基于腸道菌群探討從脾論治糖尿病腎病的科學(xué)內(nèi)涵※

洪金妮 付婷婷 杜 玉 黃旭暉 閔存云▲

糖尿病腎?。―iabetic kidney disease，DKD）是常見的糖尿病并發(fā)癥之一。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，糖尿病的基本病機(jī)為“脾虛”[1-2]，“脾病及腎”是糖尿病進(jìn)展為DKD的主要病機(jī)之一。腸道菌群在以糖尿病為代表的代謝性疾病的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。本文基于“脾病及腎”理論探討DKD 的中醫(yī)藥防治思路，并結(jié)合腸道菌群探討“從脾論治”DKD 的科學(xué)內(nèi)涵，為DKD的發(fā)病機(jī)制及治療思路提供理論依據(jù)。

1 DKD與腸道菌群的關(guān)系

人體最大的微生態(tài)系統(tǒng)——腸道菌群，在人體的物質(zhì)能量代謝過程中發(fā)揮著非常重要的作用[3]。研究發(fā)現(xiàn)，與正常人相比，DKD 患者腸道菌群的致病菌比例較高[4-5]，其擁有較多的普氏梭桿菌屬，較少的普雷沃氏菌屬和乳桿菌屬[6]；與不伴有腎臟并發(fā)癥的糖尿病患者相比，DKD患者腸道菌群中含有較少的乳酸桿菌[7]；厭氧孢桿菌屬和異桿菌屬可加劇DKD 進(jìn)展，而經(jīng)黏液真桿菌屬可延緩DKD 進(jìn)展[8]。因此，腸道菌群可能參與了糖尿病發(fā)展為DKD的疾病進(jìn)程[9-10]。

與健康人群相比，DKD患者擁有較多需氧菌和厭氧菌，其中的變形菌門、厚壁菌門和放線菌門過度增長(zhǎng)，使得腸黏膜屏障受到破壞，脂多糖[11]、衍生毒素增加[12]，導(dǎo)致內(nèi)毒素血癥、氧化應(yīng)激和慢性炎癥[13-14]，進(jìn)而損害腎臟[15]，進(jìn)一步使得有害物質(zhì)無法經(jīng)過腎臟代謝，大量聚集在結(jié)腸內(nèi)，腸道環(huán)境被破壞，腸道菌群失調(diào)[16-17]，形成惡性循環(huán)。因此，深入研究DKD 中腸道菌群的作用及機(jī)制具有重要意義[18]。

2 脾虛與腸道菌群的關(guān)系

“內(nèi)傷脾胃，百病由生”，脾胃損傷可導(dǎo)致各類疾病出現(xiàn)，提示脾與人體的免疫功能關(guān)系密切[19]。而腸道菌群是人體抵御病原體入侵的第一道屏障，與人體的免疫功能密切相關(guān)。因而，“脾虛”與腸道菌群失調(diào)相關(guān)。

2.1 關(guān)于“脾主運(yùn)化”的現(xiàn)代理論研究《難經(jīng)·四十四難》曰：“脾重二斤三兩，扁廣三寸，長(zhǎng)五寸，有散膏半斤?！薄鞍虢铩卑串?dāng)時(shí)度量衡換算約為120 g，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的“胰腺”質(zhì)量接近。因此，現(xiàn)代研究認(rèn)為中醫(yī)的“脾”包括現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中“胰腺”的功能，是從解剖和生理等多個(gè)方面對(duì)其功能進(jìn)行概括。

“脾主運(yùn)化”包括胰腺的內(nèi)、外分泌功能。從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的角度理解，食物首先經(jīng)過口腔的物理消化、胃的初步消化，被胰腺分泌的酶作用分解為小分子物質(zhì)，從而被機(jī)體吸收，這與中醫(yī)“脾主化生精微”相似；進(jìn)而被小腸吸收進(jìn)入血液，在胰腺激素的幫助下轉(zhuǎn)化為有用物質(zhì)，從而被機(jī)體利用，這與中醫(yī)學(xué)“脾主運(yùn)化升清”相似[20]。

2.2 “脾主運(yùn)化”與腸道菌群穩(wěn)態(tài)的關(guān)系食物經(jīng)過胃“受納腐熟”、小腸“分清泌濁”和大腸”傳導(dǎo)化物”而被消化?！捌⒅鬟\(yùn)化”在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中主要表現(xiàn)為腸道菌群參與食物的消化吸收。

