• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    Kv2.2調(diào)控神經(jīng)系統(tǒng)活動并參與疾病發(fā)生發(fā)展的研究現(xiàn)狀

    2022-11-28 02:02:37李姝柳劉菊英
    中國實用神經(jīng)疾病雜志 2022年4期
    關(guān)鍵詞:質(zhì)膜興奮性內(nèi)質(zhì)網(wǎng)

    李姝柳 劉菊英

    湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬太和醫(yī)院,湖北 十堰 442000

    1 Kv2.2的概述

    電壓門控性鉀離子通道(voltage-gated potassium channel,Kv)包含12 個亞家族(Kv1~12),是由4 個α亞基組成的選擇性鉀離子孔道,這些孔道在介導(dǎo)神經(jīng)元和肌肉的興奮性上發(fā)揮作用[1]。Kv2.2 屬于Kv中的Kv2家族,在機體的神經(jīng)系統(tǒng)和多個器官(如胰島、胃腸道平滑肌、心腦血管等)中均有表達(dá),并能夠通過介導(dǎo)細(xì)胞膜電位的改變調(diào)節(jié)機體的生理病理活動[2-3],尤其在影響神經(jīng)元的興奮性和某些疾病的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

    2 Kv2.2調(diào)控神經(jīng)系統(tǒng)的活動

    2.1 Kv2.2 通過影響動作電位調(diào)節(jié)神經(jīng)元的興奮性Kv是神經(jīng)細(xì)胞膜興奮性的重要決定因素,K+通道表達(dá)模式和密度的不同會導(dǎo)致神經(jīng)元AP 波形和重復(fù)放電模式的差異?,F(xiàn)普遍認(rèn)為Kv 通道在神經(jīng)元中以異構(gòu)復(fù)合體的形式存在,不同的亞基有不同的軸突運輸和表面定位功能[4]。Kv2.2亞基編碼神經(jīng)元的慢性延遲整流電流IK,能使細(xì)胞膜發(fā)生去極化并調(diào)節(jié)細(xì)胞膜的靜息膜電位、AP 的波形和放電模式、遞質(zhì)的釋放、突觸的強度等過程[5]。

    神經(jīng)元獲得極性的早期事件是軸突生長和軸突始段形成,該過程對高濃度的K+通道具有依賴性[6]。在哺乳動物腦內(nèi)神經(jīng)元的胞體和樹突近端,Kv2.2的累積會導(dǎo)致棘間電位超極化,促進(jìn)電壓門控性鈉離子通道從失活狀態(tài)中恢復(fù),維持AP 的振幅和頻率,從而調(diào)節(jié)神經(jīng)元的興奮性[7]。同時,Kv2.2 在腦內(nèi)和大細(xì)胞視前核以及Broca 斜角帶水平支的GABA 能神經(jīng)元中高度選擇性表達(dá),能為這些抑制性神經(jīng)元的興奮性提供反饋機制[8]。

    2.2 Kv2.2 參與早期神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育Kv2.2 在胚胎和成體的神經(jīng)元中均有表達(dá),且隨著中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育,表達(dá)區(qū)域會逐漸增多,這與細(xì)胞骨架標(biāo)志物微管蛋白密切相關(guān)[9]。在胚胎分化早期階段,Kv2.2 主要表達(dá)于大腦和脊髓腹外側(cè)區(qū)的有絲分裂細(xì)胞中,尤其是與軸突生長有關(guān)的區(qū)域,在此期間,很大一部分Kv2.2 駐留在細(xì)胞內(nèi)并沿著微管蛋白細(xì)胞骨架進(jìn)行運輸。到發(fā)育后期,突觸聯(lián)系建立較為穩(wěn)定后,Kv2.2 與微管蛋白的共存逐漸減少。同時,在神經(jīng)元發(fā)育的早期,由Kv2.2介導(dǎo)的IK電流小而緩慢,但其持續(xù)時間長,并逐漸促進(jìn)Ca2+的流入量[10]。這種小而緩慢的電流能夠促進(jìn)未成熟神經(jīng)元的興奮性,并誘導(dǎo)發(fā)育中的神經(jīng)元開始轉(zhuǎn)變?yōu)榛钴S狀態(tài)。后期,IK強度和密度增加,對神經(jīng)元的發(fā)育開始產(chǎn)生抑制作用,促進(jìn)發(fā)育中的神經(jīng)元由一開始的活躍狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)槌墒鞝顟B(tài)[11]。因為IK電流激活增強后,AP間期縮短,限制了控制神經(jīng)元分化的Ca2+內(nèi)流,這一過程有助于終止神經(jīng)元形態(tài)生理的發(fā)育,并幫助維持神經(jīng)元內(nèi)穩(wěn)定的K+電流。也有研究提出小鼠背根神經(jīng)節(jié)(dorsal root ganglion,DRG)中神經(jīng)元的IK主要是由Kv2.2和KvS亞基形成的異四聚體介導(dǎo)產(chǎn)生,在小鼠出生后,Kv2.2 介導(dǎo)的電流對IK的貢獻(xiàn)分?jǐn)?shù)會隨著神經(jīng)元的發(fā)育逐漸降低,中樞神經(jīng)系統(tǒng)也會轉(zhuǎn)變?yōu)槌墒鞝顟B(tài)并完成發(fā)育[12]。

