PI3K/AKT/mTOR通路參與多囊卵巢綜合征患者子宮內(nèi)膜病變的研究進(jìn)展※

陳 翠 徐傳花

多囊卵巢綜合征（Polycystic Ovary Syndrome，PCOS）是一種生殖內(nèi)分泌紊亂性疾病，常見于生育期婦女，且發(fā)病率正在逐漸上升[1]。其臨床特征主要為月經(jīng)不調(diào)、排卵障礙（有或稀發(fā)）以及雄激素的代謝異常（高雄激素血癥多見）。據(jù)報(bào)道，PCOS 患者中有75%的婦女合并胰島素抵抗（Insulin Resistance，IR）和高胰島素血癥，并且其中約50%的婦女循環(huán)性黃體生成激素水平升高[2]。

1 PCOS所導(dǎo)致的子宮內(nèi)膜病變

有證據(jù)表明，長期患有PCOS 的婦女子宮內(nèi)膜往往會(huì)受到一定的影響，導(dǎo)致其患上不孕癥和子宮內(nèi)膜疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加。在PCOS 婦女中，由于其稀發(fā)排卵或無排卵，子宮內(nèi)膜中的孕酮和孕酮退縮的調(diào)節(jié)作用不理想或不存在，組織單一地受到雌二醇的刺激和促有絲分裂作用，不會(huì)經(jīng)歷正常子宮內(nèi)膜由細(xì)胞“增殖-分化-蛻膜”的基因表達(dá)過程和相關(guān)性類固醇激素的變化，進(jìn)而性類固醇激素失衡，從而可能導(dǎo)致PCOS患者子宮內(nèi)膜過度增生和異常子宮出血，以及發(fā)生相關(guān)癌癥的風(fēng)險(xiǎn)增加。

1.1 子宮內(nèi)膜增生據(jù)報(bào)道，目前患有PCOS的女性發(fā)生子宮內(nèi)膜增生的概率為12%～49%[2]。PCOS患者由于孕酮稀少或無，子宮內(nèi)膜長期且單一地在雌激素的作用下增殖而過度生長。相關(guān)研究[3-4]報(bào)道，子宮內(nèi)膜的增生是與雌激素作用于子宮內(nèi)膜的時(shí)間緊密相連的，但造成子宮內(nèi)膜過度增生的確切病理生理機(jī)制尚不清楚。而Villavicencio 等[5]研究發(fā)現(xiàn)，在PCOS 患者中，信號(hào)通路中的下游蛋白AKT 或PI3K/AKT 途徑在子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞上的過度表達(dá)，促進(jìn)其細(xì)胞的增殖，從而導(dǎo)致子宮內(nèi)膜上皮異?；蚍堑湫驮錾?，甚至發(fā)生子宮內(nèi)膜癌。