據(jù)報(bào)道，厚壁菌門和擬桿菌門在人體正常的腸道菌群中占主導(dǎo)地位[21]。實(shí)驗(yàn)研究[22]發(fā)現(xiàn)，腸道菌群失調(diào)模型小鼠的腸道有益菌明顯減少，脾指數(shù)、脾臟Toll樣受體基因水平和免疫功能指標(biāo)降低，提示腸道菌群失調(diào)可導(dǎo)致脾功能異常，“脾虛”與腸道菌群關(guān)系密切。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，脾虛模型小鼠的腸道分泌型IgA 含量降低，腸球菌和腸桿菌的豐度升高，乳酸桿菌、雙歧桿菌和擬桿菌的豐度降低，灌胃四君子湯后腸道菌群和免疫指標(biāo)可得到明顯改善[23]，提示脾虛與腸道菌群密切相關(guān)。

3 從脾論治DKD

3.1 脾虛是DKD 的基本病機(jī)DKD 在現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)中被稱為“消渴病腎病”。脾主運(yùn)化，輸布水谷精微。血糖是人體重要的精微物質(zhì)，脾主運(yùn)化功能正常則血糖穩(wěn)定，反之血糖轉(zhuǎn)輸不暢，滯于血中，則波動(dòng)大[24]。因此，脾主運(yùn)化在血糖穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)中發(fā)揮核心作用。

現(xiàn)代研究認(rèn)為，①糖尿病前期，飲食不節(jié)致脾胃受損；②糖尿病階段，脾虛致水濕內(nèi)停，痰濁內(nèi)生；③經(jīng)口入者，脾胃首當(dāng)其沖，口服降糖藥是2 型糖尿病的首選療法，亦是藥源性致病因素；④糖尿病存在胰島素相對(duì)或絕對(duì)不足，故脾缺乏“為胃行其津液”的物質(zhì)基礎(chǔ)，因此可見“脾虛”的癥狀[25]。因此，糖尿病及其并發(fā)癥的病機(jī)之本為“脾虛”。

3.2 脾病及腎是糖尿病進(jìn)展為DKD 的重要病機(jī)《素問·玉機(jī)真藏論》首見“脾病及腎”的記載：“脾受氣于肺，傳之于腎……脾傳之腎，病名曰疝瘕?！薄妒?jì)總錄·水氣通身腫滿》曰：“腎主水，脾胃俱屬土，土克水，……又脾得水濕之氣，土衰不能制之，水氣獨(dú)歸于腎，腎虛三焦不瀉，經(jīng)絡(luò)閉塞，故水氣溢于肌膚，傳流四肢，所以通身腫也?！惫室娖⒅。髂I。李東垣在脾腎關(guān)系中亦十分強(qiáng)調(diào)脾胃的重要性，認(rèn)為脾胃功能障礙可及腎，正如其著作《脾胃論》所言：“脾病則下流乘腎，土克水則骨乏無力，是為骨痿?！?/p>

“脾氣下陷腎中，土克水而生氣泄也”（《三指禪》），指出脾失健運(yùn)則水谷精微聚集在三焦，無以發(fā)泄則乘腎。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，糖尿病患者之脾的生理功能異常，導(dǎo)致消化道菌群發(fā)生改變，益生菌減少，致病菌增加，二者競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合在腸道黏膜，使局部產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，破壞腸道免疫屏障，腸道通透性增高，致病菌及內(nèi)毒素的移位、入血，激活機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生過多細(xì)胞因子、炎癥因子、氧自由基等細(xì)胞毒性物質(zhì)，遂致濁毒、痰濕、瘀血等有形實(shí)邪蘊(yùn)積體內(nèi)，化生毒邪，隨經(jīng)絡(luò)入腎，損傷腎臟[22]，從而進(jìn)展為DKD。由此可見，“脾虛”為DKD 的使動(dòng)環(huán)節(jié)，糖尿病若控制欠佳，病久可及腎，因而“脾病及腎”是糖尿病進(jìn)展為DKD 的重要病機(jī)。