    2.3 Kv2.2 參與形成神經(jīng)元中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)/質(zhì)膜連接Kv2.2除具有介導(dǎo)IK的作用外,還參與神經(jīng)元中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)/質(zhì)膜的連接。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)/質(zhì)膜連接是膜運輸?shù)闹行?,神?jīng)元內(nèi)質(zhì)網(wǎng)/質(zhì)膜連接占細(xì)胞表面積的10%以上,是參與膜運輸、調(diào)節(jié)突觸放電、維持Ca2+穩(wěn)態(tài)以及質(zhì)膜脂質(zhì)調(diào)控的重要角色。

    Kv2.2位于神經(jīng)元胞體、近端樹突和軸突始段的微米級簇中,在該區(qū)域,膜蛋白在細(xì)胞表面局部化插入,通過參與膜轉(zhuǎn)運機制、調(diào)節(jié)從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)到質(zhì)膜的非囊泡性脂質(zhì)運輸來介導(dǎo)機體的生理功能[13]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)蛋白VAMP 是普遍存在于質(zhì)膜內(nèi)的支架蛋白,有大量與其相互作用的因子(包括AKAP、蛋白激酶、RABS 和脂質(zhì)轉(zhuǎn)移蛋白等)。Kv2.2 誘導(dǎo)的質(zhì)膜重塑和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)/質(zhì)膜連接處的VAMP濃度變化在神經(jīng)元發(fā)揮生理作用中起到核心作用,其聚集和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)/質(zhì)膜連接的誘導(dǎo)都是通過其C 末端包含的未成熟的VAMP 的結(jié)合序列發(fā)生的,這個序列含有磷酸化位點,這些位點的磷酸化/去磷酸化的平衡控制著VAMP的親和力[14],故Kv2.2參與調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)/質(zhì)膜連接具有磷酸化依賴性。該連接也參與了離子信號的傳導(dǎo)以及體內(nèi)平衡穩(wěn)態(tài)的維持,其之間的特殊接觸位點在真核細(xì)胞中普遍存在[15],這些連接位點是調(diào)節(jié)Ca2+穩(wěn)態(tài)和信號事件的關(guān)鍵平臺,也是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和質(zhì)膜脂質(zhì)代謝和運輸?shù)臉屑~。

    一般情況下,Kv2.2介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)/質(zhì)膜連接會與普通的質(zhì)網(wǎng)膜連接發(fā)生重疊,共同發(fā)揮生理功能。有研究提出,Kv2.2位于肌動蛋白細(xì)胞骨架缺陷位點的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)/質(zhì)膜連接處,敲除小鼠腦內(nèi)神經(jīng)元中的Kv2.2 會使連接發(fā)生改變,導(dǎo)致肌動蛋白骨架破壞,從而影響到其空間結(jié)構(gòu)[16]。以上均說明Kv2.2 對重塑神經(jīng)元的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)/質(zhì)膜連接具有重要的作用。

    3 Kv2.2與疾病

    3.1 Kv2.2參與神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生發(fā)展慢性神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生與感覺神經(jīng)元的解剖和功能變化相關(guān),神經(jīng)損傷后,神經(jīng)元的興奮性增加,表現(xiàn)為自發(fā)性的放電和對刺激的反應(yīng)增強[17]。Kv2.2 能夠調(diào)節(jié)靜息膜電位,并通過促進(jìn)重復(fù)放電過程中AP復(fù)極化和棘間電位超極化在高頻輸入時影響AP 的波形和頻率,以此來促進(jìn)Na+通道從失活狀態(tài)中恢復(fù),該過程有助于膜電位的復(fù)極化。同時,它介導(dǎo)的IK是興奮性的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器,對神經(jīng)元興奮性的調(diào)節(jié)具有重要的意義。Kv2.2在形成A纖維的中大型NF200陽性神經(jīng)元中具有較高表達(dá),主要包括介導(dǎo)機械痛和熱痛的A-β纖維和A-δ纖維[18]。

    在感覺神經(jīng)元中,Kv2.2的表達(dá)受到抑制時不會影響到超極化后AP的幅度,但會使其間期縮短。由于軸突切斷或藥物導(dǎo)致的Kv2.2 表達(dá)的下調(diào)會促進(jìn)持續(xù)性輸入驅(qū)動的重復(fù)放電,導(dǎo)致神經(jīng)元的過度興奮。THIBAULT等[19]使用奧沙利鉑(結(jié)腸癌晚期化療藥物)誘導(dǎo)動物產(chǎn)生機械痛和熱敏痛的臨床神經(jīng)病理性疼痛的癥狀,再通過小鼠皮層注射Kv2.2慢病毒載體使其表達(dá)下調(diào),觀察到當(dāng)Kv2.2 表達(dá)受到抑制時,K+電流減少,AP的長度和幅度均有所增加,且小鼠出現(xiàn)痛覺過敏,這可能與奧沙利鉑影響離子通道的表達(dá)有關(guān)。

