抗抑郁藥在癲癇治療中的作用機(jī)制研究進(jìn)展

蔡燕珊 顏耿杰 陳融清 董紹嵐 莊邱穎 周芬結(jié) 譚文瀾

1）廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530001；2）廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西 扶綏 532199

癲癇是一種癥狀復(fù)雜的慢性精神疾病，主要臨床表現(xiàn)為突然發(fā)作，短暫運(yùn)動(dòng)、感覺、意識(shí)、精神異常，反復(fù)發(fā)作，發(fā)作伴有異常腦電圖。導(dǎo)致癲癇發(fā)作的因素是多種多樣的，包括基因變異、顱腦外傷或感染、小兒高熱驚厥、腦腫瘤等［2］。近年研究表明，癲癇患者常合并精神疾病的發(fā)生，其中，以抑郁癥最常見，其發(fā)病率高達(dá)30%，是普通人群的5～20 倍，其次是焦慮，占10%～25%，精神病以及人格障礙分別占2%，且有抑郁癥病史者罹患癲癇的概率較普通人群高4～7倍，精神疾病的共病導(dǎo)致患者生活質(zhì)量差和過早死亡并影響癲癇的預(yù)后［3-6］。對(duì)于癲癇與抑郁的密切關(guān)系，希波克拉底曾提出過相關(guān)觀點(diǎn)認(rèn)為，兩者可以相互轉(zhuǎn)化，臨床表現(xiàn)取決于疾病的作用方向，作用于軀體發(fā)展為癲癇，作用于心智發(fā)展為抑郁［7］。抑郁狀態(tài)影響癲癇患者的疾病預(yù)后及生活水平，因此抗抑郁治療常常參與癲癇患者的診療過程。盡管如此，臨床上仍不能很好地解決此問題。針對(duì)目前臨床治療困境，為了更好地達(dá)到癲癇治療目的，本文通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)，結(jié)合前人研究成果，將從癲癇共病抑郁的原因、抗抑郁藥對(duì)癲癇治療的作用、與AEDs相互作用機(jī)制及臨床治療展望等方面綜合討論抗抑郁藥對(duì)癲癇治療的影響，以供臨床參考借鑒。

1 癲癇共病抑郁的原因

1.1 導(dǎo)致抑郁與癲癇共同發(fā)病的原因是多種多樣的，目前尚未完全明確有學(xué)者認(rèn)為這可能與神經(jīng)炎癥、下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamicpituitary-adrenal axis，HPAA）的高活性、興奮性和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸和γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）之間的失衡、色氨酸代謝改變等有關(guān)［8-9］。研究證明，神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1（neuregulin 1，NRG1）作為一種神經(jīng)營養(yǎng)因子，可通過激活ErB4 受體達(dá)到促進(jìn)前額皮質(zhì)釋放GABA 的結(jié)果，從而抑制興奮性神經(jīng)元的活動(dòng)，在癲癇發(fā)生中起重要的抑制作用［10］，另外已有大量學(xué)者鑒定NRG1-ErB4信號(hào)通路為抑郁癥的易感基因［11-13］，因此我們可以認(rèn)為NRG1-ErB4 通路對(duì)癲癇共病抑郁可能有一定影響。李海濱等［14］在多項(xiàng)不同層次的研究中發(fā)現(xiàn)，癲癇與抑郁有其共同的神經(jīng)生物致病機(jī)制，大腦的邊緣系統(tǒng)海馬和杏仁核是參與情緒的產(chǎn)生、識(shí)別和調(diào)節(jié)的部位，根據(jù)神經(jīng)影像學(xué)提示，癲癇伴發(fā)抑郁患者在這一區(qū)域可能出現(xiàn)異常。對(duì)于無癲癇的抑郁癥患者，他們的雙側(cè)海馬體積減少，皮層厚度改變，額葉神經(jīng)元細(xì)胞密度降低，這一大腦變化同樣也出現(xiàn)在癲癇患者身上［5，15］。5-羥色胺（5-Hydroxytryptamine，5-HT）是大腦中一種關(guān)鍵的調(diào)節(jié)性神經(jīng)遞質(zhì)［16］，當(dāng)對(duì)癲癇患者行功能磁共振成像（fMRI）聯(lián)合電子發(fā)射體層影像學(xué)檢查時(shí)提示，該患者致癇灶內(nèi)的5-HT1A 受體結(jié)合力降低，尤其在合并抑郁障礙患者中下降更明顯，患者癲癇病情越重，則5-HT1A受體結(jié)合力越低，因此，提高細(xì)胞外5-HT 水平的藥物可減少癲癇發(fā)作［17-18］。文獻(xiàn)還指出，海馬體中肌酸與N-乙酰天冬氨酸比值的失衡、右側(cè)海馬組織中谷氨酸與谷氨酰胺/肌酸的數(shù)值的增加、前額葉氟代脫氧葡萄糖（fludeoxyglucose，F(xiàn)DG）和顳葉代謝水平的降低等都和癲癇共病抑郁相關(guān)［14］。

