流行性感冒疫苗接種在心力衰竭中的研究進(jìn)展

虞夏慧 張連生，2

(1.武漢科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院 鄂東醫(yī)療集團(tuán)黃石市中心醫(yī)院，湖北 黃石 435000； 2.武漢科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖北 武漢 430000)

心血管疾病仍是世界范圍內(nèi)致死、致殘的首要原因，其中，心力衰竭(心衰)是多數(shù)心血管疾病的終末階段，心衰的反復(fù)發(fā)作嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，即使接受最佳藥物治療，心衰患者1年死亡率平均為33%，5年生存率不足50%[1]。此外，心衰患者較高血壓、冠心病和心律失常等心血管疾病患者的住院時間更長，住院花費(fèi)明顯更高，防治心衰的反復(fù)發(fā)作刻不容緩[2]。心衰患者常合并多個基礎(chǔ)疾病，且心功能降低狀態(tài)可導(dǎo)致多器官功能不全，因此心衰患者的免疫力較未患心衰者顯著降低[3]。流行性感冒(流感)病毒是一種條件致病的病原體，多發(fā)生于免疫力低下者，尤其易感于心衰患者。流感病毒所致的呼吸道感染已被證實是誘發(fā)和加重心血管疾病的常見因素[4]。在新型冠狀病毒肺炎疫情大流行之前，約一半因流感感染住院的成人被發(fā)現(xiàn)患有心血管疾病，其中患有多種疾病和免疫力低下的老年人占住院人數(shù)的43%，并占死亡人數(shù)的62%[5]。接種流感疫苗是預(yù)防流感發(fā)作和流行的最有效方法，最近研究已證明接種流感疫苗可改善心衰患者預(yù)后[6]?，F(xiàn)就流感疫苗對心衰患者的安全性及有效性進(jìn)行系統(tǒng)性綜述，旨在為臨床上改善心衰患者的預(yù)后提供理論依據(jù)。

1 流感病毒與心衰發(fā)作的相關(guān)性

流感病毒感染通常僅引起較為輕微的上呼吸道癥狀，屬于自限性疾病，但對免疫力低下的人群，流感病毒感染加重可引起畏寒、寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛和極度乏力等癥狀，誘發(fā)急性肺損傷、低氧血癥以及急性心衰等疾病[7]。由于流感病毒抗原性易突變，傳播迅速，每年均可引起不同規(guī)模的季節(jié)性流行。所有人群對流感普遍易感，孕婦、嬰幼兒、老年人和慢性病患者等高危人群感染流感后危害更為嚴(yán)重。心衰患者常合并有多種基礎(chǔ)疾病，包括慢性支氣管炎、慢性腎功能不全、肝功能不全以及貧血等，可能有呼吸系統(tǒng)纖毛運(yùn)動失調(diào)、肺氧合功能不全以及免疫細(xì)胞數(shù)量減少等病癥，屬于流感病毒的易感人群。心衰患者多為老齡人群，一項納入32項隨機(jī)對照試驗的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，未接種流感疫苗的老齡人群罹患流感的概率為7.2%，遠(yuǎn)高于成年人(4.4%)，而老齡心衰患者感染流感病毒的概率遠(yuǎn)高于一般老齡人群[8]。此外，流感病毒感染還會激活炎癥反應(yīng)、增加代謝需求、激活交感神經(jīng)、增加血管阻力以及促進(jìn)微血栓形成等病理機(jī)制發(fā)生，進(jìn)一步惡化病情[9]。因此，在臨床上流感病毒不僅是心衰的誘發(fā)因素，還是延長住院時間、增加病死率的主要因素。