    Kv2.2是幫助微調(diào)神經(jīng)元興奮性的關(guān)鍵因素,開發(fā)針對Kv2.2 表達(dá)的特定開放劑或可彌補神經(jīng)損傷后的功能損失,從而緩解疼痛,故進(jìn)一步深入此方向的研究能為神經(jīng)系統(tǒng)的疾病,特別是藥物及創(chuàng)傷所引起的慢性神經(jīng)病理性疼痛的治療創(chuàng)造新的機會。

    3.2 Kv2.2是治療睡眠障礙的潛在靶點大腦皮質(zhì)內(nèi)不同的神經(jīng)元表達(dá)不同的離子通道群體,以一種特定的方式對感覺信號和運動信號等信息的輸入、處理和輸出作出貢獻(xiàn)[20]。睡眠-覺醒周期的維持需要多個大腦區(qū)域及神經(jīng)元群體的共同作用,發(fā)生病變時會顯著影響腦電波和睡眠周期的循環(huán)。Kv2.2存在于大腦皮質(zhì)神經(jīng)元內(nèi)的胞體和近端樹突上的簇中,在基底前腦中,60%的γ-氨基丁酸能(GABA)神經(jīng)元中也有Kv2.2的表達(dá),這些區(qū)域的神經(jīng)元在覺醒狀態(tài)下優(yōu)先活躍,屬于“覺醒活性神經(jīng)元”,能夠調(diào)節(jié)動物的覺醒和皮質(zhì)的激活[21]。在高頻放電過程中,Kv2.2 通過調(diào)節(jié)尖峰電位和Na+通道的活性來維持AP的幅度,抑制Kv2.2的表達(dá)會減少Na+通道的可用性并潛在的影響神經(jīng)元的放電,故當(dāng)Kv2.2從這些特定的神經(jīng)元中移除時會導(dǎo)致該類神經(jīng)元活性增強。NAMBA等[22]研究發(fā)現(xiàn),Kv2.2表達(dá)下調(diào)后,小鼠容易受到睡眠剝奪的干擾,在受到睡眠剝奪刺激后的黑暗周期中難以保持覺醒狀態(tài)。同時,降低Kv2.2的表達(dá)也能使表達(dá)于基底前腦的表皮生長因子受體的內(nèi)源性配體轉(zhuǎn)化生長因子-α(TNF-α)的分布受到影響,同時降低IK的電流密度,并平行地抑制皮層GABA能神經(jīng)元中AP的產(chǎn)生。

    針對這些獨特神經(jīng)元的放電特性、神經(jīng)支配模式和激素調(diào)節(jié)的進(jìn)一步研究將為開發(fā)新的睡眠障礙治療提供機會,而Kv2.2作為這一神經(jīng)元群體潛在的分子靶點,確定其在睡眠-覺醒周期中的作用會為將來通過調(diào)控離子通道表達(dá)治療睡眠障變?yōu)榭赡堋?/p>

    3.3 Kv2.2 通過逆轉(zhuǎn)胰島δ細(xì)胞受損維持內(nèi)分泌穩(wěn)態(tài)葡萄糖刺激的胰島素分泌是控制代謝穩(wěn)態(tài)所必需的途徑,此途徑受損是2型糖尿病β細(xì)胞衰竭的關(guān)鍵因素?,F(xiàn)已知的典型模型機制認(rèn)為,細(xì)胞內(nèi)葡萄糖代謝會導(dǎo)致ATP介導(dǎo)的K+-ATP通道關(guān)閉,進(jìn)而激活電壓門控L 型Ca2+通道,使Ca2+內(nèi)流并促進(jìn)胰島素的分泌,而糖代謝誘導(dǎo)的K+-ATP通道的關(guān)閉可被Kv介導(dǎo)的復(fù)極化抵消[23]。生化過程中的丙酮酸-異檸檬酸循環(huán)途徑包括線粒體檸檬酸-異檸檬酸載體、胞漿NADP依賴性異檸檬酸脫氫酶,該途徑參與葡萄糖刺激的胰島素分泌并能夠通過控制Kv2.2在胰島δ細(xì)胞中的表達(dá)參與機體血糖的調(diào)節(jié)?,F(xiàn)已有研究證實,Kv2.2 通道表達(dá)受到抑制會損傷胰島δ細(xì)胞中葡萄糖刺激的胰島素分泌途徑,且在胞漿NADP依賴性異檸檬酸脫氫酶表達(dá)降低的條件下恢復(fù)Kv2.2 的功能可以挽救胰島δ細(xì)胞受損的功能。故重新激活丙酮酸-異檸檬酸循環(huán)或保證Kv2.2的正常表達(dá)均有益于逆轉(zhuǎn)糖尿病中的胰島功能障礙[24]。

    糖尿病發(fā)生后不僅會影響患者血糖,還會因血糖的異常波動導(dǎo)致一系列的并發(fā)癥。周圍神經(jīng)病變是糖尿病最常見的遠(yuǎn)期并發(fā)癥,可能通過引起外周炎癥反應(yīng)的增加而導(dǎo)致痛覺過敏的臨床表現(xiàn)。當(dāng)外周炎癥反應(yīng)出現(xiàn)時,腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子在DRG 神經(jīng)元中活性增加,這可能是通過某些腦源性受體介導(dǎo)的Kv通道功能下降的原因之一[25]。Kv2.2介導(dǎo)的IK降低可能是糖尿病神經(jīng)病變中DRG神經(jīng)元異常興奮的因素之一,這對于我們理解糖尿病神經(jīng)病變中初級感覺神經(jīng)元過度活動和脊髓背角輸入增加的機制很重要?,F(xiàn)階段針對糖尿病引起的周圍神經(jīng)病變的治療主要包括周圍神經(jīng)減壓術(shù)、神經(jīng)電刺激術(shù)等外科治療方法,而藥物療效欠佳[26],進(jìn)一步了解Kv2.2 在該過程中的作用機制可為臨床治療糖尿病及其并發(fā)癥提供新的離子通道靶點。

