冠心病合并慢性腎臟病患者P2Y12受體拮抗劑治療進(jìn)展

陳紀(jì)元 陸泓雨 賀子熠 韓江莉

(北京大學(xué)第三醫(yī)院心內(nèi)科，北京 100191)

冠心病是全球主要的公共衛(wèi)生問(wèn)題，也是慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)患者死亡的主要危險(xiǎn)因素之一。來(lái)自CK-NET的數(shù)據(jù)顯示，冠心病是中國(guó)CKD住院患者最常見(jiàn)的心血管疾病，患病率為18.82%；而在透析患者中為42.41%[1]。EPICOR研究[2]表明，CKD患者更缺乏冠心病管理，且發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。此外，CKD合并冠心病患者也面臨著高出血風(fēng)險(xiǎn)，且隨著CKD的進(jìn)展出血風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。然而，既往大多數(shù)臨床研究常將CKD列入排除標(biāo)準(zhǔn)，因此關(guān)于合并CKD，尤其是終末期腎病(end-stage renal disease，ESRD)的冠心病患者治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)十分有限，直至近年才逐漸得到廣泛關(guān)注。

雙聯(lián)抗血小板治療(dual antiplatelet therapy，DAPT)，即聯(lián)合使用阿司匹林與一種P2Y12受體拮抗劑，是冠心病管理的基石。與阿司匹林單藥相比，使用DAPT策略可更有效地減少急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)患者和/或接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)患者的缺血事件。然而，CKD及其相關(guān)并發(fā)癥可能會(huì)影響P2Y12受體拮抗劑的安全性(如高出血風(fēng)險(xiǎn))和有效性(如腎代謝功能受損和高血小板反應(yīng)性等)[3]。因此，冠心病合并CKD患者的藥物選擇、用藥時(shí)長(zhǎng)以及劑量范圍一直是臨床用藥的難題，目前針對(duì)上述問(wèn)題已有大型隨機(jī)對(duì)照研究(randomized controlled trial，RCT)。此外，考慮到DAPT策略可能導(dǎo)致更高的出血風(fēng)險(xiǎn)，以及阿司匹林可引起嚴(yán)重的上消化道黏膜損傷，近年來(lái)在高出血風(fēng)險(xiǎn)患者中使用P2Y12受體拮抗劑單藥抗血小板治療(single antiplatelet therapy，SAPT)替代DAPT策略成為了研究探索和臨床實(shí)踐的焦點(diǎn)之一[4]，可能作為CKD患者冠心病管理的重要策略。基于現(xiàn)有證據(jù)，現(xiàn)對(duì)臨床研究中冠心病合并CKD患者常用P2Y12受體拮抗劑相關(guān)治療的安全性和有效性進(jìn)行回顧，為臨床醫(yī)生選擇P2Y12受體拮抗劑的種類、劑量和療程提供依據(jù)。

1 P2Y12受體拮抗劑的藥理作用以及在CKD時(shí)發(fā)生的變化

血小板的活化與聚集是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素之一，血液中的腺苷二磷酸可結(jié)合血小板表面的P2Y12受體并誘發(fā)血小板的聚集，而P2Y12受體拮抗劑可通過(guò)結(jié)合對(duì)應(yīng)受體有效地抑制這一過(guò)程。臨床中常用的P2Y12受體拮抗劑包括氯吡格雷、替格瑞洛和普拉格雷。

氯吡格雷為噻吩吡啶類前體藥物，經(jīng)過(guò)肝臟細(xì)胞色素P450酶代謝后的活化產(chǎn)物能不可逆地結(jié)合P2Y12受體。然而，隨著腎功能惡化，在接受氯吡格雷治療的CKD患者中觀察到了高血小板反應(yīng)性發(fā)生率增加[5]，即氯吡格雷抵抗，這與患者缺血風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)[6]。

活性藥替格瑞洛及其主要代謝產(chǎn)物能可逆地結(jié)合P2Y12受體，意味著在大出血或緊急手術(shù)的情況下抗血小板作用能被快速逆轉(zhuǎn)。與氯吡格雷相比，替格瑞洛表現(xiàn)出更快和更強(qiáng)的血小板抑制作用。此外，小型隨機(jī)研究[7]顯示約90%氯吡格雷抵抗的血液透析患者應(yīng)用替格瑞洛未發(fā)生高血小板反應(yīng)性。