除神經(jīng)化學(xué)遞質(zhì)的作用外，AEDs的使用對(duì)精神疾病的發(fā)生也有一定影響。研究指出，噻加賓、妥泰、非氨酯、撲米酮和氨己烯酸等對(duì)情緒有負(fù)面影響。其中，巴比妥類藥物與抑郁癥的發(fā)生最為密切，服用此類藥物的兒童容易產(chǎn)生自殺意念，并且與卡馬西平（carbamazepine，CBZ）（4%）相比，使用苯巴比妥（phenobarbitone，PB）（40%）的病人患重度抑郁癥（major depressive disorder，MDD）的概率增加了10倍［19-21］。普瑞巴林也與自殺風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)，但僅在較年輕的成年人（≤40歲）中多見［22］。隨著時(shí)間的推移，其他藥物（如托吡酯、左乙拉西坦）也出現(xiàn)相關(guān)癥狀，但無論AEDs 的作用機(jī)制如何，都與潛在的精神疾病共病有關(guān)，重要的是，要在停用情緒穩(wěn)定劑如卡馬西平、奧卡西平或丙戊酸鈉后進(jìn)行評(píng)估，否則可能掩蓋了共病中的情緒障礙［23］。此外，在治療方案中每增加一種AEDs 和多種藥物聯(lián)合治療相應(yīng)其罹患精神疾病的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)可能上升，有證據(jù)表明，隨著治療藥品的減少，癲癇發(fā)作嚴(yán)重程度、患者滿意度和生活質(zhì)量?jī)A向于改善[24-26]。

1.2 癲癇難以治愈的重要因素之一是抑郁癥中醫(yī)基礎(chǔ)理論概括了人體生命活動(dòng)和疾病變化規(guī)律，由此出發(fā)，我們一般將癲癇歸屬于“癇病”范疇，抑郁癥常按“郁證”論治?！毒霸廊珪ふ摚純?nèi)經(jīng)＞五郁之治》云：“氣血一有不調(diào)而致病者，皆得謂之郁證?！睆埥橘e還認(rèn)為郁證和疾病可互為因果，即“因郁而病”和“因病而郁”。江濤等［27］認(rèn)為癲癇患者或因稟賦不足，多存在“臟氣不平”的病理體質(zhì)，“臟氣不平”意指病變臟腑的氣機(jī)升降出入功能失調(diào)，臨床表現(xiàn)多以氣郁為主，故從氣機(jī)升降出入辯證論治癲癇是關(guān)鍵，特別是對(duì)于MDD患者。因此，在抗癲癇治療中加入抗抑郁藥物十分必要。

2 抗抑郁藥對(duì)癲癇的作用

目前臨床使用的抗抑郁藥物可概括為以下四類：三環(huán)類抗抑郁藥（tricyclic antidepressant，TCA）、去甲腎上腺素再攝取抑制劑（serotonin and noradrenaline reuptake inhibitor，SNRI）、5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）及其他抗抑郁藥。各種類型抗抑郁藥對(duì)癲癇的作用及作用機(jī)制大不相同，以下將根據(jù)藥物的促驚厥及抗驚厥作用分開論述。