    3.4 Kv2.2磷酸化引起的電重構(gòu)使胃腸道平滑肌興奮性增強Kv2.2 表達(dá)于胃腸道所有區(qū)域的平滑肌細(xì)胞中,并通過誘導(dǎo)慢激活K+電流的產(chǎn)生參與胃腸道平滑肌IK的形成。平滑肌質(zhì)膜通過膜電位的改變來調(diào)節(jié)通道的開放和收縮,再通過調(diào)節(jié)Ca2+通道控制Ca2+的內(nèi)流,此過程與Kv2.2介導(dǎo)的IK有關(guān)[27]。Kv2.2通道約在220 mV 的電位下能夠被激活,與其他Kv家族的成員相比,激活的速度較慢,且大部分電流都在幾秒內(nèi)失活,失活后恢復(fù)的過程也非常緩慢[28]。

    發(fā)生腸梗阻時,梗阻附近腸道的平滑肌細(xì)胞會明顯肥大并伴運動障礙。研究表明,肥厚平滑肌細(xì)胞中絲氨酸、蘇氨酸、Kv2.2的磷酸化水平明顯上調(diào),這些通道蛋白的表達(dá)變化可能與磷酸化水平改變引起的電重構(gòu)相關(guān)。同時,擴張區(qū)域的腸道平滑肌的慢波明顯被抑制,其振幅和頻率都降低,IK的電流密度也明顯降低,Kv激活的電壓敏感度也發(fā)生改變[29]。在該研究中,腸道肥大的平滑肌細(xì)胞中Kv通道發(fā)生重構(gòu),這種電重構(gòu)導(dǎo)致肥厚平滑肌細(xì)胞的高興奮性,提示IK密度降低可能是由于肥厚平滑肌細(xì)胞中通道蛋白磷酸化增強所致,而Kv2.2磷酸化增強可能參與了這一過程,故逆轉(zhuǎn)K2.2 的磷酸化水平可能會修復(fù)磷酸化導(dǎo)致的通道功能受損,并通過調(diào)節(jié)腸梗阻狀態(tài)下肥厚平滑肌細(xì)胞的高興奮性克服腸梗阻時腸腔內(nèi)的高壓狀態(tài),對臨床治療具有重要意義。

    3.5 Kv2.2 對心腦血管疾病的治療具有創(chuàng)新意義心腦血管疾病是臨床上常見的危急重癥,發(fā)病急驟,病死率高,臨床治愈后往往也會合并遠(yuǎn)期并發(fā)癥,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[30]。血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)能作用于下丘腦和腦干核團中的血管緊張素Ⅰ型受體,通過誘導(dǎo)精氨酸加壓素釋放、調(diào)節(jié)細(xì)胞外液容量、增加交感血管舒縮活性等過程來調(diào)節(jié)許多與心血管相關(guān)的事件,但其調(diào)節(jié)的具體通路尚不清楚,可能涉及到交感血管活性增加和(或)AVP 的釋放,也可能是通過改變潛在的離子電流和蛋白通道而影響了神經(jīng)元活性來完成對血壓的調(diào)控?,F(xiàn)已知Kv2.2在S4 和S5 跨膜片段之間有一個保守的PKC 磷酸化位點,且AngⅡ?qū)︹涬x子電流IK的抑制可能是通過Ca2+依賴的PKC 通路介導(dǎo)的Kv2.2 磷酸化來實現(xiàn)的[31]。AngⅡ能增強電壓激活的Ca2+電流,也能抑制K+電流的亞型,這種抑制作用能使神經(jīng)細(xì)胞膜去極化并改變其不應(yīng)性,導(dǎo)致神經(jīng)元的放電頻率增加。故Kv2.2 可能作為AngⅡ的一個下游分子參與了心血管活動的調(diào)節(jié)。

    白藜蘆醇(REV)是一種天然的植物素,能與雌激素受體GPR30 結(jié)合對神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生保護作用,在哺乳動物神經(jīng)元中,REV 在神經(jīng)損傷后延遲軸突變形,抑制組織損傷因子的積累,并對腦缺血提供保護作用,可以防止急性癲癇發(fā)作進(jìn)展為慢性癲癇和認(rèn)知功能障礙[32]。Kv2 通道決定神經(jīng)元的AP 頻率、控制神經(jīng)元之間的突觸強度,并在調(diào)節(jié)神經(jīng)元凋亡和存活中發(fā)揮重要作用,大腦區(qū)域的Kv2.2通道通過維持高頻AP 的發(fā)射來誘導(dǎo)IK的緩慢激活。REV 與GPR30 結(jié)合后可通過激活PKC 通路來干擾Kv2.2 的表達(dá),抑制IK的電流密度,從而對腦血管疾病的發(fā)病產(chǎn)生影響。當(dāng)下針對心腦血管疾病的診療相對成熟,Kv2.2 通道蛋白作為一個新的研究熱點,探索出更多類似于REV一類針對該通道的藥物能為干預(yù)心腦血管疾病的治療提供更多可能。