普拉格雷為噻吩吡啶類前體藥物，與P2Y12受體的結(jié)合不可逆，但較氯吡格雷作用更強(qiáng)以及起效更快，且在CKD患者中高血小板反應(yīng)性發(fā)生率更低[8]。然而，一項(xiàng)頭對(duì)頭比較研究[9]觀察到在CKD患者中替格瑞洛的血小板抑制作用強(qiáng)于普拉格雷。因此在預(yù)防CKD患者的缺血事件方面，替格瑞洛和普拉格雷可能更具有臨床價(jià)值，但相對(duì)地也增加了出血傾向。

2 ACS合并CKD患者的DAPT策略與最佳藥物選擇

DAPT策略在ACS的治療中發(fā)揮重要作用，雖然腎功能不全與高出血風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，但目前指南與共識(shí)推薦所有合并CKD的ACS患者接受DAPT策略，并視情況調(diào)整治療時(shí)間和藥物劑量(如通過(guò)PRECISE-DAPT評(píng)分評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn))[10-12]。2020年ESC發(fā)布的非ST段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征指南[11]指出，大部分CKD患者可能無(wú)需調(diào)整口服抗血小板藥的劑量，但CKD 5期[估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR) <15 mL/(min·1.73 m2)]患者的藥物安全性和有效性數(shù)據(jù)不足，因此此類患者的合理劑量范圍尚不確定。

來(lái)自NCDR CP-MI的數(shù)據(jù)顯示，對(duì)于合并ESRD的ST段抬高型心肌梗死患者，臨床醫(yī)生更傾向于選擇氯吡格雷而非替格瑞洛或普拉格雷[13]，這與氯吡格雷的出血風(fēng)險(xiǎn)較低有關(guān)。然而，目前指南并未明確CKD患者的最佳P2Y12受體拮抗劑選擇。下面將比較現(xiàn)有研究中氯吡格雷、替格瑞洛和普拉格雷在CKD患者中的獲益情況。

2.1 氯吡格雷

早期的RCT顯示了氯吡格雷在輕度CKD患者中的益處。CURE研究[14]的事后分析顯示含有氯吡格雷的DAPT在不同腎功能分組(正常腎功能、輕度或中度CKD)中獲益一致；而CREDO研究[15]發(fā)現(xiàn)在中度CKD患者中，氯吡格雷降低了心血管風(fēng)險(xiǎn)(包括心血管性死亡、心肌梗死或卒中)的益處?？傮w來(lái)說(shuō)，氯吡格雷較安慰劑的出血事件更常見(jiàn)，但CURE和CREDO研究顯示出血風(fēng)險(xiǎn)與腎功能無(wú)顯著相關(guān)性。然而在ESRD患者中缺少充分研究評(píng)估氯吡格雷的出血風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)觀察性研究[16]發(fā)現(xiàn)在透析患者中，PCI后180 d內(nèi)的全因死亡和心肌梗死發(fā)生率隨氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療時(shí)間延長(zhǎng)而降低，但短期和長(zhǎng)期治療的大出血事件發(fā)生率無(wú)明顯差異。

