早期檢測蒽環(huán)類藥物心臟毒性的影像學(xué)研究進(jìn)展

王璐霞 郝新忠 王若楠 李思進(jìn)

山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，太原 030001

腫瘤治療技術(shù)的進(jìn)步使患者生存期延長，但伴隨的不良反應(yīng)也增加了其病死率[1]。其中腫瘤治療相關(guān)心功能不全（cancer therapy-related cardiac dysfunction，CTRCD）是最嚴(yán)重的不良反應(yīng)，可能會使治療中斷從而影響治療效果；降低患者的生存質(zhì)量甚至導(dǎo)致患者過早死亡[2-3]。蒽環(huán)類藥物（anthracyclines，ANTs）自20 世紀(jì)60 年代問世以來，因其抗腫瘤作用強、抗腫瘤譜廣而聞名，已作為淋巴瘤的一線治療藥物。多數(shù)淋巴瘤患者通過規(guī)范治療，生存時間可顯著延長，甚至終身治愈[4]。但ANTs 造成的不可逆的心臟損傷會影響預(yù)后[5]。有研究結(jié)果表明，在給予ANTs 多年后，超過50%的患者可發(fā)生左心室亞臨床變化[6]。若能及早發(fā)現(xiàn)心肌損傷并予以干預(yù)治療，患者通?；謴?fù)良好[7]。目前，CTRCD 主要根據(jù)左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）進(jìn)行診斷[3,8-10]，但尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。歐洲腫瘤醫(yī)學(xué)會提出，當(dāng)超聲心動圖測量的LVEF＞50%，但與治療前相比LVEF 下降＞15%時，仍可診斷為CTRCD[8]。但是有研究結(jié)果表明，LVEF 并不是一個靈敏指標(biāo)，當(dāng)心內(nèi)膜活體組織病理學(xué)檢查已經(jīng)觀察到心肌損傷時，LVEF 并未下降[11]。因此，需要選擇更加靈敏準(zhǔn)確的技術(shù)方法對CTRCD 進(jìn)行早期檢測，如超聲心動圖心肌應(yīng)變成像、心臟磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）心肌應(yīng)變成像和心肌組織定量成像以及PET/CT 顯像。本文就可能有助于早期檢測ANTs 心臟毒性的影像學(xué)新方法進(jìn)行綜述。

1 超聲心動圖心肌應(yīng)變成像

超聲心動圖心肌應(yīng)變成像是通過二維和三維斑點追蹤（speckle tracking derived，STE）技術(shù)對心肌進(jìn)行評估，其主要反映心肌力學(xué)的改變。左心室心肌應(yīng)變參數(shù)包括整體縱向應(yīng)變（global longitudinal strain，GLS）、周向應(yīng)變和徑向應(yīng)變，其中GLS 是腫瘤治療期間評估心臟毒性研究最廣泛的參數(shù)[3]。多項國際共識認(rèn)為，對于CTRCD 左心室收縮功能障礙的評估，GLS 較 LVEF 更靈敏[3,8-10]。美國超聲協(xié)會和歐洲心血管影像協(xié)會聯(lián)合發(fā)布的共識中提出，當(dāng)GLS 較治療前下降＞15%時，可診斷為亞臨床CTRCD[9]。一項納入1 783 例惡性腫瘤患者的薈萃分析結(jié)果顯示，與基線相比，ANTs（部分患者聯(lián)合曲妥珠單抗）化療期間GLS 受損越嚴(yán)重，患CTRCD 的風(fēng)險越高[12]。

目前，GLS 并未在臨床中得到廣泛應(yīng)用。其原因為通過二維STE 評估心肌應(yīng)變存在一些固有的局限性，如斑點脫離平面運動的脫靶追蹤、長時間多點圖像采集等，這導(dǎo)致檢查時間過長、圖像質(zhì)量參差不齊[13]。而三維STE 的技術(shù)克服了二維STE 的缺點，可同時獲得整體及局部的心肌應(yīng)變參數(shù)[14]。但是三維STE 儀器供應(yīng)商之間的差異和斑點追蹤軟件的頻繁升級導(dǎo)致無法獲得統(tǒng)一的參考值且無法進(jìn)行多次對比，從而導(dǎo)致三維STE 難以被臨床廣泛接受[13,15]。盡管如此，超聲心動圖心肌應(yīng)變成像仍是多項國際共識公認(rèn)的早期檢測CTRCD的方法。

2 CMR 心肌應(yīng)變成像和心肌組織定量成像

CMR 是評估心肌質(zhì)量、心室容積及心臟收縮和舒張功能的“金標(biāo)準(zhǔn)”[16]。Tahir 等[17]的研究結(jié)果表明，CMR 的多個參數(shù)（如心肌應(yīng)變參數(shù)、心肌組織定量參數(shù)等）是檢測化療患者亞臨床左心室機械變化及間質(zhì)纖維化的新方法。