1.2 子宮內(nèi)膜癌子宮內(nèi)膜癌是常見的婦科腫瘤之一。90%的子宮內(nèi)膜癌表現(xiàn)出惰性的Ⅰ型子宮內(nèi)膜樣變即雌激素依賴性模式，而剩下10%則是病情較為嚴(yán)重的Ⅱ型漿液性/透明細(xì)胞瘤，或罕見但極具侵略性的癌肉瘤[6-7]。而PCOS使婦女患子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)增加了2.7倍[2]。主要原因是類固醇性激素失衡，子宮內(nèi)膜單一地長期暴露于雌激素中；部分原因是有些PCOS婦女通過外源性孕激素治療或排卵誘導(dǎo)后處于分泌期的子宮內(nèi)膜表現(xiàn)出孕酮拮抗，以及控制類固醇作用和細(xì)胞增殖的基因表達(dá)失調(diào)[8]；還有一些原因可能與PI3K/AKT/mTOR通路有關(guān)。C Palladino等[9]研究顯示，合并IR 的PCOS 患者，其子宮內(nèi)膜過度增生和發(fā)生癌變的基礎(chǔ)是PI3K/AKT 信號(hào)通路的過度表達(dá)。且Kayisli[10]和Quezada[11]的研究正好揭示了兩者之間的關(guān)系，即PI3K/AKT通路的過度表達(dá)，既能促進(jìn)子宮內(nèi)膜細(xì)胞增生，又能抑制子宮內(nèi)膜細(xì)胞的凋亡，從而使子宮內(nèi)膜細(xì)胞維持增生的狀態(tài)，進(jìn)而可能轉(zhuǎn)變?yōu)榘?。華紹芳等[12]的研究更加具體地顯示了胰島素對(duì)整個(gè)通路的重要調(diào)節(jié)作用：由于胰島素受體在子宮內(nèi)膜細(xì)胞的過度表達(dá)，進(jìn)而過度激活I(lǐng)NSR/PI3K/AKT通路，若該P(yáng)COS患者伴有高胰島素血癥，兩者結(jié)合則會(huì)進(jìn)一步激活該通路，從而放大其細(xì)胞增殖的效應(yīng)，進(jìn)而為子宮內(nèi)膜細(xì)胞過度或異常增生及發(fā)生癌變提供了基礎(chǔ)。還有報(bào)道[13]稱，相比于大多數(shù)參與癌癥的信號(hào)通路，PI3K/AKT/mTOR 途徑發(fā)生異常的可能性較高，并且該途徑在癌細(xì)胞中的異常激活主要是由PTEN、AKT、PI3K、mTOR、TSC1和TSC2等相關(guān)基因組的改變導(dǎo)致的。如果該信號(hào)傳導(dǎo)途徑的主要成分失調(diào)，則會(huì)影響與之相關(guān)的其他下游信號(hào)傳導(dǎo)途徑的激活，從而進(jìn)一步導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。Wang Y等[14]研究表明，hsa-circ-0002577通過調(diào)節(jié)IGF1R 和PI3K/AKT 信號(hào)通路誘導(dǎo)EC 細(xì)胞增殖和遷移。相關(guān)研究[15]顯示，PI3K/AKT/mTOR 抑制劑在晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌能起作用，但相關(guān)論證研究僅有2 篇，且論證力度不夠，故要將PI3K/AKT/mTOR 抑制劑運(yùn)用于子宮內(nèi)膜癌仍有待商榷。歷年來關(guān)于PCOS與子宮內(nèi)膜癌之間的關(guān)系的討論一直存在，所以相關(guān)研究仍需進(jìn)一步進(jìn)行。

2 PCOS 相關(guān)的信號(hào)通路：PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路

PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路能夠促進(jìn)蛋白合成、細(xì)胞生長和能量代謝，且在調(diào)控細(xì)胞周期上也起著積極的作用；還能夠促進(jìn)細(xì)胞的增殖、抑制細(xì)胞的凋亡，同時(shí)在對(duì)細(xì)胞自噬的調(diào)控上也占有一席之地[16]。相關(guān)研究[17]證實(shí)，PI3K/AKT/mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可以防止卵母細(xì)胞成熟過程中原始卵泡的損傷。而PCOS表現(xiàn)為卵巢內(nèi)有多個(gè)未發(fā)育成熟的卵泡，故該通路在一定程度上與PCOS有關(guān)。

2.1 PI3KPI3K是一種脂質(zhì)激酶，其通過接收來自G 蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)和受體酪氨酸激酶(RTK)的信號(hào)。PI3K的激活主要發(fā)生在質(zhì)膜靠近其基質(zhì)的內(nèi)側(cè)。其細(xì)胞外生長因子，如成纖維細(xì)胞生長因子、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、胰島素(INS)和信號(hào)傳導(dǎo)化合物等，均可以通過激活RTK 或GPCR，引起自磷酸化，從而激活PI3K，激活整個(gè)下游通路。

