肥胖悖論與經(jīng)皮冠狀動脈介入治療預(yù)后相關(guān)性的研究進展

紀(jì)欣強 王凡，2

(1.解放軍醫(yī)學(xué)院研究生院，北京 100853； 2.解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心心內(nèi)科 國家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100853)

肥胖是一種以體內(nèi)脂肪過度蓄積和體重超常為特征的慢性代謝性疾病，由遺傳、環(huán)境等多種因素相互作用所引起[1]。目前世界各國診斷肥胖的人體測量指標(biāo)均使用身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)。肥胖作為心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)發(fā)生、發(fā)展和不良預(yù)后的危險因素，可導(dǎo)致各種CVD發(fā)生風(fēng)險顯著增加，尤其是冠心病(coronary heart disease，CHD)，全因死亡率也顯著升高[2]。由此可見，作為CHD血運重建治療的重要手段，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)的預(yù)后將受到肥胖的不良影響。然而，近年的研究發(fā)現(xiàn)了肥胖悖論這一現(xiàn)象，即盡管肥胖是CHD的主要危險因素，多項研究[3]表明CHD合并高BMI的患者預(yù)后更好，這種與傳統(tǒng)觀念不符的現(xiàn)象稱為肥胖悖論；而且有研究[4-5]認(rèn)為肥胖悖論可延伸至PCI預(yù)后，發(fā)現(xiàn)肥胖未必縮短PCI后患者的預(yù)期生存時間，超重者的死亡風(fēng)險略低于正常體重者，甚至在一些情況下可能反而獲益。在本篇綜述中，將討論肥胖與CHD的關(guān)系，特別是肥胖悖論與PCI預(yù)后的相關(guān)性?，F(xiàn)列舉肥胖在PCI后患者中存在肥胖悖論的證據(jù)，并討論肥胖診斷標(biāo)準(zhǔn)的局限性，重點關(guān)注肥胖悖論的潛在機制，探討可否通過生活方式干預(yù)(如運動、控制飲食和減重)降低肥胖對PCI預(yù)后的不良影響，尋找改善PCI預(yù)后的方法。

1 肥胖與CHD的相關(guān)性

肥胖是CHD發(fā)生和發(fā)展的重要危險因素，肥胖通過胰島素抵抗和炎癥等機制加速了CHD的早期病理變化[6]。胰島素抵抗與血脂異常和代謝綜合征有關(guān)，而血脂異常和代謝綜合征都會促進CHD的進展[7]。肥胖可促使全身性和血管性炎癥反應(yīng)發(fā)生，這些炎癥反應(yīng)是CHD從脂紋形成到動脈粥樣硬化形成整個過程的病理基礎(chǔ)[8]。肥胖引起的炎癥加劇了低密度脂蛋白膽固醇的氧化，氧化低密度脂蛋白膽固醇在血管內(nèi)皮細胞沉積又可加劇動脈粥樣硬化[9]。肥胖導(dǎo)致一氧化氮在炎癥和缺氧環(huán)境中生物利用度下降，造成內(nèi)皮功能障礙，也是CHD的病理基礎(chǔ)之一[10]。肥胖除了上述病理機制外，還與冠狀動脈血流量調(diào)節(jié)的關(guān)鍵——冠狀動脈微血管系統(tǒng)畸形有關(guān)[11]。肥胖引起的內(nèi)皮功能障礙導(dǎo)致冠狀動脈微血管疾病是CHD病理生理機制之一[12]；高BMI是微血管疾病的獨立危險因素，同時是預(yù)測肥胖患者CVD預(yù)后的獨立因素，冠狀動脈微血管疾病最終會加劇阻塞性或非阻塞性CHD[13]。同時，肥胖患者在進行冠狀動脈造影檢查時，不僅會出現(xiàn)顯像不佳，導(dǎo)致并發(fā)癥發(fā)生率的升高，還會因選擇動脈入路不當(dāng)，導(dǎo)致血管并發(fā)癥發(fā)生增多，最終出血風(fēng)險增加，下床活動時間晚，且預(yù)計住院時間延長[14]。為得到滿意的圖像質(zhì)量，需加大輻射劑量，導(dǎo)致患者和工作人員受到更高的輻射照射[15]。