    4 總結(jié)與展望

    Kv2.2 在神經(jīng)系統(tǒng)及人體內(nèi)多個器官系統(tǒng)的表達(dá)變化可引起多種疾病的發(fā)生,當(dāng)其表達(dá)下調(diào)時,會導(dǎo)致AP 后超極化電位發(fā)生改變,延長其間期,誘導(dǎo)膜興奮性發(fā)生變化。同時,Kv2.2磷酸化積累導(dǎo)致的通道功能受損會引起病理性效應(yīng),介導(dǎo)疾病的發(fā)生發(fā)展。但由于目前針對Kv2.2的研究尚不夠充分,對于該通道激活和抑制的具體調(diào)節(jié)機制還不夠明了,且現(xiàn)有的針對Kv2.2 通道調(diào)控的主要研究方向是通過基因敲除和病毒干擾影響其表達(dá),其他相關(guān)藥物的研究較少,期望隨著對Kv2.2 分子機制的深入研究,將不斷有更多有關(guān)Kv2.2分子作為疾病治療靶點的研究成果,以研制出更有效的Kv2.2 藥物調(diào)控制劑,為今后臨床疾病的治療和藥物開發(fā)提供實驗基礎(chǔ)。

    猜你喜歡
    質(zhì)膜興奮性內(nèi)質(zhì)網(wǎng)
    趙經(jīng)緯教授團隊成果揭示生長分化因子11抑制p21延緩興奮性神經(jīng)元衰老和腦衰老并改善認(rèn)知老年化新機制
    內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬及其與疾病的關(guān)系研究進(jìn)展
    憤怒誘導(dǎo)大鼠肝損傷中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白的表達(dá)
    經(jīng)顱磁刺激對脊髓損傷后神經(jīng)性疼痛及大腦皮質(zhì)興奮性的影響分析
    LPS誘導(dǎo)大鼠肺泡上皮細(xì)胞RLE-6 TN內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及凋亡研究
    興奮性氨基酸受體拮抗劑減輕宮內(nèi)窘迫誘發(fā)的新生鼠Tau蛋白的過度磷酸化和認(rèn)知障礙
    蔗糖鐵對斷奶仔豬生產(chǎn)性能及經(jīng)濟效益的影響
    冷凍前預(yù)處理對新西蘭兔精液超低溫保存品質(zhì)的影響
    Caspase12在糖尿病大鼠逼尿肌細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激中的表達(dá)
    高分子多孔質(zhì)膜和高分子多孔質(zhì)膜的制造方法
    免费不卡黄色视频| 在线看a的网站| 在线观看www视频免费| 久热爱精品视频在线9| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 变态另类成人亚洲欧美熟女 | 久久中文字幕一级| 欧美激情极品国产一区二区三区| 日韩欧美国产一区二区入口| 悠悠久久av| 超碰成人久久| 精品国产亚洲在线| 亚洲第一av免费看| 日韩欧美一区二区三区在线观看 | 啦啦啦视频在线资源免费观看| 成人特级黄色片久久久久久久| 国产真人三级小视频在线观看| 免费高清在线观看日韩| 在线av久久热| 热99国产精品久久久久久7| 身体一侧抽搐| 大香蕉久久网| 日本wwww免费看| 窝窝影院91人妻| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 精品视频人人做人人爽| 老鸭窝网址在线观看| 中出人妻视频一区二区| 国产免费男女视频| 色在线成人网| 69av精品久久久久久| 国产单亲对白刺激| 99国产精品一区二区三区| 亚洲精品在线观看二区| 亚洲精品粉嫩美女一区| 国产成人av教育| 国产激情欧美一区二区| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 99久久国产精品久久久| 午夜日韩欧美国产| 村上凉子中文字幕在线| 满18在线观看网站| 成人18禁在线播放| 一区二区三区激情视频| 一二三四社区在线视频社区8| 免费看十八禁软件| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 日韩中文字幕欧美一区二区| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 最新的欧美精品一区二区| 午夜成年电影在线免费观看| 亚洲五月色婷婷综合| 日韩欧美一区视频在线观看| 黄片大片在线免费观看| 9色porny在线观看| 日韩免费av在线播放| 国产一区二区三区综合在线观看| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 国产成人精品久久二区二区免费| 亚洲精品中文字幕在线视频| 久久久久精品人妻al黑| 在线观看日韩欧美| 亚洲精品av麻豆狂野| 国产亚洲一区二区精品| www.999成人在线观看| 亚洲精品自拍成人| 亚洲精品久久午夜乱码| av线在线观看网站| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 欧美黄色淫秽网站| 9热在线视频观看99| 国产高清激情床上av| 夜夜爽天天搞| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| a级片在线免费高清观看视频| 99riav亚洲国产免费| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 久久国产精品影院| 国产欧美亚洲国产| aaaaa片日本免费| 在线观看舔阴道视频| 十八禁高潮呻吟视频| 99精国产麻豆久久婷婷| 高清av免费在线| 成年版毛片免费区| 欧美黑人欧美精品刺激| 精品久久久久久电影网| 一本综合久久免费| 一级a爱片免费观看的视频| 精品免费久久久久久久清纯 | 精品人妻在线不人妻| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 欧美+亚洲+日韩+国产| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 成人精品一区二区免费| 99re在线观看精品视频| 男人的好看免费观看在线视频 | 丰满饥渴人妻一区二区三| 在线免费观看的www视频| 91国产中文字幕| 