復(fù)方妥英麻黃堿與苯妥英鈉片合用致中毒性腦病一例

柳揚(yáng) 聶瑩雪

1 病例報(bào)告 患者男，49歲。以“抽搐7個(gè)月，加重伴性格改變3個(gè)月”于2012-12就診作者醫(yī)院。9歲開始因哮喘常年持續(xù)服用復(fù)方妥英麻黃堿片（每片含苯妥英鈉50 mg），每次2片，3次／d。2012-04患者騎車撞樹后傷及右前額，行顱腦CT檢查未見異常，未住院進(jìn)行系統(tǒng)診治。5月突然出現(xiàn)頭朝后仰、雙眼上翻、四肢僵硬、雙手握拳及流涎等癥狀，持續(xù)約20min后緩解，7個(gè)月內(nèi)上述癥狀反復(fù)發(fā)生4次，當(dāng)?shù)蒯t(yī)生給予苯妥英鈉100mg口服，3次／d。2012-09患者逐漸出現(xiàn)言語不清、步態(tài)不穩(wěn)、視物成雙及煩躁不安、好發(fā)脾氣等癥狀。入院查體：意識(shí)清楚，欣快，齒齦明顯增生，雙眼水平眼震，復(fù)視，眼球向各方向運(yùn)動(dòng)充分，四肢肌力、肌張力正常，左側(cè)Babinski征（－），右側(cè)Babinski征（＋），雙側(cè)指鼻試驗(yàn)不準(zhǔn)，雙側(cè)跟膝脛試驗(yàn)不準(zhǔn)。腦電圖檢查示輕度異常腦電圖。腦MR平掃＋增強(qiáng)檢查顯示小腦腦溝增多、加深，呈明顯的小腦萎縮（圖1）。因患者曾長(zhǎng)期服用含有苯妥英鈉的復(fù)方妥英麻黃堿片，同時(shí)又口服苯妥英鈉5個(gè)月，故考慮苯妥英鈉中毒可能性大，檢測(cè)苯妥英鈉血藥濃度＞40μg／mL，停用復(fù)方妥英麻黃堿片及苯妥英鈉4 d后，患者言語不清，步態(tài)不穩(wěn)等癥狀明顯減輕，8d后復(fù)查血藥濃度降為6.07μg／mL。

