心臟再同步化治療在心力衰竭中的研究進(jìn)展

黃曉華 唐名揚(yáng) 歐登科 李霜 郎明健 張登洪

(1.成都中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，四川 成都 610075； 2.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬第五人民醫(yī)院心內(nèi)科，四川 成都 611130； 3.西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院心內(nèi)科，四川 成都 610083)

心力衰竭(心衰)是大多數(shù)心血管疾病發(fā)展的終末階段。在發(fā)達(dá)國家的成年人中，心衰患病率約為2%，隨著年齡增長，65歲以上人群患病率為10%，且嚴(yán)重影響著患者的生活質(zhì)量。約1/3的心衰患者存在心室傳導(dǎo)障礙，最常見的是左束支傳導(dǎo)阻滯(left bundle-branch block，LBBB)，導(dǎo)致心室收縮不同步，這為心臟再同步化治療(cardiac resynchronization therapy，CRT)提供了理論依據(jù)。

在慢性心衰和心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)疾病中，CRT是目前明確有效的器械治療方法。雖然傳統(tǒng)的雙心室起搏(biventricular pacing，BVP)已被證明對(duì)心衰和傳導(dǎo)系統(tǒng)疾病患者有益，但有30%～40%的患者對(duì)常規(guī)雙心室CRT無反應(yīng)[1]，因此，包括希氏束起搏(His bundle pacing ，HBP)和左束支起搏(left bundle branch pacing，LBBP)等真正意義上的生理性起搏方式應(yīng)運(yùn)而生[2]，該技術(shù)已被證明具有低閾值、高感知、高成功率和高電極穩(wěn)定性等獨(dú)特的優(yōu)勢。目前相關(guān)指南雖不推薦HBP或LBBP作為傳統(tǒng)CRT的主要替代方式，但隨著臨床數(shù)據(jù)的增加，未來的CRT可能會(huì)傾向于希浦系統(tǒng)起搏和其他替代的方法，如單純左心室起搏(left ventricular pacing，LVP)、多點(diǎn)起搏(multipoint pacing，MPP)和左心室心內(nèi)膜起搏(left ventricular endocardial pacing，LVEP)等。現(xiàn)就CRT的最新研究進(jìn)展及未來發(fā)展前景做一綜述。

1 BVP

心衰合并傳導(dǎo)阻滯為BVP提供了理論依據(jù)[3]。目前，眾多研究[4]明確表明，BVP是改善心臟電-機(jī)械失同步、逆轉(zhuǎn)左心室重塑的重要干預(yù)手段，不僅改善心衰患者的心臟功能和生活質(zhì)量，而且還降低其再住院率和死亡率。雖然BVP為終末期心衰患者提供了較好的治療選擇且有廣泛的適應(yīng)證，但在非LBBB和早期輕至中度心衰患者中BVP的應(yīng)用證據(jù)不足；此外，BVP不適用于穩(wěn)定性心衰患者，同時(shí)BVP禁用于QRS波群寬度<130 ms的心衰患者。

經(jīng)過多年的臨床應(yīng)用和探索[5]，BVP也面臨著困難和挑戰(zhàn)，如起搏部位存在瘢痕時(shí)起搏效果不佳、CRT無反應(yīng)的現(xiàn)象，增加發(fā)生心律失常的風(fēng)險(xiǎn)。因此，基于以上問題，提出了生理性起搏和減少右心室起搏等解決傳統(tǒng)BVP無反應(yīng)的方法。

1.1 基于BVP的改進(jìn)方法

1.1.1 Adaptive CRT

有研究[6]表明Adaptive CRT和BVP一樣安全，能通過增加LVP比率從而獲得更好的臨床結(jié)果。在一項(xiàng)有63例患者參加的前瞻性隨機(jī)研究中[7]，將患者隨機(jī)分為Adaptive CRT組和BVP組，在6個(gè)月的隨訪中，兩組的左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)和NYHA心功能分級(jí)均有顯著改善，但Adaptive CRT組與BVP組相比，CRT超反應(yīng)率顯著升高(68.4%：36.4%，P=0.04)。Fukata等[8]的最新研究表明，在中等寬度QRS波群患者中，Adaptive CRT組左心室收縮末期容積相對(duì)降低(39%)，而歷史對(duì)照組則為2%(P=0.04)，且無論QRS波群形態(tài)如何，Adaptive CRT都能顯著改善患者的心臟電-機(jī)械失同步。

