[37]的研究結(jié)果相符,因此將核素標(biāo)記的SSTR 拮抗劑用作NEN 患者PRRT 的新輔助工具或具有重要意義。

    PRRT 的劑量限制器官主要是腎臟和骨髓[26,38]。Albrecht等[9]發(fā)現(xiàn),與SSTR 激動(dòng)劑177Lu-DOTA-TOC 相比,SSTR拮抗劑177Lu-DOTA-JR11 具有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性,可使活性腫瘤組織顯著減少、腫瘤生長(zhǎng)延遲更明顯、腫瘤滯留時(shí)間更長(zhǎng),且停留在易受傷害的G2/M 期的腫瘤細(xì)胞更多(G2/M期細(xì)胞對(duì)PRRT 的放射敏感性最高)。當(dāng)核素標(biāo)記的SSTR拮抗劑177Lu-DOTA-JR11 累積活性僅為激動(dòng)劑177Lu-DOTATATE 累積活性的50%時(shí),前者的腫瘤與腎臟的劑量比及腫瘤與骨髓的劑量比均高于后者數(shù)倍,從而顯著改善了核素治療的療效[25]。在行PRRT 時(shí),為了降低SSA 藥物的腎臟毒性,推薦使用腎臟保護(hù)劑。van Eerd 等[39]的研究結(jié)果表明,在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,在行PRRT 前預(yù)先注射改良的液體明膠可使111In-奧曲肽的腎臟攝取率減少60%。Wild 等[25]的人體研究結(jié)果表明,4 例晚期的NEN 患者在行PRRT 前預(yù)先注射精氨酸和賴氨酸溶液可使177Lu-DOTA-JR11 的腫瘤與腎臟的劑量比達(dá)到177Lu-DOTA-TATE 的6.2 倍;且在該研究中,所有患者均有2 級(jí)或3 級(jí)的慢性腎功能衰竭,但治療后腎小管功能均未發(fā)生進(jìn)一步下降。為進(jìn)一步降低SSTR 拮抗劑的血液學(xué)毒性,Nicolas 等[26]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中將核素標(biāo)記的SSTR 拮抗劑177Lu-DOTA-JR11 的劑量從10 pmol 增加到200 pmol,結(jié)果表明,非靶器官對(duì)其的攝取劑量顯著減少,而177Lu-DOTA-JR11 劑量的增加對(duì)腫瘤的攝取劑量基本沒(méi)有影響,從而使腫瘤與骨髓的劑量比及腫瘤與脾臟的劑量比至少增加了2.4 倍,這對(duì)于降低177Lu-DOTA-JR11 的血液學(xué)毒性是有益的??紤]到生物分布的物種間差異,用于顯像和治療的核素標(biāo)記的SSTR 拮抗劑的最佳劑量應(yīng)從人體研究數(shù)據(jù)中確定,此外,關(guān)于SSTR 激動(dòng)劑的研究結(jié)果也表明,適當(dāng)增加劑量可在控制血液學(xué)毒性與腎毒性的前提下提高腫瘤殺傷力,如Garske-Román 等[40]發(fā)現(xiàn),高劑量的177Lu-DOTA-TATE 可明顯延長(zhǎng)轉(zhuǎn)移性NEN 患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期,提高臨床緩解率。關(guān)于SSTR 拮抗劑的劑量效應(yīng)等重要問(wèn)題,Nicolas等[19]提出了“注射安全的、可產(chǎn)生最佳腫瘤/本底比值的、最佳劑量的SSTR 拮抗劑,以最大限度地提高治療指數(shù)”的新概念。

    目前,臨床常用于PRRT 的放射性核素為177Lu 和90Y,兩者均通過(guò)發(fā)射β-射線達(dá)到抗腫瘤作用,研究結(jié)果表明,發(fā)射α-射線的225Ac-DOTA-TATE 治療NEN 患者可獲得更高的客觀緩解率,且患者在治療結(jié)束后的隨訪(中位隨訪時(shí)間為8 個(gè)月)中未發(fā)生任何病死或進(jìn)展事件,G3 級(jí)和G4 級(jí)血液學(xué)毒性極小[41]。α-射線因作用距離較短,故可在細(xì)胞內(nèi)積聚比β-射線更高的能量[42]。因此,使用能夠發(fā)射α-射線的放射性核素213Bi、225Ac 和212Pb 標(biāo)記的SSTR 拮抗劑或可成為PRRT 藥物研制的突破點(diǎn)。

    PRRT 的聯(lián)合治療結(jié)果表明,聯(lián)合使用90Y-DOTA-TOC和177Lu-DOTA-TATE 的NEN 患者的客觀緩解率更高,且其生存期比單獨(dú)使用90Y-DOTA-TOC 的患者延長(zhǎng)1.9 年[43],2種方案不良反應(yīng)的發(fā)生率均較低[44]。此外,雌激素以及PRRT 聯(lián)合化療藥物、外照射和放射增敏劑等已被證實(shí)可在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中和細(xì)胞學(xué)水平上上調(diào)SSTR 的表達(dá),增加腫瘤的攝取,并提高療效[43,45]。隨著核素標(biāo)記的SSTR 拮抗劑研究的不斷突破,PRRT 將有更多聯(lián)合治療方案的選擇,從而進(jìn)一步提高其臨床效果、擴(kuò)大其治療范圍。