2.1 CMR 心肌應(yīng)變成像

CMR 心肌應(yīng)變技術(shù)多種多樣，其中以心臟磁共振特征追蹤（cardiac magnetic resonance feature tracking，CMR-FT）技術(shù)為代表。CMR-FT可以通過常規(guī)CMR 電影成像評估心肌應(yīng)變，無需進(jìn)行額外掃描[18]。CMR-FT 與STE 相似，都可以評價心肌力學(xué)的改變，但CMR-FT 結(jié)合了心內(nèi)膜和心外膜的邊界追蹤、心肌組織內(nèi)體素運動的模式追蹤，減少了對觀察者的依賴性[19]。Wang 等[20]通過CMR-FT 技術(shù)對ANTs 心臟毒性比格犬模型進(jìn)行研究，結(jié)果表明，GLS 可能是早期檢測ANTs心肌損傷的標(biāo)志物。Harries 等[21]的研究結(jié)果表明，與健康對照組相比，接受ANTs 治療且 LVEF正常的腫瘤幸存者的心肌GLS 明顯受損。但是該研究觀察到的變化是亞臨床的，未對受試者是否發(fā)生CTRCD 進(jìn)行隨訪，因此，其臨床意義需要進(jìn)一步評估。

2.2 CMR 心肌組織定量成像

ANTs 心肌病早期以心肌水腫、炎癥和空泡化為特征表現(xiàn)，后期以彌漫性心肌纖維化為主要表現(xiàn)[22]。CMR 具有獨特的無創(chuàng)性評估心肌組織的能力。平掃T1 值和T2 值是通過縱向弛豫時間定量成像（T1 mapping）和橫向弛豫時間定量成像（T2 mapping）獲得的心肌組織定量參數(shù)，可以反映心肌細(xì)胞微觀結(jié)構(gòu)的變化，而且通過T1 mapping 還可獲得細(xì)胞外容積 （extracellular volume，ECV）值，即細(xì)胞外間質(zhì)容積占整個心肌容積的百分比[23]。平掃T1 值和ECV 值可以評估心肌彌漫性纖維化，平掃 T2 值可以評估心肌細(xì)胞水腫[23]。Galán-Arriola 等[22]的動物實驗研究結(jié)果表明，平掃 T2 值升高是大白豬ANTs 心臟毒性的早期表現(xiàn)。研究者發(fā)現(xiàn)，給予大白豬阿霉素6 周后平掃 T2 值顯著升高，這與心肌細(xì)胞水腫相關(guān)，而且早于LVEF 的降低；此外，當(dāng)檢測到平掃 T2 值升高后停止化療可以阻止左心室功能障礙的進(jìn)一步發(fā)展。Park 等[24]發(fā)現(xiàn)，阿霉素治療組大鼠在第6 周時出現(xiàn)平掃T1 值、平掃T2 值和ECV 明顯升高，而LVEF在第12 周時才顯著下降。Tahir 等[17]的前瞻性研究結(jié)果表明，39 例乳腺癌患者在表阿霉素化療結(jié)束時平掃 T1 值、平掃T2 值升高，而且平掃T1 值與LVEF≤60%聯(lián)合使用可以對后續(xù)發(fā)生的CTRCD 進(jìn)行早期預(yù)測，靈敏度和特異度均達(dá)到75%以上。這些研究結(jié)果均表明，CMR 心肌組織定量成像在早期檢測ANTs 心臟毒性方面具有臨床應(yīng)用潛力。

CMR 的T1 mapping 和T2 mapping 是一種有價值的非侵入性方法，可反映ANTs 心臟毒性的亞臨床組織病理學(xué)變化，但這些發(fā)現(xiàn)對接受ANTs 治療的腫瘤幸存者的臨床和預(yù)后價值仍需被充分證實。