1.1.2 SyncAV算法

SyncAV算法是根據(jù)固有的房室傳導(dǎo)特性，自動(dòng)調(diào)整房室延遲起搏。有研究[9]表明，相比于傳統(tǒng)BVP，SyncAV算法能改善急性電同步，實(shí)現(xiàn)患者的個(gè)體化治療。其同步恢復(fù)的程度取決于固有的QRS波群寬度，且不受使用的LVP電極或其他基線特征的限制。最近的一項(xiàng)多中心研究證明，MPP疊加SyncAV算法可使QRS波群寬度顯著降低(P<0.01)[10]，改善了傳統(tǒng)CRT急性電同步的難題[11]。然而，其個(gè)體化治療需更多的研究和臨床經(jīng)驗(yàn)，其優(yōu)勢還需通過更多高質(zhì)量的研究來證實(shí)。

1.2 左心室MPP

由于傳統(tǒng)起搏存在低閾值、瘢痕區(qū)域起搏不良和膈神經(jīng)刺激等問題，MPP在四極左心室導(dǎo)聯(lián)起搏的基礎(chǔ)上增加一個(gè)LVP向量，即可產(chǎn)生十多個(gè)方向的矢量，刺激更多心肌，通過不同程序刺激從而避免以上起搏問題。近年來，眾多研究及薈萃分析[12]顯示，與BVP相比，MPP可改善CRT反應(yīng)性，進(jìn)一步降低左心室不同步運(yùn)動(dòng)，改善左心室結(jié)構(gòu)和流體力學(xué)參數(shù)值、LVEF和心臟指數(shù)，提高心衰患者的臨床綜合評(píng)分。最近Marques等[13]的一項(xiàng)多中心的隨機(jī)對(duì)照研究再次驗(yàn)證與BVP組相比，MPP組左心室收縮末期容積改善更大(MPP組的患者降低了8.3%，而BVP組增加了10.3%，P=0.047)，LVEF增加更多(MPP組增加了7.7%，而BVP組增加了1.8%，P=0.008)，此外，兩組的超反應(yīng)率也有明顯的差距(86.4%:56.0%，P=0.027)，雖然MPP在CRT領(lǐng)域提供了顯著的療效，但與優(yōu)化后BVP相比，MPP并未表現(xiàn)出過多的優(yōu)勢[14]，盡管現(xiàn)有指南已推出相關(guān)指導(dǎo)意見，但個(gè)體化CRT目標(biāo)仍難以實(shí)現(xiàn)。

2 希浦系統(tǒng)起搏

希浦系統(tǒng)起搏是能生理激活心室的起搏方式，有望作為心臟起搏治療的中堅(jiān)力量，它包括HBP和LBBP[15]。大量研究證實(shí)HBP可實(shí)現(xiàn)CRT，但LBBP是否可實(shí)現(xiàn)CRT還需進(jìn)一步研究。

2.1 HBP

HBP是通過將起搏電極植入希氏束而實(shí)現(xiàn)的一種生理起搏形式，它可使心臟實(shí)現(xiàn)再同步化。和其他形式的起搏相比，它具有以下獨(dú)特的優(yōu)勢。

2.1.1 HBP實(shí)現(xiàn)CRT

HBP能使患者QRS波群寬度明顯變窄，改善心功能，實(shí)現(xiàn)心臟再同步化。在常規(guī)CRT無反應(yīng)和有常規(guī)CRT指征但左心室電極植入失敗，以及有LBBB的心衰患者中選擇HBP后，患者心功能分級(jí)、6分鐘步行試驗(yàn)距離和LVEF均可得到顯著改善[16]。Kato等[17]最近的一項(xiàng)研究顯示，HBP組左心室舒張指數(shù)顯著改善(14.3%±5.5%)，而BVP組只有3.1%±8.1%(P<0.001)，且與接受BVP治療的患者相比，接受HBP治療的患者LVEF和左心室收縮末期容積的改善更早且更大。綜上所述，HBP用于心室再同步化治療是可行的，改善了血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)。因此，HBP不僅可實(shí)現(xiàn)CRT，而且還可改善心臟功能和短期及長期的生活質(zhì)量。

2.1.2 在起搏器相關(guān)心肌病或CRT無反應(yīng)的患者中升級(jí)為HBP

由于長期植入永久性起搏器，較高的右心室起搏負(fù)荷將加重心衰，因此，建議這些患者對(duì)傳統(tǒng)的起搏器進(jìn)行CRT升級(jí)。在有臨床癥狀的心衰和LVEF<50%的患者中行永久性HBP是可行的，它能改善左心室重塑及心功能。但最近一項(xiàng)單中心研究顯示，升級(jí)為HBP后臨床效果并不能達(dá)到預(yù)期，CRT無反應(yīng)的比例仍很高。在HBP組中，有3例(11%)患者無響應(yīng)，而對(duì)照組中有1例(4%)失敗，在平均9.6個(gè)月的隨訪期間，HBP組有3例(11%)出現(xiàn)死亡或心衰惡化，對(duì)照組則有4例(15%)(P=0.58)[18]，因此，對(duì)于由起搏器引起的心肌病和CRT無反應(yīng)的患者，HBP可作為一種替代方案。