然而，盡管肥胖是CHD的主要危險因素，多項研究表明CHD合并高BMI的患者預(yù)后更好，這種與傳統(tǒng)觀念不符的現(xiàn)象稱為肥胖悖論。

2 PCI預(yù)后中的肥胖悖論

2.1 PCI短期(2年內(nèi))預(yù)后中的肥胖悖論

作為CHD血運重建治療的首選方法，證據(jù)表明PCI預(yù)后中也存在肥胖悖論：在接受PCI后30 d內(nèi)的患者中，觀察到BMI≥25.0 kg/m2的患者死亡率卻更低[16]。一項名為APPROCH的研究[17]報道了30 258例接受PCI患者的死亡率，同樣發(fā)現(xiàn)了肥胖悖論的證據(jù)，即相對于18.5 kg/m2≤BMI<25.0 kg/m2的患者，超重(25.0 kg/m2≤BMI<30.0 kg/m2)或肥胖(BMI≥30.0 kg/m2)患者的6個月內(nèi)死亡率更低。當(dāng)肥胖超過一定程度時，肥胖悖論會受到一定影響。一項包含15項研究共138 592例患者的薈萃分析[18]發(fā)現(xiàn)，與27.0 kg/m2≤BMI<32.0 kg/m2的患者比較，BMI≥32.0 kg/m2的患者行PCI的全因死亡率明顯更高。一項包含28 742例患者的隊列研究[19]表明，與BMI正常組(18.5 kg/m2≤BMI<23.0 kg/m2)相比，體重過輕組(BMI<18.5 kg/m2)差異不顯著，而超重組(23.0 kg/m2≤BMI<27.5 kg/m2)1年死亡風(fēng)險顯著降低。一項針對中國人的研究[20]發(fā)現(xiàn)，體重過輕(BMI<18.5 kg/m2)、正常體重(18.5 kg/m2≤BMI<24.0 kg/m2)、超重(24.0 kg/m2≤BMI<28.0 kg/m2)和肥胖(BMI≥28.0 kg/m2)患者的2年內(nèi)死亡率分別為2.2%、1.7%、1.1%和1.0%，最終多變量回歸分析表明，與正常體重相比，超重是全因死亡的獨立預(yù)測因子。

2.2 PCI遠期(2年以上)預(yù)后中的肥胖悖論

一項包含11 557例女性人群的研究[21]發(fā)現(xiàn)，與正常體重相比，體重過輕(BMI<18.5 kg/m2)患者的3年全因死亡風(fēng)險顯著升高，而超重(25.0 kg/m2≤BMI<30.0 kg/m2)患者的全因死亡風(fēng)險顯著降低。在國內(nèi)，趙俊等[22]研究顯示超重(BMI>24.0 kg/m2)的高齡(年齡≥60歲)穩(wěn)定性冠心病患者PCI后遠期預(yù)后顯著優(yōu)于正常體重(18.5 kg/m2≤BMI≤24.0 kg/m2)患者，死亡風(fēng)險也低于BMI正?；颊?。而當(dāng)BMI升高到一定程度時，肥胖悖論不再出現(xiàn)。APPROCH研究[17]發(fā)現(xiàn)PCI后合并3級肥胖(BMI≥40.0 kg/ m2)患者的5年和10年死亡率比18.5 kg/m2≤BMI<25.0 kg/m2患者更高。不僅如此，肥胖悖論變成了一種U型關(guān)系，近期一項包含865 774例接受了PCI或冠狀動脈旁路移植術(shù)患者的薈萃分析[23](平均隨訪2.9年)證實了這種U型關(guān)系，PCI或搭橋術(shù)后的全因死亡率或主要不良心血管事件發(fā)生率與肥胖程度存在U型關(guān)系，即與體重正常者(18.5 kg/m2≤BMI<25.0 kg/m2)相比，體重過輕(BMI<18.5 kg/m2)者全因死亡風(fēng)險最高，而超重(25.0 kg/m2≤BMI<30.0 kg/m2)、肥胖(30.0 kg/m2≤BMI<35.0 kg/m2)及重度肥胖者(BMI≥35.0 kg/m2)風(fēng)險較低。