2.1 抗抑郁藥的促驚厥作用長(zhǎng)期以來人們認(rèn)為抗抑郁藥具有一定的促驚厥作用，尤其是TCA家族，被認(rèn)為是抗抑郁藥中最能促進(jìn)驚厥的藥物。TCA的抗組胺機(jī)制能降低癲癇發(fā)作的閾值，對(duì)肝藥酶產(chǎn)生抑制作用，從而降低AEDs 的代謝率，導(dǎo)致其血藥濃度升高，引起癲癇發(fā)作，故使用時(shí)需慎重［28］。研究人員發(fā)現(xiàn)，抗抑郁藥的用量及其作用對(duì)象是其產(chǎn)生致癇作用的相關(guān)因素。AYGUN等［29］發(fā)現(xiàn)，伏硫西汀作為一種治療MDD 的新型抗抑郁藥物，當(dāng)以1、5 或10 mg/kg 劑量給藥時(shí)可降低青霉素和戊四唑誘發(fā)癲癇的模型大鼠的發(fā)作平均峰值頻率，具有抗驚厥作用。然而，在中至高劑量（5或10 mg/kg）對(duì)遺傳缺失癲癇模型的大鼠具有促驚厥作用，而在1 mg/kg劑量下未觀察到這種現(xiàn)象。另外有報(bào)告稱，氯丙咪嗪、安非他酮、阿莫沙平和馬普替林這4種藥物在治療劑量下即容易增加癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)，需謹(jǐn)慎運(yùn)用，其余抗抑郁藥在治療劑量下使用對(duì)癲癇患者是安全的［30］。從病因的角度上來看，成體新生神經(jīng)元有促進(jìn)癲癇形成的作用[31-32]，而抗抑郁藥可以使成體海馬神經(jīng)發(fā)生水平升高[33-34]，基于此，抗抑郁藥的應(yīng)有可能促進(jìn)癲癇的進(jìn)展。然而，抑郁癥本身可能使癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)升高，因此重度抑郁患者的癲癇發(fā)作可能是情緒障礙下病程的自然表現(xiàn)，與抗抑郁藥物的治療無關(guān)［35］。

2.2 抗抑郁藥的抗驚厥作用大量數(shù)據(jù)表明，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）和膠質(zhì)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（glial cell line-derived neurotrophic factor，GDNF）等神經(jīng)營養(yǎng)因子，參與了腦可塑性和癲癇發(fā)生的過程［36］。而度洛西汀可激活受到甲基苯丙胺焦慮模型影響的大鼠大腦中的BDNF 蛋白表達(dá)［37］。在臨床診療中，30 例接受安非他酮治療的患者中檢測(cè)到血清BDNF 水平升高［38］。米氮平可使GDNF的腦水平升高［39］。因此，某些抗抑郁藥可能通過這一機(jī)制發(fā)揮抗驚厥作用。據(jù)報(bào)道，對(duì)于成人癲癇抑郁癥發(fā)作，無論是輕度還是中重度，如果使用藥物治療首選SSRI 家族的抗抑郁藥（B級(jí)）［40-41］。童曉欣等［42］在26例長(zhǎng)期服用丙戊酸鈉、卡馬西平、苯巴比妥、拉莫三嗪等AEDs 治療但癲癇發(fā)作控制不佳的患者中加用氟西汀進(jìn)行輔助治療，隨訪觀察患者15～29個(gè)月后發(fā)現(xiàn)癲癇發(fā)作率明顯降低，部分患者復(fù)查腦電圖顯示異常情況明顯改善，故可認(rèn)為氟西汀作為一種SSRI 藥物，具有一定的抗癲癇作用，可推薦作為難治性癲癇治療的輔助用藥［43］。通過AEDs 維持5-HT 半衰期可以達(dá)到抗癲癇效果，其中5-HT1A 突觸前和突觸后受體似乎在介導(dǎo)這種行為中發(fā)揮了重要作用［44］。對(duì)5-HT（2C）受體基因敲除后發(fā)生聽源性癲癇的小鼠使用AEDs治療，小鼠癲癇發(fā)作得到明顯控制［45］。值得注意的是，5-HT 抗驚厥作用似乎具有“倒u型”濃度-反應(yīng)效應(yīng)，正如一項(xiàng)對(duì)匹羅卡品（pilocarpine，PILO）誘發(fā)的大鼠癲癇發(fā)作的研究所表明的那樣，海馬灌注高達(dá)基線水平80%至350%的細(xì)胞外濃度的5-HT 可保護(hù)這些大鼠免受癲癇發(fā)作，而濃度大于基線的900%則會(huì)促進(jìn)癲癇發(fā)作。但只要藥物誘導(dǎo)的5-HT 升高水平在抗驚厥藥的范圍內(nèi)，就可以避免其發(fā)作，而在誘導(dǎo)高單胺水平后，單胺能藥物的不良反應(yīng)是可以預(yù)期的［49］?？偠灾哂?-HT激動(dòng)劑和拮抗劑特性的藥物可以在癲癇的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。已有多項(xiàng)癲癇動(dòng)物模型的數(shù)據(jù)表明，SSRI 和TCA 家族的藥物可能產(chǎn)生抗癲癇作用［35，47］。SNRI亦可明顯改善癲癇患者的抑郁癥狀，且對(duì)其發(fā)作影響不大［48-50］。KRUSE等［51］報(bào)道，SNRI 家族瑞波西汀和托莫西汀、SSRI 家族氟西汀和西酞普蘭和5-HT/去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）再攝取雙重抑制劑度洛西汀在接受最大電擊試驗(yàn)的小鼠中降低了癲癇引起的呼吸停止和死亡的發(fā)生率，可能表明它們對(duì)癲癇猝死（sudden unexpected death in epilepsy，SUDEP）具有潛在的保護(hù)作用。對(duì)于四環(huán)類抗抑郁藥如米安色林可增強(qiáng)苯妥英鈉和丙戊酸鈉的抗驚厥作用，而在其長(zhǎng)期使用后，這些AEDs的抗驚厥效力將減弱?？紤]到慢性抗抑郁藥和抗癲癇藥物之間的相互作用，米安色林和曲唑酮可能會(huì)降低AEDs 在癲癇患者中的抗驚厥療效，但尚且沒有臨床數(shù)據(jù)證實(shí)這一假設(shè)［52］。