2.1.3 HBP優(yōu)化下左心室再同步化治療

在晚期心肌病患者中，LBBB和心室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯可能同時(shí)存在，此外當(dāng)HBP在特定傳導(dǎo)系統(tǒng)水平上同時(shí)激活外周心肌區(qū)域，連續(xù)進(jìn)行LVP時(shí)，心肌再同步可能更完整[19]。Vijayaraman等[20]在晚期心肌病患者中研究了HBP優(yōu)化下左心室再同步化治療(His-Optimized CRT，HOT-CRT)的效果：27例患者中有25例HOT-CRT成功，QRS波群明顯變窄，改善了LVEF，提高了NYHA心功能等級(jí)，并且改善了心電再同步，局限的是它只在有寬QRS波群的患者中進(jìn)行HOT-CRT試驗(yàn)。因此HOT-CRT的臨床效果需更多的研究來證實(shí)。

2.1.4 HBP聯(lián)合房室結(jié)消融在房顫患者中的應(yīng)用

希浦系統(tǒng)起搏聯(lián)合房室結(jié)消融對(duì)心衰和有植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器指征的持續(xù)性房顫患者安全可行且成功率高，在Wang等[21]的一項(xiàng)研究中，接受植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器的31例患者(1組)和HBP聯(lián)合房室結(jié)消融的52例患者(2組)在隨訪期間，2組患者發(fā)生休克的概率為0%，而1組則為15.6%(P<0.01)，且2組的LVEF改善和左心室收縮末期容積減少顯著高于1組(分別為15%:3%，P<0.001和4 mL:2 mL，P<0.01)，兩組的心功能分級(jí)分別從2.57±0.68到2.73±0.59以及1.73±0.74到1.42±0.53(P<0.01)。即在房顫患者和高頻窄QRS波群的患者中，HBP聯(lián)合房室結(jié)消融治療可改善心功能和降低利尿劑使用，此外，還可顯著改善左心室功能，降低猝死的發(fā)生率。

雖然HBP正在成為BVP的一個(gè)有前途的新替代品[22]，但與傳統(tǒng)CRT相比，目前HBP的證據(jù)較少。HBP的潛在局限性包括初始成功率低和需高奪獲閾值[23-25]。據(jù)報(bào)道，在10%～30%的房室傳導(dǎo)阻滯和/或左心室廣泛瘢痕的患者中，HBP不能糾正LBBB較高的、較低的R波振幅和可能存在的遠(yuǎn)端傳導(dǎo)阻滯，限制了HBP的臨床應(yīng)用。根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)，HBP還不能取代BVP作為CRT的一線策略，臨床上合并以下情況時(shí)可考慮優(yōu)先使用HBP：(1)冠狀靜脈竇導(dǎo)線植入失敗或BVP無反應(yīng)者；(2)起搏器介導(dǎo)的心肌??；(3)預(yù)期起搏比例高；(4)計(jì)劃房室結(jié)消融和心室起搏。隨著來自大型隨機(jī)研究的出現(xiàn)和起搏器技術(shù)的發(fā)展，HBP可能會(huì)被更廣泛地應(yīng)用。隨著術(shù)者經(jīng)驗(yàn)的增加以及起搏器植入工具和方法的優(yōu)化，如C315希氏束保護(hù)套和3830起搏導(dǎo)線等，HBP的植入成功率明顯增加。此外，與傳統(tǒng)BVP相比，HBP只采用雙腔起搏器，極大地降低了成本，未來HBP在價(jià)格方面更可能被患者接受。

2.2 LBBP

近年來提出的一種新的起搏策略即LBBP[26]，它繞過希氏束及希氏束下端阻滯區(qū)域?qū)ψ笫нM(jìn)行起搏。近年來對(duì)LBBP的安全性、有效性、定義和操作等方面的研究表明，LBBP與HBP相似，可實(shí)現(xiàn)心臟電同步化。初步研究表明LBBP在臨床上可行，并顯示LBBP可提供相對(duì)狹窄的QRS波群持續(xù)時(shí)間、快速的左心室激活峰值時(shí)間以及低而穩(wěn)定的起搏閾值。與HBP相比，LBBP具有閾值低、感知能力強(qiáng)、成功率高和電極穩(wěn)定性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，適用于阻滯部位超出希氏束的患者[27-28]。因此，LBBP 具有提供左心室激動(dòng)同步以及實(shí)現(xiàn)心臟再同步的巨大潛力。

