首個(gè)基于證據(jù)的特應(yīng)性脊髓炎診斷標(biāo)準(zhǔn)

李海峰 鄭雪平

2012年2月J Neurol Sci在線發(fā)表了日本學(xué)者Kira研究組基于證據(jù)提出的特應(yīng)性脊髓炎（atopic myelitis，AM）診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］。AM是指在有特應(yīng)性疾病（定義見下面描述）的患者出現(xiàn)的脊髓炎。AM最早于1997年由Kira報(bào)道，其后在韓國(guó)和歐洲國(guó)家均有報(bào)道。日本的全國(guó)性調(diào)查和韓國(guó)的病例系列報(bào)道顯示患者頸／胸髓受累，以后索為主，可出現(xiàn)四肢感覺障礙，伴有哮喘的患者還常見無力和肌萎縮，1／4的患者伴有周圍神經(jīng)受累。Kira研究組還發(fā)現(xiàn)AM患者腦脊液中的嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子（CCL11）和白細(xì)胞介素-9（IL-9）水平顯著增高，但在多發(fā)性硬化（MS）、干燥綜合征、人類T淋巴細(xì)胞白血病病毒Ⅰ型（HTLV-1）相關(guān)脊髓病等均未增高，且其水平與AM的嚴(yán)重程度顯著相關(guān)，表明這兩個(gè)指標(biāo)為AM的特異性生物學(xué)標(biāo)志物［2］。近年來，隨著環(huán)境的惡化，特應(yīng)性疾病的患病率逐漸增加，AM患病率也將相應(yīng)增高。AM與脊髓受累為主的MS在臨床上難以區(qū)分。干擾素或格拉默治療可促使細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)向Th2類細(xì)胞反應(yīng)方向偏移，而Th2類細(xì)胞反應(yīng)是AM發(fā)病的重要機(jī)制［3］，干擾素或格拉默可能使AM病情加重。因此對(duì)AM和MS的鑒別診斷具有重要意義。

Kira研究組連續(xù)性納入1996－2010年在其醫(yī)院就診的MS和AM患者。MS患者符合2005版McDonald標(biāo)準(zhǔn)，且發(fā)病時(shí)為脊髓受累。AM患者采用日本兩次全國(guó)性調(diào)查時(shí)使用的經(jīng)驗(yàn)性定義：原因不明的脊髓炎且伴有特應(yīng)性疾病或者伴有血清IgE水平增高加多種環(huán)境過敏原特異性IgE陽性，并排除其他疾?。ㄑ苎?、HTLV-1相關(guān)性脊髓病、結(jié)節(jié)病、視神經(jīng)脊髓炎、神經(jīng)梅毒、寄生蟲性脊髓炎、頸椎病性脊髓病、脊髓腫瘤和脊髓血管畸形）。脊髓受累根據(jù)脊髓 MRI、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位、體感誘發(fā)電位或者存在腦MRI異常無法解釋體征的情況下發(fā)現(xiàn)腱反射亢進(jìn)、四肢無力不伴腦神經(jīng)受累、感覺平面和Lhermitte征來確定。所有MS和AM患者均檢測(cè)了多種環(huán)境過敏原的特異性IgE抗體（血清IgE參考值上限為240U／mL）、血常規(guī)中的嗜酸性粒細(xì)胞（參考值上限為500×106／L）和AQP4抗體（陰性者才納入研究），進(jìn)行腦和脊髓MRI檢查判斷空間多發(fā)性。特應(yīng)性疾病包括支氣管哮喘、特應(yīng)性皮炎、過敏性鼻炎、食物過敏和過敏性結(jié)膜炎。只有發(fā)病后臨床和MRI隨訪5年不符合Barkhof標(biāo)準(zhǔn)的AM患者才與脊髓受累起病的MS患者比較。共有16例AM和51例MS患者最終納入，患者均未進(jìn)行脊髓活檢。兩組患者性別構(gòu)成、發(fā)病年齡、病程無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。發(fā)病時(shí)，AM患者有特應(yīng)性疾病的比例顯著高于MS患者（分別為87.5%和44%）。AM患者多為慢性或階梯樣加重的病程，而MS患者多為急性或亞急性發(fā)病。AM患者多為單時(shí)相，MS患者多為復(fù)發(fā)性病程。兩組發(fā)病時(shí)和最近1次隨訪的擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表評(píng)分（EDSS）無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。AM組血清IgE水平以及腦脊液IL-9和CCL11水平顯著高于MS組，但兩組間嗜酸性粒細(xì)胞、上肢運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位中樞性異常和視覺誘發(fā)電位異常的比例、脊髓MRI發(fā)現(xiàn)頸髓后索受累的比例無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。AM患者寡克隆區(qū)帶陽性率為0%，MS組為30.4%。

Kira研究組根據(jù)兩組中存在差異的指標(biāo)制定了AM的診斷標(biāo)準(zhǔn)（表1）。采用同一隊(duì)列患者對(duì)AM的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果顯示，93.3%的AM患者和6.7%的 MS患者符合該標(biāo)準(zhǔn)，因此相對(duì)脊髓受累為主的MS而言，該標(biāo)準(zhǔn)診斷AM的敏感性為93.3%，特異性為93.3%，陽性預(yù)測(cè)值為82.4%，陰性預(yù)測(cè)值為97.7%。