圖 1 患者腦 MR T1WI（A）、T2WI（B）檢查顯示小腦腦溝增多、加深，呈明顯的小腦萎縮（箭頭所示）

2 討論 苯妥英鈉具有抗癲癇作用，其治療的有效濃度與中毒濃度十分接近，安全范圍相對(duì)較窄，其治療劑量的血藥濃度為10～20μg／mL，在應(yīng)用到一定劑量藥物后，肝臟代謝能力達(dá)到飽和，此時(shí)即使增加很小劑量也可使血藥濃度急劇升高，導(dǎo)致患者出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，因此苯妥英鈉呈非線性藥代動(dòng)力學(xué)，也稱“飽和動(dòng)力學(xué)”［1］。苯妥英鈉的血藥濃度在20～30μg／mL時(shí)可致頭暈，惡心嘔吐，眼球震顫，皮膚粗糙；30～40μg／mL時(shí)可出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)，齒齦增生；40～50μg／mL時(shí)可發(fā)生共濟(jì)失調(diào)，精神錯(cuò)亂；大于50 μg／mL時(shí)可發(fā)生嚴(yán)重毒性致昏睡、甚至昏迷［2］。Simon研究發(fā)現(xiàn)，即使常規(guī)劑量，若長(zhǎng)期服藥，也可以發(fā)生中毒反應(yīng)，導(dǎo)致小腦損害，出現(xiàn)小腦性共濟(jì)失調(diào)，甚至不可逆的小腦萎縮［3］。同時(shí)，苯妥英鈉有抑制 Na＋、Ca2＋等離子跨細(xì)胞膜內(nèi)流，對(duì)支氣管平滑肌和炎性細(xì)胞等產(chǎn)生細(xì)胞膜穩(wěn)定作用，也應(yīng)用于平喘的復(fù)方制劑如復(fù)方妥英麻黃堿片。高樂虹等報(bào)道4例哮喘患者每天口服復(fù)方妥英麻黃堿片4～9片，服藥時(shí)間1～4年，服藥期間出現(xiàn)苯妥英鈉中毒癥狀，停用復(fù)方妥英麻黃堿片4～7d后，患者中毒癥狀逐漸消失［4］。該文報(bào)道的患者49歲，9歲開始長(zhǎng)期服用復(fù)方妥英麻黃堿片，5個(gè)月前因腦外傷后又服用苯妥英鈉行抗癲癇治療，每天攝入苯妥英鈉總劑量600mg，5個(gè)月后出現(xiàn)言語不清、步態(tài)不穩(wěn)、視物成雙等癥狀，病程呈慢性進(jìn)展，并逐漸加重，伴煩躁不安、好發(fā)脾氣等癥狀。查體發(fā)現(xiàn)患者有欣快感，齒齦明顯增生，雙眼水平眼震，復(fù)視及小腦共濟(jì)失調(diào)的體征。腦MR平掃＋增強(qiáng)檢查示小腦腦溝增多、加深，呈明顯的小腦萎縮。檢查苯妥英鈉血藥濃度＞40μg／mL。最終診斷苯妥英鈉致中毒性腦病。停用復(fù)方妥英麻黃堿片及苯妥英鈉后，患者言語不清，步態(tài)不穩(wěn)等癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，8d后復(fù)查血藥濃度降為6.07μg／mL。李林繁對(duì)137例服用苯妥英鈉的癲癇患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，15例患者有中毒的臨床表現(xiàn)，其中3例服藥超過1年的患者發(fā)生了小腦萎縮［5］。De Marcos等對(duì)56例平均每天服用苯妥英鈉劑量≥301 mg并且服藥超過2個(gè)月患者的頭顱MR進(jìn)行分析研究發(fā)現(xiàn)，小腦萎縮的程度與用藥時(shí)間及劑量呈正相關(guān)［6］。

在臨床上遇到以亞急性起病、眼球震顫、視物成雙、小腦共濟(jì)失調(diào)以及精神癥狀為臨床表現(xiàn)的患者時(shí)，一般會(huì)想到亞急性小腦病變、副腫瘤綜合征及酒精中毒性腦病等［7］。通過詢問患者的服藥史，應(yīng)注意排除苯妥英鈉中毒。尤其注意的是，對(duì)于已經(jīng)口服復(fù)方妥英麻黃堿片的哮喘患者，在抗癲癇藥的選擇時(shí)應(yīng)避免選用或減量服用苯妥英鈉，以免造成苯妥英鈉中毒。

［1］Mann MW，Pons G.Various pharmacogenetic aspects of an-tiepileptic drug therapy［J］.CNS Drugs，2007，21：143-164.

［2］Richard E A，Andrea G.Adverse events associated with intravenous phenytoin in children：aprospective study ［J］.Seizure，2003，12：369-372.

［3］Simon C.Phenytoin poisoning［J］.Neurocritical Care，2005，3：161-170.

［4］高樂虹，孫偉.復(fù)方妥英麻黃堿片致苯妥英鈉中毒4例［J］.藥物不良反應(yīng)雜志，2010，12：333-334.

［5］李林繁.苯妥英鈉致小腦功能損害及其血藥濃度分析［J］.海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2007，13：425-427.

［6］De Marcos FA，Ghizoni E，Kobayashi E，et al.Cerebellar volume and long-term use of phenytoin ［J］.Seizure，2003，12：312-315.

［7］Brostoff JM，Birns J，McCrea D.Phenytoin toxicity：an easily missed cause of cerebellar syndrome［J］.J Clin Pharm Ther，2008，33：211-214.