    4 核素標(biāo)記的SSTR 拮抗劑的不足

    雖然與SSTR 激動(dòng)劑相比,SSTR 拮抗劑顯示出了優(yōu)越性,但Zhu 等[29]的研究結(jié)果顯示,相比于SSTR 激動(dòng)劑68Ga-DOTA-TATE,SSTR 拮抗劑68Ga-DOTA-JR11 的腫瘤攝取率較低,雖然后者在肝臟部位的病灶檢出率及腫瘤與肝臟的劑量比更高(其肝臟本底較低),但是在其他部位,特別是對(duì)于NEN 患者的骨轉(zhuǎn)移,68Ga-DOTA-JR11 的檢出率較68Ga-DOTATATE 低。相似地,Krebs 等[18]的研究結(jié)果表明,使用68Ga-DOTA-JR11 進(jìn)行顯像可能低估部分病灶的攝取而不利于病灶的檢出。

    Reidy-Lagunes 等[35]首次報(bào)道了SSTR 拮抗劑療效和安全性的臨床研究結(jié)果,在療效尚佳的前提下,他們重點(diǎn)關(guān)注了SSTR 拮抗劑的血液學(xué)毒性問(wèn)題,在對(duì)20 例晚期NEN患者使用SSTR 拮抗劑177Lu-DOTA-JR11 進(jìn)行2 個(gè)周期的PRRT 后,57%的患者出現(xiàn)了G4 級(jí)血液學(xué)毒性反應(yīng),這也直接導(dǎo)致了這項(xiàng)研究暫停,且后續(xù)研究的實(shí)驗(yàn)方案也被修改。據(jù)報(bào)道,接受SSTR 激動(dòng)劑177Lu-DOTA-TATE 進(jìn)行4個(gè)周期PRRT 的患者中,約10%的患者發(fā)生G3 級(jí)或G4 級(jí)血液學(xué)毒性反應(yīng),且劑量學(xué)研究結(jié)果表明,接受4 個(gè)周期的PRRT 后,高達(dá)50%的患者紅骨髓中的輻射劑量可能超過(guò)2 Gy[46-47]。Reidy-Lagunes 等[35]等在設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)方案時(shí),認(rèn)為1.5 Gy 是紅骨髓相對(duì)較低(且安全)的輻射劑量臨界值,但由于177Lu 發(fā)射的β-粒子的路徑較短,SSTR 陽(yáng)性的干細(xì)胞可能會(huì)接受比整個(gè)骨髓的平均輻射劑量更高的輻射劑量。

    此外,Albrecht 等[9]的研究結(jié)果顯示,所有接受30 MBq177Lu-DOTA-JR11 進(jìn)行PRRT 的NEN 原位異種移植腫瘤小鼠均在治療后3 周內(nèi)死亡,這表明該治療方案具有嚴(yán)重的毒性,但小鼠解剖后未見任何內(nèi)出血、感染或其他明顯死因的征象;而使用30 MBq SSTR 激動(dòng)劑177Lu-DOTA-TOC進(jìn)行PRRT 的小鼠耐受良好 。

    此前,大規(guī)模進(jìn)一步研究結(jié)果表明,優(yōu)化給藥劑量能夠顯著抑制SSTR 拮抗劑的本底活性,而對(duì)腫瘤攝取率沒(méi)有顯著影響,因此,將177Lu-DOTA-JR11 的劑量增加到一定程度(從10 pmol 增加到200 pmol)或可改善PRRT 的安全性,并降低潛在的血液學(xué)毒性[38]。在未來(lái)使用SSTR 拮抗劑進(jìn)行PRRT 時(shí),可能需要一種更加保守的方法來(lái)進(jìn)行輻射劑量、藥物活性水平和毒性的監(jiān)測(cè),同時(shí),可嘗試使用不同的放射性核素及螯合劑標(biāo)記SSTR 拮抗劑以尋找更適合用于PRRT 的藥物,并開展治療的劑量學(xué)研究。

    5 小結(jié)與展望

    多種核素標(biāo)記的SSTR 拮抗劑已進(jìn)入NEN 的臨床Ⅲ期研究并展現(xiàn)出巨大的臨床應(yīng)用潛力。目前,一系列以核素標(biāo)記為基礎(chǔ)的靶向顯像和治療藥物也在如火如荼地研發(fā)中,相信在不久的將來(lái),該領(lǐng)域會(huì)有重大革新。此外,在少量表達(dá)SSTR 的腎癌、乳腺癌、甲狀腺髓樣癌和非霍奇金淋巴瘤中,相較于核素標(biāo)記的SSTR 激動(dòng)劑,核素標(biāo)記的SSTR 拮抗劑在體內(nèi)的水平更易檢測(cè),這提示核素標(biāo)記的SSTR 拮抗劑為SSTR 表達(dá)水平較低的腫瘤類型提供了SSTR 介導(dǎo)的腫瘤靶向顯像(包括治療反應(yīng)評(píng)估和轉(zhuǎn)移的可視化)的可能,并為這類患者提供PRRT 的選擇。相信核素標(biāo)記的SSTR 拮抗劑在SSTR 陽(yáng)性腫瘤診療研究中的持續(xù)發(fā)展必將會(huì)為患者的診療和預(yù)后評(píng)估提供新路徑。

    利益沖突所有作者聲明無(wú)利益沖突

    作者貢獻(xiàn)聲明楊玲負(fù)責(zé)文獻(xiàn)的收集與整理、綜述的撰寫與修訂;黃琦負(fù)責(zé)最終版本的修訂;胡顯文負(fù)責(zé)命題思路的指導(dǎo);王攀負(fù)責(zé)綜述的審閱

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