雖然氯吡格雷的高血小板反應(yīng)性發(fā)生率顯著高于替格瑞洛和普拉格雷，但不能忽視它在降低出血風(fēng)險(xiǎn)方面可能具有的優(yōu)勢(shì)，尤其是對(duì)于有嚴(yán)重出血傾向的CKD患者。在納入了年齡≥70歲ST段抬高型心肌梗死患者的POPular AGE研究的亞組分析中，對(duì)于eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)的人群，氯吡格雷較替格瑞洛或普拉格雷降低了大出血風(fēng)險(xiǎn)(18.1% vs 30.3%，HR=0.55)，且不增加主要終點(diǎn)事件發(fā)生率，但在eGFR<30 mL/(min·1.73 m2)時(shí)組間的大出血風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯差異[17]。一項(xiàng)回顧性研究[18]發(fā)現(xiàn)，對(duì)于植入了藥物洗脫支架的腎衰竭患者，與氯吡格雷相比，替格瑞洛或普拉格雷治療無(wú)顯著益處，但與出血風(fēng)險(xiǎn)升高的趨勢(shì)相關(guān)。一項(xiàng)納入12項(xiàng)研究[19]的meta分析顯示，相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)劑量的氯吡格雷治療，雖然在輕至中度CKD患者中應(yīng)用更高劑量的P2Y12受體拮抗劑治療可降低全因死亡率(RR=0.67，P<0.01)、主要不良心血管事件(RR=0.79，P<0.01)和心肌梗死發(fā)生率(RR=0.28，P<0.01)而不增加出血風(fēng)險(xiǎn)，但在嚴(yán)重CKD或透析患者中會(huì)顯著增加出血風(fēng)險(xiǎn)(RR=1.68，P<0.01)。目前，一項(xiàng)比較氯吡格雷和替格瑞洛在嚴(yán)重CKD和ESRD患者中治療的多中心RCT正在進(jìn)行中(NCT03357874)[20]。

2.2 替格瑞洛和普拉格雷

與氯吡格雷相比，替格瑞洛和普拉格雷能更有效地降低CKD患者的缺血風(fēng)險(xiǎn)[21]。PLATO研究[22]納入了多中心的18 624例ACS患者(21.4%合并CKD)，并比較了氯吡格雷或替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林的DAPT，研究顯示在CKD患者中，替格瑞洛較氯吡格雷顯著降低主要終點(diǎn)事件(心血管性死亡、心肌梗死及卒中)的發(fā)生率(17.3% vs 22.0%，HR=0.77)而不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。SWEDEHEART是一項(xiàng)前瞻性觀察性研究，該研究[23]發(fā)現(xiàn)在所有腎功能分層的心肌梗死患者中，替格瑞洛較氯吡格雷的全因死亡、心肌梗死或卒中的綜合風(fēng)險(xiǎn)更低(1.19% vs 1.43%)，但出血風(fēng)險(xiǎn)更高(1.93% vs 0.69%)。PROMETHEUS研究[24]則對(duì)比了氯吡格雷與普拉格雷治療的有效性與安全性，傾向評(píng)分分層后的結(jié)果顯示普拉格雷在預(yù)防不良心血管事件和出血方面并不優(yōu)于氯吡格雷。但最近的一項(xiàng)回顧性研究[21]納入了2 490例合并CKD的ACS患者，顯示與氯吡格雷相比，替格瑞洛和普拉格雷顯著降低了全因死亡(HR=0.82，95%CI0.54～0.96)和再發(fā)心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.53，95%CI0.30～0.95)。

根據(jù)PLATO和PROMETHEUS研究的結(jié)果無(wú)法準(zhǔn)確地比較替格瑞洛和普拉格雷的療效，因?yàn)榭赡軙?huì)受到腎功能的影響。ISAR-REACT 5研究[25]對(duì)替格瑞洛和普拉格雷在不同腎功能分層的ACS患者中進(jìn)行了比較，亞組分析顯示腎功能分層的影響不顯著，替格瑞洛較普拉格雷的主要終點(diǎn)事件(全因死亡、心肌梗死和卒中)發(fā)生率更高(20.5% vs 14.7%，HR=1.47，P=0.029)，出血風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯差異。目前二者對(duì)ESRD患者益處的比較研究較少。一項(xiàng)回顧性研究[26]發(fā)現(xiàn)在ESRD患者中，與氯吡格雷和替格瑞洛相比，普拉格雷顯著降低全因死亡率(氯吡格雷：HR=0.82，95%CI0.73～0.93；替格瑞洛：HR=0.78，95%CI0.64～0.95)，而三組間的消化道出血風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著差異。

總的來(lái)說(shuō)，需仔細(xì)權(quán)衡CKD患者的缺血與出血風(fēng)險(xiǎn)。隨著腎功能的惡化，出血風(fēng)險(xiǎn)越來(lái)越應(yīng)引起注意。與氯吡格雷相比，替格瑞洛和普拉格雷在正常腎功能/輕度CKD患者中的有效性帶來(lái)的益處可能大于出血風(fēng)險(xiǎn)的代價(jià)。但隨著CKD的繼續(xù)進(jìn)展，出血風(fēng)險(xiǎn)更低的氯吡格雷或許也是可行的選擇之一。