3 PCI預(yù)后中肥胖悖論出現(xiàn)的原因

3.1 肥胖診斷標(biāo)準(zhǔn)的局限性

關(guān)于PCI預(yù)后中肥胖悖論出現(xiàn)的原因目前主要有兩種觀點：(1)藥物治療偏倚是出現(xiàn)肥胖悖論的原因[24]，多項研究表明，接受PCI的肥胖患者比非肥胖患者更常接受指南推薦的強化藥物治療，可能會使接受PCI的肥胖患者預(yù)后明顯改善。有研究[21]發(fā)現(xiàn)高BMI患者發(fā)生多支或復(fù)雜冠狀動脈病變較少，高BMI患者接受PCI的預(yù)后也因此優(yōu)于正常BMI或低BMI患者。(2)肥胖悖論的出現(xiàn)是由于現(xiàn)行肥胖診斷標(biāo)準(zhǔn)的局限性造成的。首先，由上述的各個研究可看出，各國甚至各研究的肥胖診斷及分級標(biāo)準(zhǔn)并不相同。歐洲成人超重與肥胖管理指南[25]使用的標(biāo)準(zhǔn)為超重：25 kg/m2≤BMI<30 kg/m2；肥胖：BMI≥30 kg/m2。而中國的推薦標(biāo)準(zhǔn)[26]則為超重：24 kg/m2≤BMI<28 kg/m2；肥胖：BMI≥28 kg/m2。另外，BMI作為肥胖程度評估的重要指標(biāo)雖被廣泛應(yīng)用，但BMI并不能準(zhǔn)確地描述體內(nèi)脂肪的分布情況，且難以描述脂肪和肌肉的比例。BMI相對低的患者通常肌肉組織也相對較少，而高齡患者中肌肉組織減少常與運動功能受限、長期臥床和衰弱等因素有關(guān)，不利于患者PCI后恢復(fù)，死亡風(fēng)險明顯增加；BMI超標(biāo)并不一定代表患者脂肪組織超過正常范圍，肌肉組織的增加也可導(dǎo)致BMI增加，這是應(yīng)用BMI判斷肥胖的缺陷之一[27]。此外，BMI屬動態(tài)變化指標(biāo)，受多種因素的共同影響，正常體重患者PCI后也有體重增加的可能，因此，僅憑一次或幾次測量的BMI作為分層依據(jù)不夠準(zhǔn)確，不能較好地反映患者PCI后的實際情況，也會對PCI預(yù)后的預(yù)測與改善產(chǎn)生影響。

3.2 人體測量學(xué)指標(biāo)