一级毛片女人18水好多| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 啪啪无遮挡十八禁网站| 亚洲在线自拍视频| 亚洲精品在线观看二区| av超薄肉色丝袜交足视频| av一本久久久久| 一区二区三区激情视频| 国产精品一区二区在线观看99| av片东京热男人的天堂| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 另类亚洲欧美激情| 欧美日韩一级在线毛片| 日韩免费高清中文字幕av| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 色老头精品视频在线观看| 亚洲成人手机| 在线观看66精品国产| 老司机靠b影院| 亚洲少妇的诱惑av| 99国产极品粉嫩在线观看| 国产亚洲精品第一综合不卡| av中文乱码字幕在线| av线在线观看网站| 欧美日本中文国产一区发布| 日韩欧美免费精品| 电影成人av| 男人操女人黄网站| 亚洲欧美激情综合另类| 国产精品欧美亚洲77777| 两个人看的免费小视频| 黄色a级毛片大全视频| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 亚洲情色 制服丝袜| 黄片播放在线免费| 在线观看舔阴道视频| 欧美不卡视频在线免费观看 | av网站在线播放免费| 黄色a级毛片大全视频| 日韩免费高清中文字幕av| 午夜两性在线视频| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 午夜福利欧美成人| 丝袜人妻中文字幕| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 国产男靠女视频免费网站| 男女免费视频国产| 人人澡人人妻人| 老汉色∧v一级毛片| 美女高潮到喷水免费观看| 国产麻豆69| 一本综合久久免费| av欧美777| 在线观看免费日韩欧美大片| 91精品国产国语对白视频| 久久久国产欧美日韩av| 国产黄色免费在线视频| 看黄色毛片网站| 久久久国产欧美日韩av| 日韩人妻精品一区2区三区| 国产高清videossex| 国产精品久久久久久精品古装| 视频区欧美日本亚洲| 国产区一区二久久| 成人特级黄色片久久久久久久| 国产午夜精品久久久久久| aaaaa片日本免费| 欧美激情久久久久久爽电影 | 国产一区在线观看成人免费| 久久性视频一级片| 超碰成人久久| 亚洲熟妇熟女久久| 校园春色视频在线观看| 久久久久久人人人人人| 精品国产乱码久久久久久男人| 日韩欧美在线二视频 | 亚洲人成伊人成综合网2020| 欧美精品亚洲一区二区| 久久精品人人爽人人爽视色| 夫妻午夜视频| 12—13女人毛片做爰片一| 久久国产精品大桥未久av| 人妻久久中文字幕网| 国产亚洲精品久久久久久毛片 | 不卡av一区二区三区| 久久亚洲精品不卡| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 水蜜桃什么品种好| 岛国毛片在线播放| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 久久久久久免费高清国产稀缺| 黄色片一级片一级黄色片| 亚洲中文日韩欧美视频| 午夜福利乱码中文字幕| 黄色片一级片一级黄色片| 欧美国产精品va在线观看不卡| 久久精品国产清高在天天线| 日本wwww免费看| 欧美乱色亚洲激情| 91精品三级在线观看| 国产97色在线日韩免费| 国产精品综合久久久久久久免费 | 亚洲成人免费av在线播放| 欧美在线一区亚洲| 亚洲午夜理论影院| 国产欧美日韩一区二区三| 99久久国产精品久久久| 一二三四在线观看免费中文在| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 91麻豆av在线| 日韩制服丝袜自拍偷拍| 超色免费av| 99久久99久久久精品蜜桃| 两个人免费观看高清视频| 女警被强在线播放| 麻豆乱淫一区二区| 丝袜美腿诱惑在线| www.精华液| 悠悠久久av| 国产av精品麻豆| 亚洲avbb在线观看| 老熟妇仑乱视频hdxx| 一夜夜www| 人妻丰满熟妇av一区二区三区 | 人人妻人人澡人人看| 亚洲一区中文字幕在线| 91成年电影在线观看| 正在播放国产对白刺激| 国产精品久久久av美女十八| 亚洲人成电影免费在线| 一边摸一边做爽爽视频免费| 大陆偷拍与自拍| 欧美精品av麻豆av| 丁香欧美五月| 人人妻人人澡人人看| 9热在线视频观看99| 国产亚洲欧美在线一区二区| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 精品亚洲成国产av| 一级作爱视频免费观看| 女同久久另类99精品国产91| 欧美在线一区亚洲| 亚洲一区二区三区不卡视频| 成年人免费黄色播放视频| 亚洲精品国产一区二区精华液| ponron亚洲| 亚洲国产欧美一区二区综合| 韩国av一区二区三区四区| 亚洲精品一二三| 久久久国产成人精品二区 | 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 国产单亲对白刺激| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 中文欧美无线码| 欧美精品啪啪一区二区三区| 亚洲人成77777在线视频| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 日本五十路高清| 黄片大片在线免费观看| 在线观看66精品国产| 99国产综合亚洲精品| 最近最新中文字幕大全电影3 | 日韩有码中文字幕| 日韩中文字幕欧美一区二区| 国产精品 国内视频| 亚洲午夜理论影院| 久久香蕉国产精品| 淫妇啪啪啪对白视频| 在线视频色国产色| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 午夜视频精品福利| 欧美乱妇无乱码| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 精品国产乱码久久久久久男人| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 亚洲视频免费观看视频| 欧美成人免费av一区二区三区 | 大香蕉久久成人网| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 成人亚洲精品一区在线观看| 高潮久久久久久久久久久不卡| 日韩精品免费视频一区二区三区| 老司机午夜福利在线观看视频| ponron亚洲| a在线观看视频网站| 成人永久免费在线观看视频| 亚洲熟妇中文字幕五十中出 | 欧美国产精品va在线观看不卡| 成年人免费黄色播放视频| 夫妻午夜视频| 午夜福利欧美成人| 十分钟在线观看高清视频www| 动漫黄色视频在线观看| а√天堂www在线а√下载 | 亚洲精品中文字幕一二三四区| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 亚洲精品一二三| 亚洲综合色网址| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 一进一出抽搐动态| 国产精品综合久久久久久久免费 | 亚洲,欧美精品.