3 穩(wěn)定性冠心病合并CKD患者的DAPT策略

對(duì)于穩(wěn)定性冠心病合并CKD患者，以往研究認(rèn)為，與僅接受基于DAPT的傳統(tǒng)藥物治療相比，接受PCI可能可更好地改善患者的預(yù)后[27]。但最近的一項(xiàng)平均隨訪時(shí)間為2.2年的多中心隨機(jī)研究亞組分析(ISCHEMIA-CKD)[28]納入了777例穩(wěn)定性冠心病合并CKD患者，并未發(fā)現(xiàn)PCI聯(lián)合藥物治療較傳統(tǒng)藥物治療能顯著改善患者預(yù)后，反而可能加重腎功能惡化，提示此類患者可優(yōu)先接受基于DAPT的藥物治療，而無(wú)需進(jìn)行血運(yùn)重建。此外，該研究中CKD亞組的用藥原則與非CKD患者類似，意味著可能無(wú)需調(diào)整此類患者的P2Y12受體拮抗劑種類和用量亦可獲得與PCI相當(dāng)?shù)寞熜А?/p>

先前的指南并未明確此類患者的最佳治療策略，但建議主要依照非CKD患者的治療原則確定藥物的種類與用量[29]。PEGASUS-TIMI 54研究比較了長(zhǎng)期應(yīng)用替格瑞洛對(duì)既往患有心肌梗死的穩(wěn)定性冠心病患者的療效，在納入的21 162例患者中包含4 849例CKD患者。CKD亞組的Kaplan-Meier生存分析顯示與安慰劑組相比，60 mg(2次/d)(HR=0.81，95%CI0.66～0.99)或90 mg(2次/d)替格瑞洛(HR=0.81，95%CI0.66～0.99)均降低了患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)[30]。

綜上所述，部分研究已證實(shí)P2Y12受體拮抗劑在穩(wěn)定性冠心病合并CKD患者中的療效，且僅接受藥物治療對(duì)穩(wěn)定性冠心病患者的優(yōu)先性可能高于血運(yùn)重建。

4 DAPT療程及SAPT策略

即使接受了DAPT，CKD患者的心血管事件和出血事件的發(fā)生率也顯著高于非CKD患者[2]。DAPT中的阿司匹林可導(dǎo)致嚴(yán)重的上消化道黏膜損傷和出血，因此在保證抗缺血治療效果的前提下盡可能降低出血風(fēng)險(xiǎn)以及適當(dāng)縮短DAPT療程的策略逐漸受到關(guān)注。一項(xiàng)納入5項(xiàng)RCT研究(1 902例CKD患者)的meta分析比較了短療程組(≤6個(gè)月)、12個(gè)月療程組和延長(zhǎng)療程組(≥30個(gè)月)PCI后DAPT的有效性與安全性[31]，發(fā)現(xiàn)三組間主要終點(diǎn)事件(全因死亡、心肌梗死、卒中和支架血栓形成的復(fù)合終點(diǎn))發(fā)生率無(wú)顯著差異，而大出血事件發(fā)生率也無(wú)顯著差異(但觀察到了更短治療時(shí)間的出血事件發(fā)生率更低)。

然而，對(duì)于有嚴(yán)重出血傾向的CKD患者，適當(dāng)延長(zhǎng)DAPT的治療時(shí)間可能不會(huì)顯著增加出血風(fēng)險(xiǎn)，反而可能降低不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)針對(duì)接受PCI的透析患者的研究[32]表明，與12個(gè)月療程的DAPT相比，較長(zhǎng)療程(18個(gè)月)的治療降低了12個(gè)月、15個(gè)月和18個(gè)月內(nèi)的不良心血管事件發(fā)生率(12個(gè)月：HR=0.74，95%CI0.61～0.90；15個(gè)月：HR=0.78，95%CI0.64～0.96；18個(gè)月：HR=0.79，95%CI0.63～0.99)，但不增加大出血風(fēng)險(xiǎn)。