2.2 AKTAKT 是一種蛋白激酶，在整個(gè)信號(hào)通路上起著關(guān)鍵性的作用，其活化可以介導(dǎo)其下游效應(yīng)子的磷酸化。其中AKT 對(duì)抑癌基因P27 的磷酸化，使P27對(duì)卵母細(xì)胞發(fā)育的抑制作用喪失[18]。而IR使胰島素對(duì)機(jī)體的敏感性下降，PI3K/AKT 又屬于胰島素信號(hào)調(diào)節(jié)的主要信號(hào)通路，兩者作用相反，導(dǎo)致在PCOS患者IR 狀態(tài)下，相對(duì)抑制了PI3K/AKT 信號(hào)通路，對(duì)P27 基因磷酸化作用減弱，造成PCOS 患者卵泡成熟障礙。

2.3 mTOR雷帕霉素的哺乳動(dòng)物靶點(diǎn)mTOR 是一種蛋白激酶，其位于整個(gè)通路的尾端，主要也是通過通路的激活，起到促進(jìn)細(xì)胞增殖、蛋白合成以及能量代謝的作用。mTOR 主要分為兩類：mTORC1和mTORC2。兩者最大的區(qū)別是對(duì)雷帕霉素的敏感性不同，前者對(duì)雷帕霉素敏感，而后者不敏感[19]。

2.4 PTENPTEN 是一個(gè)PIP3-磷酸酶，其功能正好是對(duì)PI3K的負(fù)調(diào)控。Adhikari等[20]指出，PTEN抑制卵泡活化。此外，Goto 等[21]還發(fā)現(xiàn)排卵前PTEN 的表達(dá)高于卵泡期，提示PTEN 抑制了PI3K-Akt 信號(hào)通路。如果PI3K-Akt 信號(hào)傳導(dǎo)通路被過度激活，則會(huì)導(dǎo)致未成熟卵泡并產(chǎn)生許多小卵泡。

3 PI3K/AKT/mTOR 信號(hào)通路與PCOS的關(guān)系

3.1 INS 調(diào)控PI3K/AKT 信號(hào)通路間接聯(lián)系PCOS眾所周知，INS 在PCOS 中起主要作用。而PI3K-AKT-mTOR 信號(hào)通路促進(jìn)細(xì)胞生長，且是不同細(xì)胞類型中細(xì)胞增殖所必需的。PI3K-AKT-mTOR途徑在胰島素途徑中起主要調(diào)節(jié)作用，且是經(jīng)典的胰島素信號(hào)通路[22-23]。其調(diào)控過程如下：INS與胰島素受體（INSR）結(jié)合誘導(dǎo)受體自身磷酸化，然后募集和磷酸化IRS-1，PI3K 接收到來自INS 的信號(hào)后，使AKT 從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞膜上；再分別通過磷酸肌醇依賴性蛋白激酶1(PDK-1)、mTORC2磷酸化蘇氨酸磷酸化位點(diǎn)（The308）、絲氨酸磷酸化位點(diǎn)（Ser473），完全激活A(yù)KT；AKT 激活后，可以通過直接或間接的途徑磷酸化mTORC1。