3 抗抑郁藥與AEDs相互作用

3.1 兩者的藥效學(xué)相互作用抗抑郁藥與AEDs 均有其潛在的不良反應(yīng)，兩者聯(lián)用是否會(huì)導(dǎo)致這些不良后果加重是臨床上需要考慮的問題。KANNER等［53-56］提供了一系列相關(guān)數(shù)據(jù)并認(rèn)為可能產(chǎn)生的不良事件包括以下方面：惡心嘔吐等消化系統(tǒng)反應(yīng)、體質(zhì)量增加、性不良事件的加重、心血管疾病的發(fā)生、骨量減少和骨質(zhì)疏松、過度出汗及血清鈉的影響。此外，尚且需要排除其他因素的影響，如內(nèi)分泌和炎癥狀態(tài)、腸道微生物組組成和基因組變異等。在GILL等［57］的調(diào)查中，阿米替林及其代謝物去甲替林、苯乙肼、西酞普蘭、帕羅西汀、米氮平等為引起體質(zhì)量增加的高危藥物，常令患者產(chǎn)生不愉快情緒而停止用藥，而氯胺酮和沃替西汀可能是治療抑郁癥中對(duì)體質(zhì)量的影響最小的選擇，鑒于某些藥物對(duì)體重變化影響的高風(fēng)險(xiǎn)，我們建議采用相關(guān)的抗抑郁藥代謝監(jiān)測(cè)指南。

3.2 抗抑郁藥的藥代動(dòng)力學(xué)特性及兩者的相互作用

3.2.1AEDs 對(duì)抗抑郁藥藥代動(dòng)力學(xué)影響：事實(shí)上，大多數(shù)抗抑郁藥物是一種或多種細(xì)胞色素P450（cytochrome P450，CYP450）同工酶的底物，與部分AEDs 中的任何一種聯(lián)合使用都有望增加它們的全身清除率，特別是舍曲林、帕羅西汀、西酞普蘭和艾司匹蘭的清除率。相關(guān)證據(jù)表明，部分第一代AEDs和第三代AEDs 盧非酰胺聯(lián)合使用時(shí)，可能會(huì)阻止SSRIs 和SNRIs 達(dá)到最佳血藥濃度［58］，如苯巴比妥和苯妥英鈉可使帕羅西汀的血漿水平降低25%?？R西平、苯妥英鈉和巴比妥類等AEDs作為肝藥物代謝酶（尤其是CYP3A4、CYP1A2 和CYP2C9）的有效誘導(dǎo)劑，可以降低TCA 的血藥濃度，如阿米替林、去甲替林（Nortriptyline）、丙咪嗪、地昔帕明、氯米帕明和多塞平等，由于TCA的血漿濃度降低，因此這些患者可能需要提高劑量才能達(dá)到或維持臨床療效。另外，某些AEDs會(huì)導(dǎo)致抗抑郁藥及其代謝物的血漿水平升高，如丙戊酸鈉和氯丙咪嗪聯(lián)合，應(yīng)警惕患者癲癇發(fā)作增加的風(fēng)險(xiǎn)［59］。