3 PET/CT 顯像

3.1 18F-FDG PET/CT 顯像

ANTs 心臟毒性是多因素相互作用的結(jié)果，主要機制是氧化應(yīng)激和能量代謝損傷，可表現(xiàn)為心肌線粒體的損傷和心肌能量底物的改變，即脂肪酸代謝減少、葡萄糖代謝增加[25]。18F-FDG PET/CT 代謝顯像可評估各組織臟器的葡萄糖代謝活性，在臨床應(yīng)用中具有獨特的優(yōu)勢。18F-FDG PET/CT 腫瘤顯像時，患者需要禁食4～6 h 以抑制心肌對葡萄糖的生理性攝取，從而通過18F-FDG 攝取情況評估心臟是否出現(xiàn)異常糖代謝增高。因此，18F-FDG PET/CT 在評估患者病情及療效的同時也能識別心臟能量代謝的損傷。Bauckneht等[26]對69 例霍奇金淋巴瘤患者連續(xù)行4 次18F-FDG PET/CT顯像（化療前、化療中、化療后及隨訪期）中左心室的SUV進(jìn)行了分析，結(jié)果表明，隨著阿霉素劑量的增加，左心室心肌18F-FDG 攝取會增高；同時他們還進(jìn)行了動物實驗，同樣發(fā)現(xiàn)阿霉素化療后小鼠左心室心肌18F-FDG 攝取顯著增高，并指出這種代謝效應(yīng)的劑量依賴性十分明顯，而且實驗具有可重復(fù)性。Seiffert 等[27]的研究結(jié)果也表明，在阿霉素化療前、化療中及化療后，淋巴瘤患者左心室心肌18F-FDG 攝取總體呈上升趨勢。這2 項研究結(jié)果均表明，左心室18F-FDG的攝取隨著ANTs 劑量的增加而增高，因此，左心室18F-FDG攝取增高可能是ANTs 心臟毒性的早期跡象，而且與ANTs心臟毒性的劑量依賴性有良好的一致性。Sarocchi 等[28]發(fā)現(xiàn)，阿霉素化療會導(dǎo)致霍奇金淋巴瘤患者左心室心肌18F-FDG攝取增高并與LVEF 下降有關(guān)。這進(jìn)一步證明左心室心肌18F-FDG 攝取增高與ANTs 心臟毒性有關(guān)。衛(wèi)毛毛等[29]發(fā)現(xiàn)，18F-FDG PET/CT 能早期診斷ANTs 的心臟毒性，且以治療后心臟與本底的SUVmax比值=7.0 為閾值時，特異度可達(dá)到80%。但SUV 受禁食時間、血糖濃度、顯像時間和顯像設(shè)備等多種因素的影響，而且應(yīng)用18F-FDG PET/CT 評價ANTs 心臟毒性需要對比分析，因此SUV 在臨床應(yīng)用中存在一定的局限性[30]。Bauckneht 等[31]通過評分法分析36 例霍奇金淋巴瘤患者的18F-FDG PET/CT 顯像，結(jié)果顯示，相對于SUV 的評價方法，評分法或許能改善患者和顯像設(shè)備間的可變性，使18F-FDG PET/CT 顯像成為多中心環(huán)境下預(yù)測阿霉素心臟毒性的工具。評分法可能在18F-FDG PET/CT評價ANTs 心臟毒性中更具臨床實用性，但相關(guān)研究較少，而且缺乏統(tǒng)一的評分標(biāo)準(zhǔn)。

此外，Borde 等[32]回顧性分析18 例淋巴瘤患者阿霉素化療前后的18F-FDG PET/CT 顯像，結(jié)果顯示，部分患者化療后左心室心肌18F-FDG 攝取增高，并提出這可能與ANTs心臟毒性的個體易感性有關(guān)。Gorla 等[33]報道了一例霍奇金淋巴瘤患者（男性，30 歲）接受低劑量阿霉素（320 mg）化療后左心室心肌18F-FDG 攝取較化療前顯著增高且隨后被診斷為急性心肌損傷的病例，而2 次檢查在飲食、禁食時間（6 h）和血糖水平（分別為73 mg/dl 和82 mg/dl）等方面的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，因此，他們認(rèn)為阿霉素化療后在18F-FDG PET/CT 顯像中，左心室心肌18F-FDG 攝取顯著增高可能是早期發(fā)現(xiàn)急性心肌損傷的影像學(xué)表現(xiàn)。該病例報道排除了影響左心室心肌18F-FDG 攝取的混雜因素，證明了左心室心肌18F-FDG 攝取增高與ANTs 心臟毒性相關(guān)，并驗證了ANTs心臟毒性顯著的個體差異性。

臨床中常用的評估ANTs 心臟毒性的方法都需要額外的、甚至是高昂的費用。18F-FDG PET/CT 作為腫瘤患者（尤其是淋巴瘤患者）的常用檢查方法，不僅能監(jiān)測病情變化、評估治療效果，也有可能在不產(chǎn)生額外的檢查費用及輻射的情況下早期評價ANTs 的心臟毒性。但由于心肌代謝的復(fù)雜性[34]，心肌18F-FDG 攝取的變異較大，即使在禁食4～6 h的情況下，心肌18F-FDG 攝取仍然是可變的、不一致的，這往往給臨床診斷帶來困難。有研究結(jié)果表明，延長禁食時間及低碳水化合物、高脂、高蛋白飲食等可以更好地抑制心肌18F-FDG 的生理性攝取[35]，但其臨床實施的可行性仍需評估。此外，臨床中存在多重混雜因素（如患者合并心血管疾病、糖尿病等），使CTRCD 對心肌代謝的影響并不是十分明確。