對于尋找優(yōu)于BMI的人體測量學(xué)指標(biāo)，多項研究指出，與BMI超標(biāo)相比，向心性肥胖與CVD的發(fā)生和發(fā)展關(guān)系更加密切，應(yīng)用腰圍、腰臀比和體表面積等指標(biāo)[28]綜合評價患者肥胖情況，對區(qū)分患者是脂肪組織還是肌肉組織升高導(dǎo)致肥胖比單純用BMI評價更有說服力[29]。在趙俊等[22]的研究中，正常體重組(18.5 kg/m228.0 kg/m2)的患者腰圍之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而腰圍≥90 cm為高齡穩(wěn)定性冠心病患者PCI后發(fā)生全因死亡、腦血管意外以及心肌梗死等不良事件的獨立危險因素，說明超重和肥胖患者BMI較高的原因可能與肌肉組織的增加有關(guān)，結(jié)合患者腰圍數(shù)據(jù)分析能有效提高結(jié)論的可靠性。還有許多研究證實內(nèi)臟脂肪和CHD預(yù)后之間的關(guān)系，同時指出內(nèi)臟脂肪組織是明確的健康危險因素。尤其是心周脂肪和心外膜脂肪，心周脂肪由左、右冠狀動脈主干以下，心包以內(nèi)的全部脂肪構(gòu)成，利用冠狀動脈CT血管造影可對其進行評價，而心外膜脂肪包含心肌壁層和心包臟層之間的內(nèi)臟脂肪。研究發(fā)現(xiàn)心周脂肪[30]與CHD患病風(fēng)險增加有關(guān)；心外膜脂肪[31]與胰島素抵抗高度相關(guān)，而胰島素抵抗是肥胖加劇CHD的最重要因素之一。美國心臟協(xié)會的一項科學(xué)聲明[32]強調(diào)了評估心肺適應(yīng)能力(cardiorespiratory fitness，CRF)的重要性，肌肉組織隨著BMI的增加，也會代償性地改善CRF，造成肥胖悖論現(xiàn)象。有學(xué)者提出，相對于BMI，瘦體重作為評估指標(biāo)可能更為合適，無論是否存在CVD，瘦體重都具備更好的評估能力。在對47 866例收縮功能保留性心力衰竭患者進行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，只有將瘦體重指數(shù)(lean mass index，LMI)考慮在內(nèi)，脂肪含量才會與更好的預(yù)后聯(lián)系在一起[33]，因為瘦體重可解釋體重過輕的人死亡率更高以及超重CVD患者預(yù)后更好的原因。在對717例CHD患者進行回顧性研究[34]發(fā)現(xiàn)，體脂含量預(yù)測主要不良心血管事件時不會出現(xiàn)肥胖悖論現(xiàn)象。但上述研究并沒有針對PCI預(yù)后。由此可見，BMI并不能很好地說明身體成分比例，目前需找到更多相關(guān)循證學(xué)證據(jù)，綜合評估患者各項人體測量學(xué)指標(biāo)，并結(jié)合CRF、LMI及體脂含量等結(jié)果，才能有效地預(yù)測患者PCI預(yù)后。

3.3 改善PCI預(yù)后的潛在因素

有研究[35]表明，CRF較好的CHD患者中，并不會出現(xiàn)肥胖悖論現(xiàn)象，這也提示提高CRF應(yīng)作為改善PCI預(yù)后的重要措施進行進一步研究。CRF的改善與CHD和心房顫動的風(fēng)險降低有關(guān)，目前已經(jīng)構(gòu)建了CHD和心房顫動風(fēng)險預(yù)測模型，改進了CHD的風(fēng)險評估并為其預(yù)防提供參考而將CRF納入模型中，可增加其預(yù)測效能，這也表明CRF是CHD的風(fēng)險標(biāo)志[36]，但CRF是否可用于PCI預(yù)后的預(yù)測還需進一步證實。而不科學(xué)減重導(dǎo)致的肌肉組織減少會使LMI明顯下降，體脂含量增加，最終導(dǎo)致CRF下降，說明使用科學(xué)的運動訓(xùn)練及飲食控制來增加肌肉組織也可提高CRF，改善PCI預(yù)后。

綜上所述，動態(tài)監(jiān)測和綜合評價各類人體測量學(xué)指標(biāo)，才能更好地預(yù)測肥胖對PCI預(yù)后的影響。若想充分利用運動、飲食管理以控制血糖、血壓和血脂等改善PCI預(yù)后，不僅需積極預(yù)防肥胖的發(fā)生，還要對LMI、體脂含量以及CRF與中國人群PCI預(yù)后的關(guān)系進行更深入的臨床研究，形成有循證證據(jù)的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。