此外，由于阿司匹林在降低出血風(fēng)險(xiǎn)方面不如P2Y12受體拮抗劑，因此近年來(lái)許多大型RCT對(duì)CKD患者接受P2Y12受體拮抗劑的SAPT策略(即PCI后接受短時(shí)間/不接受DAPT，隨后僅使用一種P2Y12受體拮抗劑單藥治療)的有效性和安全性進(jìn)行了探索。STOPDAPT-2研究[33]比較了氯吡格雷的SAPT策略與常規(guī)DAPT策略，發(fā)現(xiàn)接受1個(gè)月DAPT后替換為氯吡格雷單藥較12個(gè)月DAPT的主要終點(diǎn)事件(12個(gè)月內(nèi)心血管性死亡、心肌梗死、卒中、支架血栓形成和出血事件)發(fā)生率無(wú)明顯差異，但SAPT組存在主要終點(diǎn)事件發(fā)生率更高的趨勢(shì)(HR=1.93)。

然而，在大多數(shù)針對(duì)替格瑞洛的研究中未觀察到類似的趨勢(shì)。TWILIGHT-CKD研究[4]納入9 006例接受PCI(藥物洗脫支架)的高危冠心病患者(包含1 111例CKD患者)并隨機(jī)分組，試驗(yàn)組接受3個(gè)月DAPT后，繼續(xù)使用替格瑞洛單藥；對(duì)照組接受12個(gè)月的DAPT。結(jié)果顯示試驗(yàn)組依據(jù)歐美出血學(xué)術(shù)研究會(huì)(BARC)定義的 2、3、5級(jí)大出血發(fā)生率顯著低于對(duì)照組(4.6% vs 9.0%，HR=0.50，95%CI0.31～0.80)。在GLOBAL LEADERS研究[34]中，15 968例冠心病患者(包含2 171例CKD患者)被隨機(jī)分組，試驗(yàn)組接受1個(gè)月包含替格瑞洛的DAPT后，繼續(xù)使用23個(gè)月的替格瑞洛單藥；對(duì)照組接受12個(gè)月包含替格瑞洛的DAPT，之后服用12個(gè)月阿司匹林。結(jié)果表明，SAPT策略的抗缺血療效不劣于DAPT策略，而試驗(yàn)組的復(fù)合終點(diǎn)事件(包括全因死亡、卒中、心肌梗死和血運(yùn)重建)(HR=0.71，95%CI0.53～0.93)以及臨床凈不良事件(復(fù)合終點(diǎn)和BARC 3、5級(jí)出血)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組(HR=0.71，95%CI0.54～0.92)；二者的大出血事件發(fā)生率無(wú)顯著差異。類似地，TICO研究[35]顯示在CKD患者中，與接受12個(gè)月包含替格瑞洛的DAPT相比，接受3個(gè)月DAPT后替換為替格瑞洛單藥治療的出血風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著差異。

出血風(fēng)險(xiǎn)與CKD分期密切相關(guān)，需更多的研究探索SAPT策略對(duì)于CKD，尤其是ESRD患者的有效性與安全性。根據(jù)現(xiàn)有研究結(jié)果，CKD患者接受氯吡格雷SAPT策略的獲益有限，而TWILIGHT-CKD和GLOBAL LEADERS等研究則提示替格瑞洛SAPT可能是預(yù)防CKD患者出血事件的可行選擇之一。一項(xiàng)正在進(jìn)行的研究[36]將比較24個(gè)月DAPT策略和氯吡格雷SAPT策略的有效性與安全性(NCT03947229)，可能會(huì)為“無(wú)早期DAPT”的SAPT策略提供啟示。

綜上所述，冠心病是CKD患者的重要死亡原因之一，此類患者的抗血小板治療需仔細(xì)權(quán)衡缺血與出血風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于非嚴(yán)重CKD和ESRD患者，目前的研究已顯示P2Y12受體拮抗劑在DAPT策略中能有效地降低心血管和死亡風(fēng)險(xiǎn)。隨著更多納入CKD患者的冠心病臨床研究的開(kāi)展，CKD患者的P2Y12受體拮抗劑治療將會(huì)獲得更加充足的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。