| 夜夜夜夜夜久久久久| 身体一侧抽搐| 两性夫妻黄色片| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 电影成人av| 国产精品久久久久成人av| 视频区欧美日本亚洲| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 国产精品国产av在线观看| 成年女人毛片免费观看观看9 | 香蕉国产在线看| 9热在线视频观看99| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 亚洲情色 制服丝袜| 国产精品国产av在线观看| 色综合欧美亚洲国产小说| 亚洲伊人色综图| 欧美日韩视频精品一区| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 电影成人av| 久久精品亚洲熟妇少妇任你| 黄频高清免费视频| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 亚洲中文av在线| 两个人看的免费小视频| 黄片小视频在线播放| 亚洲精品国产一区二区精华液| 国产在线观看jvid| 亚洲一区高清亚洲精品| 婷婷精品国产亚洲av在线 | 国产一区有黄有色的免费视频| 三级毛片av免费| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 国产欧美日韩一区二区精品| 国产一区二区三区视频了| 色精品久久人妻99蜜桃| 午夜激情av网站| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 国产精品乱码一区二三区的特点 | 99re6热这里在线精品视频| 中文字幕最新亚洲高清| 亚洲成人国产一区在线观看| 两个人看的免费小视频| 一本一本久久a久久精品综合妖精| 国产精品 欧美亚洲| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 欧美一级毛片孕妇| 久久国产乱子伦精品免费另类| 一区在线观看完整版| 女同久久另类99精品国产91| 久久精品亚洲av国产电影网| 动漫黄色视频在线观看| 久久九九热精品免费| 国产精品1区2区在线观看. | 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 亚洲午夜理论影院| 99国产综合亚洲精品| 色播在线永久视频| 国产成人精品在线电影| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 日日夜夜操网爽| 精品国产美女av久久久久小说| 成熟少妇高潮喷水视频| 亚洲片人在线观看| 欧美国产精品一级二级三级| avwww免费| 国产精品 欧美亚洲| av欧美777| 一级片'在线观看视频| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 亚洲精品乱久久久久久| 欧美精品高潮呻吟av久久| 操美女的视频在线观看| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 亚洲欧美色中文字幕在线| 99久久精品国产亚洲精品| 久久精品国产a三级三级三级| 日韩有码中文字幕| 久久精品国产a三级三级三级| x7x7x7水蜜桃| 男女午夜视频在线观看| 老司机午夜福利在线观看视频| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 男女高潮啪啪啪动态图| 久久天堂一区二区三区四区| 亚洲情色 制服丝袜| 天堂动漫精品| 久久 成人 亚洲| 岛国毛片在线播放| 欧美乱码精品一区二区三区| 国产伦人伦偷精品视频| av免费在线观看网站| 午夜福利在线观看吧| 又紧又爽又黄一区二区| 成年人黄色毛片网站| 亚洲精品中文字幕在线视频| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 午夜影院日韩av| 欧美黄色淫秽网站| 午夜福利乱码中文字幕| 久久午夜综合久久蜜桃| 天堂√8在线中文| 一级毛片精品| 久久国产精品大桥未久av| 天天躁日日躁夜夜躁夜夜| 91av网站免费观看| 手机成人av网站| 亚洲国产欧美一区二区综合| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 男人操女人黄网站| 国产在线一区二区三区精| 两人在一起打扑克的视频| 日韩成人在线观看一区二区三区| 欧美另类亚洲清纯唯美| 91麻豆精品激情在线观看国产 | 老汉色∧v一级毛片| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 日韩免费av在线播放| 美女 人体艺术 gogo| 涩涩av久久男人的天堂| 99久久综合精品五月天人人| 午夜福利一区二区在线看| 9色porny在线观看| 亚洲精品粉嫩美女一区| 咕卡用的链子| 69av精品久久久久久| 在线观看66精品国产| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 12—13女人毛片做爰片一| 女警被强在线播放| 一级a爱片免费观看的视频| av福利片在线| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| tocl精华| 嫩草影视91久久| 老司机午夜十八禁免费视频| 99re在线观看精品视频| 久久ye,这里只有精品| 免费在线观看完整版高清| 