研究[24-25]發(fā)現(xiàn)，PCOS 患者常常并發(fā)IR，故INS 與PCOS 密切相關(guān)，且上述INS 的激活途徑證明其在PI3K/AKT/mTOR 信號(hào)通路中起到關(guān)鍵作用。相關(guān)研究[26]顯示，INS可以通過PI3K-Akt途徑促進(jìn)細(xì)胞增殖。加之，子宮內(nèi)膜除了對(duì)雌二醇、孕酮和雄激素有反應(yīng)外，對(duì)胰島素的變化也能作出反應(yīng)。PCOS 婦女由于長期無排卵，孕激素生成不足，INS 分泌增加，由于胰島素能夠抑制子宮內(nèi)膜的蛻膜化，從而使子宮內(nèi)膜增殖期延長，患者子宮內(nèi)膜不能按照正常月經(jīng)周期脫落，可能導(dǎo)致異常子宮出血、不孕癥和子宮內(nèi)膜增生的患病風(fēng)險(xiǎn)增加。在子宮內(nèi)膜組織中已經(jīng)檢測到INS以及與其相關(guān)的生長因子（IGFs）、結(jié)合蛋白（IGFBPs）和高親和力IGFBPs 的特異性受體[27]。Amin 等[28]研究表明，與正常人相比，PCOS 患者IGF-1的表達(dá)明顯較高。而李麗華[29]的實(shí)驗(yàn)，在Amin 實(shí)驗(yàn)結(jié)論的基礎(chǔ)上，又補(bǔ)充了一點(diǎn)，即合并胰島素抵抗的PCOS 患者的血清IGF-1濃度與沒有合并癥的PCOS患者存在明顯差異(P＜0.05），這表明IGF-1 一方面與PCOS 有關(guān)，另一方面與IR 也存在一定關(guān)系。綜上，可以大概得出：PCOS 患者子宮內(nèi)膜能夠?qū)NS、INSR、IRS、IGFs 及IGFBPs都有所表達(dá)，且相關(guān)的研究支持其往往都在子宮內(nèi)膜組織中呈過度表達(dá)。而這些因子的過度表達(dá)恰恰使得PI3K/AKT 信號(hào)通路過度激活，從而促進(jìn)子宮內(nèi)膜細(xì)胞異?；虿坏湫驮錾矠槠湎蜃訉m內(nèi)膜癌的轉(zhuǎn)變奠定了病理基礎(chǔ)。此外，胰島素還能夠增加芳香化酶的活性，而芳香化酶是雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵酶，故雄激素的轉(zhuǎn)化率升高，從而產(chǎn)生更多的雌激素[30]。因此，子宮內(nèi)膜能夠更大概率地接觸到雌激素，進(jìn)而使得PCOS 婦女易患子宮內(nèi)膜增生及子宮內(nèi)膜癌等病。另外，VEGF還會(huì)受到胰島素的刺激，使得VEGF mRNA 表達(dá)增加，而VEGF 又是可以誘導(dǎo)整個(gè)通路激活的因子，因此使得信號(hào)通路的過度表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤血管生成[31]；另一方面，胰島素可以表達(dá)某些基因，促進(jìn)細(xì)胞增殖和抑制細(xì)胞凋亡，加快子宮內(nèi)膜癌的發(fā)展。同樣有研究顯示，AKT/mTOR/RPS6信號(hào)通路過度激活可導(dǎo)致IR，且合并高雄激素血癥的患者則會(huì)因其過度表達(dá)而加重IR。高胰島素血癥一方面可以使卵巢雄激素合成增多，另一方面可以介導(dǎo)INS/AKT 途徑的過度激活，且雄激素的增多還會(huì)加重IR[32]，故對(duì)于PCOS 合并高胰島素血癥一定要積極治療。