LBBP作為一種生理性起搏方式，不僅能實(shí)現(xiàn)電同步，還能實(shí)現(xiàn)機(jī)械同步，其效果與CRT相似[29]。Heckman等[30]研究表明，永久性LBBP在心動(dòng)過緩的患者中安全可行，并能實(shí)現(xiàn)良好的左心室電-機(jī)械同步。在一項(xiàng)多中心研究[31]中，與BVP相比，LBBP在QRS波群持續(xù)時(shí)間、LVEF和臨床反應(yīng)方面具有明顯優(yōu)勢。并且Chen等[32]最新的一項(xiàng)前瞻性研究證實(shí)：LBBP組和BVP組的植入成功率分別為98.00%和91.07%，與BVP組相比，LBBP組QRS波群持續(xù)時(shí)間明顯減少[(102.61±9.66)ms:(126.54±11.67)ms，P<0.001]，LBBP組LVEF也高于BVP組(47.58%±12.02%：41.24%±10.56%，P=0.008)，在隨訪期間LBBP組起搏閾值較低(P<0.001)。這表明LBBP可能是一種很有前途的CRT實(shí)施方式。

然而值得注意的是，雖然LBBP已被證實(shí)可實(shí)現(xiàn)心電同步，但其長期臨床效果是否能與傳統(tǒng)CRT媲美或更好尚不清楚，需進(jìn)一步研究[33]。此外，由于電極的精確位置對(duì)術(shù)者的操作水平有更高的要求，希浦系統(tǒng)起搏技術(shù)的推廣需更多臨床醫(yī)生的付出。

3 心外膜LVP

由于BVP在改善心衰方面存在固有缺陷，近年來心外膜單純LVP術(shù)式表現(xiàn)出一些優(yōu)越性，相關(guān)研究證實(shí)其可能對(duì)固有的房室傳導(dǎo)延擱有效，在LBBB和房室傳導(dǎo)阻滯的心衰患者中，CRT的最佳血流動(dòng)力學(xué)效果取決于起搏誘導(dǎo)的激動(dòng)信號(hào)和心臟內(nèi)在激動(dòng)信號(hào)之間的最佳相互協(xié)調(diào)融合作用和相應(yīng)的機(jī)械再同步[34]。BVP在LVEF和左心室舒張期末期容積中比LVP更具有優(yōu)勢，但使用特定的程序進(jìn)行融合起搏后，LVP在體表心電圖中表現(xiàn)更具生理性，可能對(duì)心衰的改善有更好的結(jié)果[35]。此外，在一項(xiàng)有63例患者參加的隨機(jī)對(duì)照研究[36]中發(fā)現(xiàn)，在6個(gè)月的隨訪中，LVP組和BVP組的LVEF、左心室收縮末期容積和NYHA心功能分級(jí)均顯著改善，但LVP組的超反應(yīng)率顯著高于BVP組(68.4%:36.4%，P=0.04)。事實(shí)證明，在有CRT指征的患者中，LVP在改善患者心臟功能和臨床表現(xiàn)方面并不遜于BVP。

4 非心外膜LVP

LVEP通過房間隔植入電極到左心室內(nèi)膜面，從而使激動(dòng)方向從心內(nèi)膜到心外膜，ALSYNC研究[37]評(píng)估了LVEP的可行性和安全性。通過6個(gè)月隨訪，59%的患者NYHA心功能等級(jí)改善，55%的患者左心室舒張末期容積減少15%以上，CRT無反應(yīng)的患者行LVEP后心功能改善情況也相似，雙心室起搏比例為92%，約30%患者心功能較前改善，LVEF升高，同時(shí)未出現(xiàn)血栓事件，在一些不能應(yīng)用傳統(tǒng)CRT或CRT無法顯示對(duì)患者有益的患者中，使用LVEP后病情得到了改善。成功證明無導(dǎo)線LVEP技術(shù)為CRT提供了心內(nèi)膜刺激的可行性。然而需進(jìn)一步的研究來確定它的安全性和有效性[38]。

5 總結(jié)與展望

在過去的20年里，臨床證實(shí)了CRT技術(shù)的巨大作用，經(jīng)過多年的發(fā)展，它已成為大多數(shù)機(jī)電非同步心衰患者的治療基石，盡管其存在一些缺點(diǎn)，但它在目前心衰治療中的地位仍無法撼動(dòng)。目前一種新的生理性起搏方法，以恢復(fù)正常的心臟活動(dòng)為目標(biāo)的浦肯野系統(tǒng)起搏，已成功地在臨床中實(shí)施和推廣，大量的臨床試驗(yàn)報(bào)告表明，它在實(shí)現(xiàn)CRT方面是可行的。在此基礎(chǔ)上，產(chǎn)生了LBBP技術(shù)并迅速發(fā)展，雖然只有有限的證據(jù)支持LBBP用于CRT的效果，但其生理性起搏形式以及易用性和經(jīng)濟(jì)可行性證明了其巨大的潛力。其他起搏形式，包括單純LVP、左心室 MPP和LVEP也可能在解決常規(guī)CRT無反應(yīng)的問題上發(fā)揮重要作用。期待未來有更多的研究出現(xiàn)。