Kira研究組的研究設(shè)計(jì)比較嚴(yán)謹(jǐn)，除通過AQP4抗體檢測(cè)排除視神經(jīng)脊髓炎外，還要求隨訪至少5年以保證MS組是以脊髓受累為主的MS，同時(shí)排除多種以脊髓受累為主的其他疾病，使研究人群局限于典型的AM和典型的脊髓受累為主的MS。兩組均詢問有無特應(yīng)性疾病并進(jìn)行了過敏原特異性IgE、血清IgE水平、腦脊液IL-9和CCL11水平和腦脊液寡克隆區(qū)帶檢測(cè)，并結(jié)合多個(gè)指標(biāo)形成診斷標(biāo)準(zhǔn)。作者在其文章中討論了選擇指標(biāo)形成診斷標(biāo)準(zhǔn)的思路。Kira研究組制定AM診斷標(biāo)準(zhǔn)的目的在于區(qū)分脊髓炎是由AM所致還是由MS所致，而非區(qū)分特應(yīng)性疾病引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害與MS，因此在研究設(shè)計(jì)時(shí)嚴(yán)格控制納入過程并將排除其他疾病列入診斷標(biāo)準(zhǔn)，從而使所制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)具有較高的敏感性和特異性。就像多個(gè)版本的MS診斷標(biāo)準(zhǔn)所提出的一樣：在臨床符合臨床孤立綜合征的情況下MS診斷標(biāo)準(zhǔn)才能具有較好的敏感性和特異性，鑒別診斷是重要的除外標(biāo)準(zhǔn)，但首先臨床發(fā)病情況是炎癥性脫髓鞘性質(zhì)［4］。但同時(shí)嚴(yán)格的納入過程也使該標(biāo)準(zhǔn)的使用受到限制。

Kira研究組織在討論中提出該標(biāo)準(zhǔn)的制定亦具有局限性：（1）AM比較罕見，故造成陰性預(yù)測(cè)值較高但陽性預(yù)測(cè)值較低。（2）未采用驗(yàn)證隊(duì)列來驗(yàn)證該標(biāo)準(zhǔn)，未來需要在多個(gè)種族和多種臨床背景下進(jìn)行驗(yàn)證，以避免“勝利者的詛咒”（本研究納入標(biāo)準(zhǔn)較嚴(yán)格，但隨著臨床表現(xiàn)多樣性的報(bào)道，在異質(zhì)性更豐富的人群中還要驗(yàn)證這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，尤其是當(dāng)特異性疾病累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)并不只局限于脊髓時(shí)）。（3）因?yàn)榧{入例數(shù)較少，未采用Logistic回歸分析來確定診斷標(biāo)準(zhǔn)中需要的參數(shù)，未來還需要大樣本隊(duì)列來驗(yàn)證。（4）病理學(xué)以及腦脊液IL-9和CCL11水平并非所有醫(yī)院均能檢測(cè)，加入診斷標(biāo)準(zhǔn)的價(jià)值還有待于驗(yàn)證。

表1 AM的診斷標(biāo)準(zhǔn)

診斷標(biāo)準(zhǔn)與預(yù)測(cè)量表在一定程度上具有相似性。診斷標(biāo)準(zhǔn)是在現(xiàn)實(shí)情況下判斷一個(gè)診斷是否存在，而預(yù)測(cè)量表判斷在未來的一定時(shí)間內(nèi)一個(gè)診斷是否成立（使用量表時(shí)該疾病尚未出現(xiàn)）?；谧C據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)制定過程與預(yù)測(cè)量表形成過程相似。實(shí)際上，許多診斷標(biāo)準(zhǔn)的制定過程并不像Kria研究組這么詳細(xì)，而從人群中預(yù)測(cè)一定事件發(fā)生的量表卻需要更加嚴(yán)格的過程。以眾所周知的ABCD2量表為例。早期的研究報(bào)道ABCD2量表有助于預(yù)測(cè)短暫性腦缺血發(fā)作后發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)，此量表經(jīng)過采用大樣本隊(duì)列作為形成隊(duì)列，經(jīng)Logistic回歸得到獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，通過多個(gè)危險(xiǎn)因素的特定組合形成量表，采用ROC方法找到最佳截?cái)嘀担鶕?jù)截?cái)嘀荡_定風(fēng)險(xiǎn)（或診斷），然后在驗(yàn)證隊(duì)列中驗(yàn)證。但近年來研究發(fā)現(xiàn)，由于形成隊(duì)列中小血管病變導(dǎo)致的缺血性腦卒中居多，所以亦會(huì)產(chǎn)生偏倚。對(duì)于大血管狹窄的患者，ABCD2量表的預(yù)測(cè)價(jià)值明顯下降甚至無明確的預(yù)測(cè)價(jià)值［5－6］。Kira研究組在討論中充分認(rèn)識(shí)其研究的局限性，值得我們學(xué)習(xí)。

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