既往有研究[10]發(fā)現(xiàn)，慢性心衰患者在流感季節(jié)(冬季和春季)的總體住院率明顯高于非流感季節(jié)(RR=1.11，P=0.005)，并且流感季節(jié)的慢性心衰患者總體死亡率也顯著高于非流感季節(jié)(HR=1.09，P<0.05)。因此，流感病毒感染可能是增加心衰患者住院率的潛在因素。Panhwar等[11]分析了美國2013—2014年約800萬例心衰患者的預(yù)后，結(jié)果顯示，合并流感的心衰患者住院死亡率為6.2%，顯著高于不合并流感的心衰患者(5.4%)，并且合并流感的心衰患者平均住院時間顯著長于不合并流感的心衰患者(5.9 d vs 5.2 d，P=0.001)。因此，以上研究結(jié)果提示，流感病毒感染與心衰患者較高的再入院率、住院死亡率以及延長的住院時間有關(guān)，降低或預(yù)防流感病毒感染可能有助于改善心衰患者的預(yù)后。目前，預(yù)防流感病毒傳染的主要方法包括增強(qiáng)體質(zhì)降低致病機(jī)會、佩戴口罩切斷傳播途徑以及接種流感疫苗保護(hù)易感人群等，其中定期接種流感疫苗已被證明可改善心衰患者的預(yù)后。

2 心衰患者接種流感疫苗的安全性

目前中國已被批準(zhǔn)上市的流感疫苗有三價滅活流感疫苗、四價滅活流感疫苗和三價減毒活流感疫苗。這些流感疫苗在中國大多數(shù)地區(qū)均可自愿、自費(fèi)接種，具有較好的易受性。由于目前流感疫苗引起的不良反應(yīng)分為局部反應(yīng)和全身反應(yīng)，目前相關(guān)報告發(fā)現(xiàn)流感疫苗引起的不良反應(yīng)多發(fā)于兒童，其中以發(fā)熱最多見，且兒童型疫苗發(fā)熱的發(fā)生率略高于成人型疫苗(4.465/10萬劑 vs 4.165/10萬劑)，而年齡>65歲的老年人接種流感疫苗后不良反應(yīng)與一般成年人無異[12]。此外，老年人由于免疫系統(tǒng)功能減低，接種標(biāo)準(zhǔn)劑量的流感疫苗所產(chǎn)生的抗體水平、保護(hù)效力和保護(hù)效果可能較年輕人相對降低。因此，為提高流感疫苗在老年人中的免疫應(yīng)答水平和保護(hù)作用，美國食品和藥品管理局建議對老年人接種流感疫苗時盡量使用較大劑量的三價疫苗或四價疫苗。最近一項大型隨機(jī)對照試驗納入5 260例心血管疾病患者，定期接種較大劑量的三價或四價滅活流感疫苗，其中有63%為心衰患者，該結(jié)果顯示患者接種流感疫苗后不良反應(yīng)發(fā)生率較低，有2%的患者會出現(xiàn)較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)，并且四價和較大劑量的三價滅活疫苗在安全性和有效性上也無差別[13]。以上研究證明，心衰患者接種目前已上市的三價和四價流感疫苗具有較高的安全性。

3 心衰患者接種流感疫苗的有效性

3.1 心衰患者接種流感疫苗可降低病死率

急性心衰是65歲以上患者住院的主要原因之一，其住院死亡率為4%～10%，院外死亡率為30%[14]。Kopel等[15]研究發(fā)現(xiàn)，與未接種流感疫苗的心衰患者相比，接種流感疫苗的患者1年死亡率可下降19%(P=0.04)，4年死亡率下降17%(P=0.006)。該研究結(jié)果提示預(yù)先接種流感疫苗可能會提高急性心衰患者的生存率。此外，Seo等[16]發(fā)現(xiàn)，接種流感疫苗可顯著降低65歲以上心血管疾病患者再入院率，并且缺血性心肌病和急性心衰患者獲益最為明顯(均P<0.05)，作者認(rèn)為接種流感疫苗可避免心血管疾病急性加重，并降低患者住院風(fēng)險?？傊?，以上研究證明，接種流感疫苗可降低急性心衰的發(fā)病率和急性心衰患者的死亡率。