3.3 從脾論治是DKD 的重要治法脾、腎關(guān)系密切。生理上，二者相互關(guān)聯(lián)，脾主運(yùn)化之功能有賴于腎陽(yáng)的溫煦，而腎之封藏須賴水谷精微的不斷充養(yǎng)。病理上，若脾氣虛弱，未能化生氣血，則腎無以充養(yǎng)，封藏失司；若脾運(yùn)化失職，則水濕停運(yùn)，日久損及腎陽(yáng)，影響腎蒸化水液的功能，導(dǎo)致脾腎兩虛證，即脾病及腎[26]。因此，有學(xué)者認(rèn)為，包括DKD 在內(nèi)的慢性腎病的基本病機(jī)是脾虛，導(dǎo)致機(jī)體免疫功能失調(diào)，主張?jiān)诩膊∵M(jìn)展的各階段都應(yīng)從脾論治[27]。

張雪梅根據(jù)多年臨床經(jīng)驗(yàn)，在治療慢性腎病時(shí)從調(diào)理脾胃的角度出發(fā)，恢復(fù)中焦脾胃運(yùn)化及升清降濁的生理功能，以后天滋養(yǎng)先天，助元?dú)饣謴?fù)，達(dá)到脾腎同補(bǔ)的目的[28]?，F(xiàn)代研究中，張俐敏教授擅長(zhǎng)運(yùn)用補(bǔ)脾升陽(yáng)法治療慢性腎炎[29];閻洪臣教授運(yùn)用“脾病及腎”理論治療泌尿生殖系統(tǒng)疾病均收獲良效[30]，此皆為脾病及腎在臨床中的靈活運(yùn)用。

現(xiàn)代研究[31]認(rèn)為，糖尿病和DKD患者腸道菌群的豐度和種群與健康人群相比有顯著差異，腸道菌群失調(diào)與糖尿病等多種代謝相關(guān)性疾病關(guān)系密切。腸道菌群紊亂可看作是中醫(yī)“脾失健運(yùn)”的病理體現(xiàn)之一，二者在生理、病理上互為因果[32]。糖尿病等慢性病脾胃虛弱患者常伴免疫力下降及腸道菌群異常改變等病理現(xiàn)象，而糾正腸道菌群可防止該類疾病的進(jìn)一步發(fā)展[33]。

研究發(fā)現(xiàn)，益生菌馬乳酒樣乳桿菌可通過調(diào)節(jié)腸道菌群促進(jìn)胰高血糖素樣肽-1 分泌，從而降低血糖，提示可通過調(diào)節(jié)腸道菌群來改善糖尿病[34]。糖耐康能夠影響DKD 大鼠腸道中乳酸桿菌及普雷沃菌的豐度[35]。阿魏酸鈉能改善DKD 患者大便球/桿菌比例失調(diào)，增加腎小球?yàn)V過，改善腎功能[36]；桑葉多糖可降低糖尿病大鼠尿素氮、肌酐、24 h尿蛋白定量水平，改善體內(nèi)炎癥狀態(tài)，增加腸道菌群失調(diào)模型小鼠的菌群種類和數(shù)量[37]。張文杰等[38]發(fā)現(xiàn)，山藥多糖灌胃可降低DKD小鼠腸道內(nèi)擬桿菌屬、埃希菌屬、志賀菌屬、沙門菌屬等有害菌種含量，同時(shí)改善DKD 小鼠的腎功能。這些研究提示“脾虛”與腸道菌群存在相關(guān)性，助脾運(yùn)化之法可調(diào)節(jié)腸道菌群、胰島β 細(xì)胞和血糖穩(wěn)態(tài)，這可能是DKD的潛在治療方法。

4 小結(jié)

DKD、脾及腸道菌群三者關(guān)系密切。腸道菌群在人體中不僅可參與營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的合成、吸收及能量的代謝過程，還可維持腸道上皮穩(wěn)態(tài)，參與機(jī)體免疫防御，在DKD 的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。脾虛是DKD的基本病機(jī)和使動(dòng)環(huán)節(jié)，與腸道菌群關(guān)系密切。通過調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)、益生菌等微生物制劑和糞便移植等途徑維持腸道微生物平衡可延緩糖尿病及DKD 的發(fā)展進(jìn)程；中醫(yī)助脾運(yùn)化法可調(diào)節(jié)腸道菌群、胰島β 細(xì)胞和血糖穩(wěn)態(tài)，從而延緩DKD 進(jìn)展。因此，從脾論治DKD具有重要的臨床意義。本文為DKD的發(fā)病機(jī)制研究及中西醫(yī)結(jié)合治療提供了理論依據(jù)。