3.2 PI3K/AKT 信號(hào)通路關(guān)鍵蛋白在PCOS 的直接表達(dá)馬欣等[33]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，PCOS 患者中該通路的AKT表達(dá)增高，提示PI3K/AKT信號(hào)通路與PCOS密切相關(guān)。相關(guān)研究[34]表明，患有子宮內(nèi)膜增生的PCOS患者體內(nèi)AKT 磷酸化增加。張慧英等[26]研究顯示，PCOS 組患者、PCOS 組子宮內(nèi)膜增生及癌變患者、胰島素抵抗患者的子宮內(nèi)膜組織中p-AKT 蛋白的表達(dá)水平均較正常子宮內(nèi)膜組織高，表明PCOS 患者子宮內(nèi)膜中胰島素PI3K/Akt信號(hào)通路的過度活化，容易導(dǎo)致子宮內(nèi)膜增生及癌變。Matà 等[9]研究發(fā)現(xiàn)，PCOSIR 患者發(fā)生子宮內(nèi)膜過度增生或癌變的概率高于正常子宮內(nèi)膜組織，究其原因?yàn)镻I3K/AKT 信號(hào)通路的過度激活。另一項(xiàng)研究[35]表明，PCOS 患者子宮內(nèi)膜PI3K、p-AKT、AKT蛋白表達(dá)高于正常子宮內(nèi)膜組織。而馬文聰?shù)萚36]的研究則是論證了P38/MAPK通路阻滯劑SB203580發(fā)揮其阻滯作用，提高了PCOS患者卵巢顆粒細(xì)胞PI3K/Akt 通路的活性。上述研究均揭示了PCOS與該通路密切相關(guān)。雖然目前這些發(fā)病機(jī)制與內(nèi)在聯(lián)系仍還需要更多的研究闡明，但是，PI3K/AKT/mTOR 信號(hào)通路的激活，從而導(dǎo)致PCOS 患者發(fā)生子宮內(nèi)膜病變，正在逐步得到證實(shí)。

3.3 中藥或中藥提取物調(diào)控PI3K/AKT信號(hào)通路改善PCOS 的實(shí)驗(yàn)研究臨床上部分實(shí)驗(yàn)也進(jìn)一步證實(shí)相關(guān)藥物可能通過調(diào)控PI3K/AKT信號(hào)通路來改善PCOS。林清[37]研究發(fā)現(xiàn)，歸術(shù)益坤方通過抑制來曲唑介導(dǎo)的PCOS 大鼠卵巢組織中PI3K/AKT 信號(hào)通路的過度激活，調(diào)控卵巢顆粒細(xì)胞的增殖和凋亡，改善卵巢功能，促進(jìn)卵泡發(fā)育。莫陽等[38]通過觀察LH、FSH、E2、T 等激素水平，得出左歸丸可以通過上調(diào)大鼠卵巢組織中PI3K/AKT 通路中相關(guān)重要因子的基因表達(dá)，從而改善PCOS 大鼠的癥狀。彭孟凡等[39]研究表明，小茴香總黃酮可能通過調(diào)節(jié)PI3K/AKT 通路來改善PCOS-IR 模型大鼠代謝異常。劉敏等[40]則選用不同劑量組的桂枝茯苓丸，最后發(fā)現(xiàn)其可以激活顆粒細(xì)胞PI3K/AKT/mTOR 信號(hào)通路，從而改善卵巢功能及IR，且高劑量的療效更顯著。尚有研究[41]表明，葛根素可能通過激活PI3K/AKT通路，降低PCOS模型大鼠胰島素水平。而一項(xiàng)關(guān)于花青素的研究[42]表明，其可能通過促進(jìn)PI3K/AKT 活化來改善PCOS 大鼠的卵巢功能。但由于這些藥物研究仍處于初期，只是提供較高的可能性，日后仍需更多的研究進(jìn)行佐證。

4 小結(jié)與展望

既往學(xué)者普遍認(rèn)為，PCOS 患者發(fā)生子宮內(nèi)膜病變是由于患者孕酮稀少或無，子宮內(nèi)膜長期且單一地在雌激素的作用下增殖所導(dǎo)致的。而目前的研究證實(shí)了其還受PI3K/AKT/mTOR 信號(hào)通路的影響，主要是由于胰島素相關(guān)因子在子宮內(nèi)膜組織中的過度表達(dá)，從而使PI3K/AKT途徑過度激活，進(jìn)而導(dǎo)致子宮內(nèi)膜病變。因此，抑制該通路的過度激活或者該通路上某個(gè)蛋白是否可以減緩或抑制PCOS患者子宮內(nèi)膜病變的形成？如果可以，則拓寬了PCOS 子宮內(nèi)膜病變?cè)谛碌念I(lǐng)域的治療手段。