3.2.2 抗抑郁藥對(duì)AEDs藥代動(dòng)力學(xué)影響：一些較新的抗抑郁藥，如維洛沙嗪、氟西汀和氟伏沙明，可能通過抑制CYP同工酶導(dǎo)致某些AEDs，如卡馬西平和苯妥英鈉的血清水平升高［59］。在小鼠的最大電擊實(shí)驗(yàn)研究中，氟西汀長(zhǎng)期治療會(huì)增加四種抗癲癇藥物的腦內(nèi)濃度，其中丙戊酸鈉升高35%，卡馬西平、苯巴比妥升高41.4%，苯妥英鈉升高36.6%，因此，對(duì)藥物的抗驚厥特性表現(xiàn)出有利的影響［60］。用電驚厥閾值試驗(yàn)評(píng)價(jià)嗎氯貝胺對(duì)癲癇發(fā)作的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，無論是在急性或慢性治療中，嗎氯貝胺各自增加了卡馬西平、丙戊酸鹽、苯妥英鈉3 種抗癲癇藥物的腦濃度，其組合不會(huì)產(chǎn)生明顯的運(yùn)動(dòng)或長(zhǎng)期記憶障礙［61］。在同一研究中，文拉法辛除可以增加苯巴比妥的腦濃度，提高小鼠的電驚厥閾值外，在治療中還增強(qiáng)了苯妥英鈉的作用，盡管這種抗癲癇藥物的腦水平是降低的。需要說明的是，并非所有的抗抑郁藥的抗癲癇作用都與藥代動(dòng)力學(xué)事件相關(guān)，在小鼠動(dòng)物癲癇發(fā)作模型中，閾下劑量的米那普侖增強(qiáng)了卡馬西平和苯巴比妥的抗電休克作用，但并未觀察到抗癲癇藥物腦濃度的變化［36］。拉莫三嗪作為一種主要由葡萄糖醛酸綴合物代謝的新型AEDs，在添加低劑量舍曲林（25 mg/d）6 周后，觀察到血漿拉莫三嗪濃度增加2 倍，并出現(xiàn)毒性癥狀［62］。某些抗抑郁藥，如帕羅西汀似乎不影響卡馬西平、苯妥英鈉和丙戊酸鈉的血漿濃度［59］。

4 結(jié)論與展望

尼日利亞某項(xiàng)橫斷面觀察研究表明，MDD 在癲癇患者中的患病率為11.9%，那些在1個(gè)月內(nèi)每天有癲癇發(fā)作的人被診斷為MDD 的可能性是那些在過去1 個(gè)月內(nèi)無癲癇發(fā)作的人的5 倍［63］。醫(yī)療及社會(huì)工作人員應(yīng)加大精神疾病的宣傳和普及，關(guān)注癲癇患者的就業(yè)、社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位、情感疏泄，以預(yù)防疾病的發(fā)生。一項(xiàng)關(guān)于成年癲癇患者抑郁癥狀的流行趨勢(shì)分析中顯示，美國近1/4的成人癲癇患者篩查出抑郁癥狀呈陽性，只有約40%的患者接受了治療［64］。因此，應(yīng)誘導(dǎo)患者主動(dòng)提出心理健康問題，對(duì)于已經(jīng)出現(xiàn)抑郁癥狀的癲癇患者，首要問題是明確其精神疾病的診斷，抑郁癥的篩查工具應(yīng)該作為癲癇治療培訓(xùn)的一部分，而治療其他相對(duì)常見的精神并發(fā)疾病，也應(yīng)該為治療癲癇的神經(jīng)病學(xué)專家提供［65］，早期發(fā)現(xiàn)和進(jìn)行治療管理才能避免其對(duì)患者生活質(zhì)量的負(fù)面影響以及其他嚴(yán)重并發(fā)癥的出現(xiàn)，從而降低發(fā)病率和病死率。但目前尚不知道哪種抗抑郁藥或哪一類抗抑郁藥對(duì)癲癇患者最有效，需要更多的臨床和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支持。這類患者需要神經(jīng)科及精神病醫(yī)生、護(hù)理人員和相關(guān)醫(yī)療人員共同參與，除藥物治療外，需結(jié)合心理疏導(dǎo)、物理治療等。

考慮到癲癇患者中抑郁癥的高發(fā)病率，抗抑郁藥物的使用是必要的。臨床醫(yī)生在選擇治療藥物的同時(shí)，應(yīng)該考慮藥物的促驚厥作用、藥物與藥物之間的藥理反應(yīng)及不良后果，在確保藥物療效的情況下，選擇價(jià)格實(shí)惠、安全系數(shù)高的抗抑郁藥物。