慢性心衰是高血壓、冠心病以及心房顫動等患者的終末階段，中國目前約有890萬例慢性心衰患者。慢性心衰患者的5年生存率不足50%，降低患者反復(fù)入院率和死亡率是患者預(yù)后被改善的重要指標(biāo)。Mohseni等[17]研究發(fā)現(xiàn)，接種流感疫苗可顯著降低心衰患者27%的再入院率。有研究[18]證明，與未接種流感疫苗心衰患者相比，接種流感疫苗的心衰患者1年后全因死亡率降低23%，心血管原因死亡率降低17%，即使調(diào)整藥物因素后再分析，結(jié)果仍與之前一致。一項meta分析[19]納入了6項關(guān)于流感疫苗接種與心衰預(yù)后的研究，其結(jié)果顯示接種流感疫苗可顯著降低心衰患者24%的1年死亡率和20%的4年死亡率。值得注意的是，該研究發(fā)現(xiàn)接種流感疫苗可降低心衰患者在流感季節(jié)48%的死亡率，降低21%的非流感季節(jié)死亡率。該研究的結(jié)果證明，流感疫苗接種可顯著降低心衰患者死亡率。同樣，Rodrigues等[20]的研究亦證明納入的179 158例心衰患者接種流感疫苗可降低17%的全因死亡率(P<0.000 1)。此外，Modin等[21]研究發(fā)現(xiàn)，每年定期接種流感疫苗的心衰患者較間歇性接種流感疫苗者的全因死亡率和心血管死亡率進(jìn)一步降低，這可能與抗體水平呈時間依賴性降低以及每年定期接種流感疫苗可保持較高抗體水平以提高心衰患者預(yù)后有關(guān)?？傊?，接種流感疫苗可顯著降低心衰患者的再入院率和死亡率，明顯改善心衰患者預(yù)后。

3.2 心衰患者接種流感疫苗可減少快速性心律失常的發(fā)生

心房顫動、室性心動過速以及心室顫動等快速性心律失常是心衰最常見的并發(fā)癥，亦是心衰患者死亡的主要因素，臨床上多通過β受體阻滯劑和伊伐布雷定等抑制心衰患者的交感神經(jīng)興奮和減慢心率，以降低心衰患者死亡率[22]。流感病毒感染可激活全身炎癥反應(yīng)并激活交感神經(jīng)，可能增加心房顫動的發(fā)生率。Chang等[22]研究發(fā)現(xiàn)，與未感染流感病毒的患者相比，感染流感病毒的患者新發(fā)心房顫動的概率明顯升高，證明流感病毒感染可能增加心房顫動的發(fā)生。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，與未接種流感疫苗的患者相比，接種流感疫苗的患者發(fā)生心房顫動的風(fēng)險降低12%，證明接種流感疫苗有助于減少心房顫動的發(fā)生。此外，Singh等[23]發(fā)現(xiàn)在接受植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器的患者中，接種流感疫苗患者發(fā)生除顫點擊的次數(shù)較未接種流感疫苗者明顯減少(P=0.07)，并且對心衰患者的亞組分析亦得到相同的結(jié)果(P=0.045)，該研究提示心衰患者接種流感疫苗可能降低發(fā)生心室顫動和室性期前收縮的概率。然而，目前尚無相關(guān)的大型臨床隨機(jī)對照試驗結(jié)果證明，因此仍需進(jìn)一步調(diào)查，但綜合考慮接種流感疫苗對心衰的安全性和有效性，對于接受植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器的心衰患者仍應(yīng)被建議定期接種流感疫苗以改善預(yù)后?？傊臃N流感疫苗可有助于減少心衰患者快速性心律失常的發(fā)生，可能是降低心衰患者病死率的潛在機(jī)制之一。

綜上所述，本文基于最新研究進(jìn)展探討了流感疫苗接種與心衰發(fā)生的相關(guān)性，并深入地探討了流感疫苗對心衰患者的安全性和有效性，證明了心衰患者定期接種流感疫苗可顯著降低再入院率、住院死亡率以及病死率，還可降低心衰患者的快速性心律失常的發(fā)生率。