脱女人内裤的视频| 99国产综合亚洲精品| 99国产精品一区二区三区| 一级,二级,三级黄色视频| 欧美成人午夜精品| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 91成人精品电影| 婷婷丁香在线五月| 国产不卡av网站在线观看| 国产99久久九九免费精品| 五月开心婷婷网| 亚洲一区二区三区不卡视频| 久久精品91无色码中文字幕| 黄色 视频免费看| 精品久久久久久电影网| 国产又色又爽无遮挡免费看| 男女高潮啪啪啪动态图| 亚洲av成人av| 美国免费a级毛片| 国产成人精品久久二区二区91| 午夜两性在线视频| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 久久久国产欧美日韩av| 成人影院久久| 国产精品九九99| 亚洲av成人一区二区三| 69av精品久久久久久| 亚洲成人免费电影在线观看| 人人妻人人澡人人看| 免费少妇av软件| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 一二三四社区在线视频社区8| 在线国产一区二区在线| 久久精品国产亚洲av高清一级| 一边摸一边做爽爽视频免费| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 波多野结衣av一区二区av| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 欧美黄色片欧美黄色片| 窝窝影院91人妻| 男女之事视频高清在线观看| 亚洲专区国产一区二区| 精品熟女少妇八av免费久了| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 中文字幕最新亚洲高清| 精品久久久久久久毛片微露脸| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 日韩人妻精品一区2区三区| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 久久久国产成人精品二区 | 91国产中文字幕| 嫩草影视91久久| 亚洲综合色网址| 国产精品二区激情视频| 在线观看舔阴道视频| 亚洲av欧美aⅴ国产| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 性少妇av在线| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 黄色a级毛片大全视频| 亚洲av电影在线进入| 欧美日韩精品网址| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 欧美av亚洲av综合av国产av| 久久ye,这里只有精品| 久久香蕉国产精品| 久久久久国产精品人妻aⅴ院 | 中文亚洲av片在线观看爽 | av在线播放免费不卡| 人人澡人人妻人| 久久中文字幕人妻熟女| 国产精品1区2区在线观看. | 不卡一级毛片| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 亚洲视频免费观看视频| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 电影成人av| 自线自在国产av| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 黄片小视频在线播放| 精品久久久精品久久久| 99riav亚洲国产免费| av天堂在线播放| www.熟女人妻精品国产| 色94色欧美一区二区| 国产精品一区二区精品视频观看| 日韩大码丰满熟妇| 午夜免费成人在线视频| 免费av中文字幕在线| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 欧美国产精品va在线观看不卡| 在线观看免费日韩欧美大片| 精品亚洲成a人片在线观看| 国产精品 欧美亚洲| 五月开心婷婷网| 看免费av毛片| 亚洲成人国产一区在线观看| 久久国产精品人妻蜜桃| 捣出白浆h1v1| xxxhd国产人妻xxx| 亚洲熟妇中文字幕五十中出 | 精品卡一卡二卡四卡免费| 午夜福利在线免费观看网站| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 成在线人永久免费视频| 国产免费男女视频| 满18在线观看网站| 午夜激情av网站| 视频在线观看一区二区三区| 妹子高潮喷水视频| 午夜精品在线福利| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 在线观看日韩欧美| 婷婷精品国产亚洲av在线 | 国产亚洲精品第一综合不卡| 首页视频小说图片口味搜索| 91成人精品电影| 欧美另类亚洲清纯唯美| 国产午夜精品久久久久久| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 一进一出抽搐动态| 少妇被粗大的猛进出69影院| 丝袜美足系列| 久久久久国内视频| av天堂在线播放| 国产在线精品亚洲第一网站| 91av网站免费观看| 身体一侧抽搐| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 女人久久www免费人成看片| 国产精品一区二区精品视频观看| 日本wwww免费看| 一进一出好大好爽视频| 欧美乱色亚洲激情| 欧美日韩视频精品一区| 午夜福利乱码中文字幕| 色综合婷婷激情| 日韩大码丰满熟妇| 无遮挡黄片免费观看| 国产精品电影一区二区三区 | 国产精品综合久久久久久久免费 | 麻豆av在线久日| 亚洲少妇的诱惑av| 怎么达到女性高潮| 高清黄色对白视频在线免费看| 伊人久久大香线蕉亚洲五| svipshipincom国产片| 90打野战视频偷拍视频| 成人特级黄色片久久久久久久| 亚洲成国产人片在线观看| 岛国毛片在线播放| 亚洲专区国产一区二区| 亚洲精品乱久久久久久| 啦啦啦 在线观看视频| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 两人在一起打扑克的视频| 日本精品一区二区三区蜜桃| 成年版毛片免费区| 热99re8久久精品国产| 亚洲av美国av| 757午夜福利合集在线观看| 亚洲人成电影免费在线| 丰满的人妻完整版| 免费日韩欧美在线观看| 人人妻人人澡人人看|