目前關(guān)于18F-FDG PET/CT 評價ANTs 心臟毒性的研究多為回顧性且數(shù)量較少，而且患者檢查前并沒有進(jìn)行特殊準(zhǔn)備來進(jìn)一步抑制心肌18F-FDG 的生理性攝取。今后仍需大規(guī)模的前瞻性研究進(jìn)一步證明其臨床意義。

3.2 其他顯像劑的PET/CT 顯像

線粒體是ANTs 心臟毒性的主要靶點[36-37]，約占心肌細(xì)胞體積的35%，并且是產(chǎn)生活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）的主要來源[36]。新型線粒體和ROS 的PET 分子特異性探針可以在亞細(xì)胞水平檢測心臟損傷，從而可對ANTs的心臟毒性進(jìn)行早期無創(chuàng)性評估[38]。18F-Mitophos（一種對線粒體膜電位敏感的親脂性陽離子）和68Ga-Galmydar(一種疏水性鎵離子絡(luò)合物）是常用的線粒體靶向示蹤劑，18F-6-(4-((1-(2-fluoroethyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxy)phenyl)-5-methyl-5,6-dihydrophenanthridine-3,8-diamine （DHMT）是ROS靶向示蹤劑[38-39]。Sivapackiam 等[40]的動物實驗結(jié)果顯示，阿霉素治療組大鼠心臟68Ga-Galmydar 的攝取量（SUV=0.92）較對照組（SUV=1.76）低。McCluskey 等[41]的研究結(jié)果也表明，阿霉素化療組大鼠心臟18F-Mitophos 的攝取量低于對照組，而且當(dāng)阿霉素劑量增加時，這一現(xiàn)象更加明顯。Boutagy等[39]的研究結(jié)果表明，在給予阿霉素化療的大鼠的LVEF下降之前，18F-DHMT PET/CT 顯像可檢測到心臟ROS 生成明顯增加。同時有研究結(jié)果表明，18F-DHMT PET/CT 顯像也能對大型動物模型（比格犬）心肌ROS 的產(chǎn)生進(jìn)行絕對定量分析[42]。這些實驗研究結(jié)果均表明，PET/CT 分子顯像可在早期對ANTs 心臟毒性的代謝變化進(jìn)行無創(chuàng)性評估。誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡是ANTs 心臟毒性的機制之一[37]。PET 凋亡分子顯像可在活體內(nèi)觀察細(xì)胞凋亡，是一種有效的、無創(chuàng)性檢測方法。Su 等[43]在ANTs 心臟毒性小鼠模型中發(fā)現(xiàn)小鼠心肌細(xì)胞凋亡增加，18F-caspase18 攝取增高。石琴等[44]的動物研究結(jié)果表明，與阿霉素化療前及對照組相比，小鼠心臟18F-2-(5-氟-戊基)-2-甲基丙二酸（18F-ML-10）的攝取量在給藥后的第2（4 mg/kg）、9（8 mg/kg）和16 天（12 mg/kg）持續(xù)增高，而CMR 檢測獲得的LVEF 在第16 天明顯降低。前述研究結(jié)果初步表明，PET 凋亡分子顯像可用于早期評估ANTs 的心臟毒性。

在動物實驗中，PET 分子特異性探針有助于早期檢測ANTs 的心臟毒性，而且與18F-FDG 相比，干擾因素較少，具有更大的臨床轉(zhuǎn)化優(yōu)勢。但是這需要在臨床受試者的前瞻性研究中進(jìn)行檢驗，以確認(rèn)其在人體中的顯像效果。

4 總結(jié)與展望

CTRCD 是影響腫瘤患者長期生存的重要因素之一，尤其是ANTs 的心臟毒性，早期發(fā)現(xiàn)有助于更好地治療與恢復(fù)。超聲心動圖心肌應(yīng)變、CMR 心肌應(yīng)變及心肌組織定量成像、PET/CT 等先進(jìn)成像方法或許能改變以往依靠LVEF來確定患者發(fā)生ANTs 心臟毒性的風(fēng)險，并可能在不可逆損傷發(fā)生之前對ANTs 的心臟毒性進(jìn)行早期檢測，從而改善腫瘤幸存者的臨床結(jié)局。但是這些影像學(xué)新方法的臨床和預(yù)后評估效用仍需進(jìn)一步充分證實，而且在臨床工作中的實際應(yīng)用仍面臨著挑戰(zhàn)。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明王璐霞負(fù)責(zé)命題的提出、文獻(xiàn)的查閱、綜述的撰寫；郝新忠、王若楠負(fù)責(zé)綜述的審閱；李思進(jìn)負(fù)責(zé)綜述的修訂